Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Radikalt opererad icke småcellig lungcancer i stadium IA Åtgärd: Adjuvant kemoterapi Rad: D1 Granskad: 2010-01-26 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) För inklusionskriterier och litteraursökningar genomförd 081219 se Appendix. Sista sökdatum 100127. En uppdatering av en bred metaanalys har publicerats våren 2010 och ligger till grund för bedömningen av behandlingens effekt på överlevnaden. En mer selektiv metaanalys (LACE, Pignon 2008) ligger till grund för bedömning av toxicitet.. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A totalöverlevnad Effektmått B sjukdomsfri överlevnad 1 NSCLC Metaanalyses K: operation (193 i Absolut överlevnadsvinst i Toxicitet ej beskriven. stadium IA i hela populationen 4% (95% KI Collaborative jämförelser med 3 6) med adjuvant Group 2010 cisplatinbaserad kemoterapi. HR 0,86 (95% KI [1] kemoterapi, 57 0,81 0,92). Inga hållpunkter dödsfall) för att effekten varierade med tumörstadium. 2 Pignon m fl, 2008 [2] (LACE) 3 Hamada m fl, 2009 [3] 3 Metaanalys av randomiserade studier som jämför kirurgi med kirurgi + adjuvant kemoterapi som startat 1 jan 1965 eller senare. Analysen baserad på individuella patientdata. Total överlevnad primärt effektmått. Selektiv systematisk översikt, metaanalys, individuellt patientdatabaserad, 5 randomiserade studier efter 1995 där man gett cisplatinbaserad kemoterapi och där antalet patienter var minst 300. Studierna utförda i USA samt i europeiska länder. Metaanalys av 6 randomiserade japanska studier som jämför kirurgi 8 447 patienter i 34 randomiserade studier. 3 323 dödsfall. Av dessa var det 414 i stadium IA som inkluderades i jämförelser mellan enbart kontroll efter operation och cisplatinbaserad adjuvant kemoterapi. 347 patienter stadium IA (4584 patienter totalt), medelålder 60 år, 69% PS 0 1, 20% kvinnor, ickesmåcellig histologi,. 40% adenocarcinom, 49% skivepitel, 64% lobektomi, 29% pneumektomi, 8% stadium IA i kemoterapigruppen, 7% stadium IA i kontrollgruppen. 1269 patienter i 6 randomiserade studier som inkluderade patienter I: operation följd av adjuvant kemoterapi (221 i stadium IA som erhöll cisplatinbaserad kemoterapi, 75 dödsfall) K: operation (162 i stadium IA) I: operation följd av kemoterapi med cisplatin plus annan cytostatika (vinorelbin, mitomycin, vindesine, vinblastin, etoposid, ifosfamid) (185 i stadium IA) Tegafur-uracil (UFT) peroralt 400 mg dagligen eller 250-260 mg/m2, behandlingstid Antalet patienter i stadium IA som fick cisplatinbaserad kemoterapi var dock litet. I den gruppen var HR 1,19 (KI 0,84 1,68) HR 1,41 (KI 0,96 2,09) ej signifikant HR för död 0,84 (KI 0,58,23) i stadium pt1am0n0, HR 0,62 (KI 0,42-0,90) i stadium pt1bn0m0. Vanligaste toxiciteten av kemoterapi var neutropeni. I studien som helhet sågs neutropeni grad 3 hos 9%, grad 4 hos 28%. 19 dödsfall var relaterade till kemoterapi (0,9%). Inga behandlingsrelaterade dödsfall. Övrigt 95-procentiga konfidensintervall Samtliga studier ingår i metaanalysen ovan. Medtagen på grund av att den innehåller toxicitetsdata. Dessa är troligen behäftade med viss osäkerhet. Man har noterat skillnader i redovisad toxicitet mellan de ingående studierna som inte förklaras av behandlingen eller patientpopulationerna. De ingående studierna är med i referens [1].
