Cervical dysplasia and cervical cancer in pregnancy - diagnosis and outcome Cecilia Kärrberg Överläkare, Med. dr Kvinnosjukvård Sahlgrenska Universitetssjukhuset SFOG-veckan 2013
Övergripande mål med avhandlingsarbetet Finna icke invasiva metoder vid utredning av gravida med atypisk cervixcytologi Uppföljning av utredningsrutiner hos gravida med atypisk cervixcytologi Utredning av incidens, morbiditet samt mortalitet hos gravida och postpartala med cervixcancer
DELARBETE 1 Histological diagnosis and evaluation of the Swede score colposcopic system in a large cohort of pregnant women with atypical cervical cytology or cervical malignancy signs Acta Obstet Gynecol Scand, 2012;91:952-8.
Utredning av cytologatypi under graviditet Kliniska problem Cervix normala kolposkopiska utseende ändras under graviditet p.g.a.: ökad förekomst av omogen metaplasi evertering av körtelepitel ökad vaskularitet och ödem i stromat hypertrofi av cervix Bakgrund Svårt att vid kolposkopiskt skilja normalt cervixepitel från atypiskt epitel och mikroinvasiv cancer Campion 1993,Apgar 1998,Baldauf 1995, Coppleson 1966 Stora,multipla biopsier och konisering bör undvikas under graviditet p.g.a.blödningsrisk, missfallsrisk,risk för prematurbörd. Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997,Schaefer,2012
Syfte Minskat behov av biopsier på gravida kvinnor med atypisk cervix cytologi genom kolposkopiscoring med Swede score?
Swede score Score 0 1 2 Acetowhiteness 0 or transparent Cloudy, milky Distinct, opaque white Margins plus surface 0 or diffuse Sharp but irregular, jagged, geographical, satellites Sharp and even, varying surface level (including cuffing) Vessel patterns Fine, regular Absent Coarse or atypical Lesion size <5mm 5-15 mm or 2 quadrants >15 mm or 3-4 quadrants, or endocervically undefined Iodine staining Brown Faint or patchy yellow Distinct yellow Strander et al, Acta Obstet Gynecol Scand, 2012;91:952-8.
Material och metod 261 gravida med atypisk cervixcytologi Kolposkopi - Swede score Jämförelse med PAD i biopsier
Scoringpoäng och höggradig dysplasi (CIN2 och CIN3) i histologi CIN (cervical intraepitelial dysplasi) 2+: 5 CIN3 kombinerat med AIS (adenocarcinoma in situ) : 7 AIS: 9 Cancer: 8 Resultat
Resultat Tre viktigaste parametrarna för prediktion av CIN2+ och CIN3+ 1. Lesionens storlek 2. Kanter och yta på lesionen 3. Patologiska kärlmönster Table 4. Outcome of multiple logistic regression analysis of each variable of Swede Score (all five variables) for CIN2+ (CIN2, CIN3, AIS, cancer) and CIN3+ (CIN3, AIS, cancer). CIN2+ CIN3+ Variable OR 95% CI OR 95% CI Acetowhiteness 2.07 1.01-4.25 1.64 0.75-3.59 Margins plus 3.05 1.69-5.53 2.50 1.38-4.53 surface Vessel patterns 2.49 1.63-3.81 2.41 1.57-3.70 Lesion size 3.76 2.23-6.32 4.05 2.34-7.02 Iodine staining 1.74 0.86-3.51 1.87 0.85-4.12
Konklusioner Ej biopsi vid Swede score 4 eller mindre Enstaka biopsier (utesluta CIN2+) vid Swede score 5-7 Slyngbiopsi/konisering eller multipla biopsier (utesluta cancer) vid Swede score 8 De tre viktigaste parametrarna för detektion av CIN2+ hos gravida är storlek, kanter och yta, samt kärlmönster
DELARBETE 2 Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical and obstetrical complications and high rate of persistence/regression Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Jun;92(6):692-9
Bakgrund Olika rutiner för uppföljning av gravida med atypisk cervixcytologi Economos 1993, Baldauf 1995, Palle 2000, Paraskevaidis 2002, Hunter 2008, Wetta 2009, Fader 2010, Coppolillo 2012 Kirurgisk intervention av cervixdysplasi under graviditet kan leda till blödningar och obstetriska komplikationer Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997,Mitsuhashi 2000,Schaefer,2012 Naturalförloppet av dysplastiska förändringar under graviditet olika i olika studier Coppola 1997, Yost 1999, Palle 2000, Kaplan 2004, Ackermann 2006, Cubo- Abert 2012, Coppolillo 2012
Syfte Blödningar eller obstetriska komplikationer efter kirurgisk intervention? Naturalförloppet av dysplastiska förändringar under graviditet?