med kirurgi + kemoterapi med tegafur-uracil vid NSCLC. Analysen begränsad till stadium IA med syfte att jämföra T1a och T1b enligt TNM7 1985997. Patologiskt stadium T1a hos 670 patienter, T1b hos 599. 91% hade adenocarcinom. 1-2 år. Femårsöverlevnad 87 resp. 85% med och utan kemoterapi i stadium T1aM0N0 och 88 resp. 82% i stadium T1bN0M0. 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Totalöverlevnad, toxicitet För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Troligen föreligger kvalitetsbrister i rapportering av biverkningar och selektiva data för stadum IA finns ej. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Underlaget räcker inte till bedömning av eventuell effekt och ytterligare studier är nödvändiga. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Patienter med NSCLC i stadium IA är endast en mindre grupp i de inkluderade studierna. Sannolikt är patienter med små tumörer (storleksordning T1a) underrepresenterade i studierna. Även BAC (bronkioloalveolär cancer) är troligen underrepresenterad. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga väsentliga problem. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja, om man bortser från asiatiska studier som använt uracil/tegafur vars relevans i västerländska sammanhang är oklar. 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Adjuvant kemoterapi Patientpopulation: Patienter med icke-småcellig lungcancer radikalt opererade med stadium IA Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Totalöverlevnad I hela materialet 8 447 patienter i 34 randomiserade studier. 3 323 dödsfall. Därav 414 patienter i stadium IA i jämförelser mellan kontroll enbart och cisplatinbaserad adjuvant kemoterapi Femårsöverlevnad 70% i stadium IA Beräknad ökning 3% vid tillämpning av studiens helhetsresultat på gruppen IA (alla typer av kemoterapi) I hela populationen (stadium I III) HR 0,86 (KI 0,81 0,92). Inga belägg för interaktion med tumörstadium. I stadium IA, cisplatinbaserad kemoterapi HR 1,19 (KI 0,84 1,68) Låg (++) Effekt av adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi i stadium IA ej tillräckligt dokumenterad. Se även diskussion ovan. B Toxicitet Pignon: 4 584 (5) Toxicitet (alla typer) grad 3 4 hos 66% (baserat på 4 studier, där 1 190 pat fick kemoterapi). Behandlingsrelaterad mortalitet 0,9%. I fyra av studierna sågs neutropeni grad 3 hos 9% och grad 4 hos 28% Mycket låg (+) Underrapportering av toxicitet sannolik i vissa av de ingående studierna. Inga data specifikt för stadium IA men knappast meningsfullt heller eftersom patienterna i den gruppen var få. 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Ja Antal studier: 34 Antal pt: 8 447 i hela materialet, 414 i stadium IA och jämförelser med cisplatinbaserad kemoterapi. Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studiepopulationen ej säkert representativ för dagens stadium IA som oftare innehåller CT-upptäckta små tumörer (T1a), ibland också BAC (bronkioloalveolär cancer). 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få händelser ger betydande statistisk osäkerhet. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Toxicitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 4 Antal pt: 1 190 (avser alla tumörstadier) Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Underrapportering av toxicitet sannolik i vissa av de ingående studierna. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Extern validitet av toxicitetsdata för stadium IA oklar eftersom antalet patienter i denna subgrupp var litet. Den största studien (IALT) har ej rapporterat toxicitet grad 3. 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få händelser för effektmåttet vilket ger vida konfidensintervall. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Se ovan. Heterogenitet redan påtalad och ger inget ytterligare avdrag här. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 201001 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IA som är radikalt opererad Adjuvant kemoterapi (rad D1) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. FT ( 1A AND "lung cancer"):ti,ab,kw 3. MeSH Chemotherapy, Adjuvant 4. MeSH Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols 5. 3. OR 4. 6. 1.AND 5. 7. FT "adjuvant chemotherapy" OR "postoperative adju-vant therapy" OR "postoperative chemotherapy" OR "postoperative adjuvant chemother-apy":ti,ab,kw and "lung cancer":ti,ab,kw 8. 6. OR 7. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 13
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201001 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IA som är radikalt opererad Adjuvant kemoterapi (rad D1) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh] 3. FT 1A[tiab] AND lung cancer[tiab] 4. 1. OR 3. 5. 2. AND 4. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 6. MeSH "Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols"[Mesh] 7. 4. AND 6. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 8. 7. NOT 5. 9. FT (adjuvant chemotherapy[tiab] OR postoperative adjuvant therapy[tiab] OR postoperative chemotherapy[tiab] OR postoperative adjuvant chemotherapy[tiab]) AND lung cancer[tiab] AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 10. 9. NOT (5. OR 7.) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten 14
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Referenser 1. Arriagada, R, Auperin, A, Burdett, S, Higgins, JP, Johnson, DH, Le Chevalier, T, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010; 375(9722):1267 77. 2. Pignon, JP, Tribodet, H, Scagliotti, GV, Douillard, JY, Shepherd, FA, Stephens, RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(21):3552 9. 3. Hamada, C, Tsuboi, M, Ohta, M, Fujimura, S, Kodama, K, Imaizumi, M, et al. Effect of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil on survival in patients with stage IA non-small cell lung cancer: an exploratory analysis from a meta-analysis of six randomized controlled trials. J Thorac Oncol. 2009; 4(12):1511 6. 16