Material och metod Prospektiv - 251 gravida kvinnor med atypisk cervixcytologi Kolposkopiskt riktade biopsier, loop biopsier eller LEEP-koner Postoperativa och obstetriska komplikationer Histologiska diagnoserna under gravidietet jämfördes med de histologiska diagnoserna efter graviditeten
Resultat Ingen ökad förekomst av prematurbörd Låg förekomst av kirurgiska komplikationer px (n=196) 5% slyngbiopsier (n=46) 11% kon (n=9) inga komplikationer 33% regression, 12% progression CIN2 45% regress, 0% progress CIN3 26% regress, 2,4% progress
Konklusioner Utredning av atypisk cervixcytologi under graviditet med biopsier inklusive loop-biopsier är säkra metoder En hög andel av dysplastiska förändringar går i regress efter graviditeten
DELARBETE 3 Incidence and treatment of cancer of the uterine cervix in pregnancy, including all cases in the Western region of Sweden 1993-2008 Manuskript
Bakgrund Cervixcancer är efter bröstcancer den vanligaste maligna sjukdomen under graviditet. Voulgaris 2012 Cervixcancer hos kvinnor i barnafödande åldrar i Sverige har minskat och upptäcks på ett tidigare stadium med förbättrad överlevnad. Pettersson 2010 Cervixcancer under graviditet upptäcks primärt på olika sätt. Lee1981, Hacker 1982, Hopkins 1992, Duggan 1993, Norström 1997, Sood 2000
Syfte Analys av alla cervixcancerfall i samband med graviditet i Västra Sjukvårdsregionen 1993-2008 Jämförelse med perioden 1973-1992 avseende incidens, diagnos Acta Obstet Gynecol Scand. 1997 Jul;76(6):583-9
Material och metod Registeranalyser - identifiering cervixcancer under graviditet och upp till sex månader efter förlossningen. Journaler och Cytburken
Resultat 47 kvinnor med cervixcancer 15,6 cervixcancerfall/100 000 förlossningar Sex kvinnor dog av cancer (12.8%) Större andel stadium IA jämfört med 1973-1992 I 35/47 fallen (74.5%) upptäcktes cancer vid utredning av atypisk cervixcytologi 16/47 (34%) blödningar/avvikande flytningar
Konklusioner Hög andel upptäcks med cytologprov Konisering möjlig och säker vid tidig cancer Undersök cervix vid upprepade blödningar/avvikande flytningar
DELARBETE 4 Type-Specific Human Papillomavirus E6/E7 mrna Detection by Real- Time PCR Improves Identification of Cervical Neoplasia J Clin Microbiol. 2011 Nov;49(11):3794-9.
Bakgrund De virala proteinerna E6/E7 i HPV transformerar epitelceller till celler med malign potential. MacLaughlin-Drubin 2009, Ghittoni 2010 Test för att detektera HR (högrisk)-hpv DNA för E6/E7 intracellulärt med realtids PCR har utvecklats på Klinisk Virologi, SU. Lindh 2007 Ny test för att detektera HR-HPV mrna intracellulärt för E6/E7 med realtids PCR.
Syfte Att jämföra 3 olika metoder för detektion av HR-HPV mrna/dna
Material och metod In house HR-HPV DNA och HR-HPV mrna Detekterar E6/E7 med realtids PCR hos 12 HR-HPV: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 2 LR-HPV: 6,11 PreTect HPV-Proofer (Norchip) Detekterar 5 typer av HR- HPV:16,18,31,33,45 NASBA teknik = nucleic acid sequence based amplification, liknar realtids PCR men amplifierar RNA istället för DNA
Material och metod 204 kvinnor undersökta med vätskebaserad cytologi 51 kvinnor (26 gravida) undersökta inom screening 153 kvinnor (25 gravida) undersökta med kolposkopiskt riktade px eller konisering
Resultat Sensitivitet och specificitet med CI 95% för HR-HPV DNA och HR-HPV E6/E7 mrna i jämförelse med PreTect Proofer, med CIN2+ som endpoint
Konklusioner Test med HR-HPV mrna realtids PCR kan vara användbar vid utredning av cytologavvikelser.
DELARBETE 5 Could p16 INK4a and high-risk HPV mrna analysis of liquid-based cytology identify pregnant women at risk for cervical carcinoma? Manuskript
Bakgrund Olika biomarkörer har utvecklats och testats för detektion av höggradig dysplasi (CIN2+) i histologi. HPV mrna test och immunofärgning för tumörmarkören p16ink4a har högre specificitet jämfört med HPV DNA test. Swarewski 2008,2012 Kirurgisk intervention av cervixdysplasi under graviditet kan leda till blödningar och obstetriska komplikationer. Averette 1980, Hannigan 1992, Robinson 1997, Mitsuhashi,2000,Schaefer,2012 Biomarkörer för detektion av höggradig dysplasi (CIN2+) i histologi har tidigare ej specifikt testats på gravida med cervixdysplasi.
Syfte Jämföra olika biomarkörer för detektion av CIN2+ hos gravida
Material och metod 132 kvinnor undersöktes med vätskebaserad cytologi därav: 26 gravida med normal cervixcytologi 26 gravida med atypisk cervixcytologi 5 olika tester utfördes: Linear Array (Roche Diagnostics) In house HR-HPV DNA PreTect HPV-Proofer (Norchip) In house HR-HPV mrna p16 INK 4a Stegvis logistisk regressionsanalys
Resultat och konklusion p16 INK4a i kombination med In house E6/E7 mrna bäst att detektera CIN2+ hos gravida med atypisk cervixcytologi.
Sammanfattning Kolposkopiscoringsystemet Swedescore kan användas av tränad kolposkopist för att selektera de gravida kvinnor med atypisk cervixcytologi, som behöver biopseras. Vid kolposkopi är lesionens kanter, kärl och storlek de viktigaste parametrarna för att detektera CIN2 och CIN3. Inga risker med konservativ handläggning av dysplasi under graviditet Hög andel av CIN2 och CIN3 går i regress post partum Låg frekvens komplikationer vid provtagning med slyngbiopsi vid utredning av cytologatypi under graviditet.
Sammanfattning Hög andel av cervixcancer i samband med graviditet upptäcks med cytologprov Upprepade,icke obstetriskt orsakade, blödningar och avvikande flytningar under graviditet bör utredas för att utesluta cancer. Biomarkörer kan användas för detektion av höggradig dysplasi hos gravida med atypisk cervixcytologi. Större studier behövs!
Huvudhandledare: Professor Mats Brännström, Kvinnosjukvård, SU Bihandledare: Med.dr. Thomas Rådberg, Kvinnosjukvård SU Med.dr. Elin Andersson, Klinisk virologi, SU Övriga medförfattare: Docent Anders Norström, Kvinnosjukvård, SU Docent Walter Ryd, Klinisk patologi och cytologi, SU Med.dr. Björn Strander, Regionalt Cancercentrum Väst Docent Lars Ladfors, Kvinnosjukvård, SU Tekn.dr Erik Holmberg, Regionalt Cancercentrum Väst Professor Magnus Lindh, Klinisk virologi, SU Docent Peter Horal, Klinisk virologi, SU Dr. Lennart Blomqvist, Kvinnokliniken Borås lasarett Dr. Britt-Marie Zetterqvist, Kvinnokliniken NÄL Cytodiagnostiker Monika Dohsé, Klinisk patologi och cytologi, SU
TACK!! cecilia.karrberg@vgregion.se http://hdl.handle.net/2077/30262