Cervixcancerscreening Rapport 2012 Kaj Bjelkenkrantz, 15 oktober (Preliminära manus utskickade till styrgruppen för cervixcytologi i februari

Transkript

1 Cervixcancerscreening Rapport 212 Kaj Bjelkenkrantz, 15 oktober 213. (Preliminära manus utskickade till styrgruppen för cervixcytologi i februari och april)

2 2

3 Innehållsförteckning 1. Sammanfattning Kort HPV-testsammanställning Täckningsgrader Antal cervixcancerfall Historik för cervixcancer Korrelationer mellan cervixcytlogi och uppföljande histopatologi Utredning av körtelcellsatypier/dysplasier Reflektioner om våra cytologiska metoders funktion Skillnaden mellan primärscreening och sekundärscreening i grova drag och relationen till cytologisk diagnostik Fortsatta kohortstudier relation mellan dysplasiförekomst och första Cervixcytologi för kvinnor födda i Skåne Diagnosprofiler för kvinnor av samma ålder över åren Demografiska iakttagelser inom screeningprogrammet Kan tidigare dysplasi påverka deltagandet?

4 4

5 Sammanfattning Data finns numera tillgängliga kontinuerligt varför vi detta år kan färdigställa 212 års data i rimlig tid. Täckningsgrader och svarsprofiler är färdigställda sedan mitten av februari och har som preliminära tabeller redan skickats till väntande aktörer. Kronoberg/Växjö Patologavdelning har skickat data och RCC Syds säkra datatransfereringssystem har fungerat utmärkt. Karlskrona har fått en ny exportrutin som skall ta fram data ur deras labdatasystem. Att sedan skicka till oss med samma datatransportsystem blir enkelt. Karlskronas data kan vara införlivade inom några veckor. Halland har samma datasystem som Karlskrona och den exportrutin som RCC Syd bekostat till Karlskrona kan därför användas i Halmstad om det visar sig att de vill exportera data till oss. När det gäller principerna för screening har inget avgörande hänt sedan förra rapporten. Det finns förespråkare för primärscreening för åtminstone äldre kvinnor. Ett Nationellt möte som fokuserar på primärscreening med HPV hålls i Uppsala 15 maj 213. Registret genom Kaj Bjelkenkrantz tillsammans med Ola Forslund, Mikrobiologi, sammanställer utfall för 6+ kvinnor att presenterades till detta möte. Data för de fyra produktionsenheterna för cervixcytologi i Skåne anger 9 65 prover för 212. Av dess prover saknar Skånes länskod. Således c:a 2. För 29 rörde det sig om 3. Denna diskrepans mellan provtagningsort och länskod kan vara en av orsakerna till att det Nationella registret konsekvent rapporterar högre täckningsgrader än våra egna. Det nationella registret övergår fr o m i år till vårt sätt att beräkna täckningsgrader. 23-åringar erbjöds gratis provtagning 212 med följande resultat: 25 till 212 testades 2 73, 1 817, 2 182, 3 177, 3 333, 3 625, 3 691, 4 88 skånska 23-åringar. Antalet 23-åringar har ökat med 5 de senaste tre åren men just mellan 211 och 212 minskade antalet samtidigt som andelen testade ökade med 32. Signalen om gratis provtagning har alltså hörts mycket tydligt. Täckningsgraden har beräknats och visar ingen dramatisk förändring jämfört med tidigare. Körningarna som bl a redovisas under Kohortstudier nedan visar att täckningsgraden är mycket högre bland de kvinnor som ur befolkningsregistersynpunkt har bott i Skåne de sista 3 åren än för kvinnor som finns i befolkningsregistret nu men inte hade prover på 199-talet. Täckningsgrad har även separat beräknats för kvinnor som haft positiv cervixcytologi respektive haft CIN3 i histopatologi. Dessa kvinnor som helt säkert fått uppleva undersökningar och diskuterat cervixcancerprevention kunde antas ha mycket högt deltagande i screening/cytologi. Så var inte fallet. Deras deltagande var långt från 1 och faktiskt inte högre än de kvinnor som bott i Skåne de senaste 3 åren. Framgång i ett cancerpreventionsprogram förutsätter att sjukdomen är åtminstone relativt vanlig. Om sjukligheten i cervixcancer hos nyinflyttade är låg har ett lågt deltagande en begränsad negativ effekt. Ett sådant scenario skulle förklara att vi i Sverige trots begränsade framgångar med att öka deltagandet ändå ser en minskning av sjukdomen och en förbättrad prognos för dem som insjuknar. Vi skall inte heller underskatta gemene mans rationella beslut. Vet man att man inte blivit smittad av en smittsam farlig sjukdom kan det kännas meningslöst att få det bekräftat av oss. Iakttagelsen att kvinnor med benign första cervixcytologi har c:a 6 ggr lägre CIN2+ i histopatologi görs även i årets rapport. Om, och i så fall hur, kunskapen kan användas får vi fundera över. Till slut har vi fått fungerade rutiner för datafångst och nu finns en komplett databas för Södra Regionen. Vi firar med att visa täckningsgraden för alla ingående kommuner i rapporten per Vi har preliminärt överenskommit med Kronoberg Lennart Johnsson, och Blekinge Mats Bergman och Eva Nilsson att vi tar in data 4 ggr/år. En av CIN2+ uppföljning för dessa båda län visade att 9 kvinnor saknade uppföljning inom 6 månader för januari mars 213. Vi måste skapa kontakter för uppföljning av dess Kronobergs och Blekingekvinnor, dvs. namnge den eller de personer som skall ha CIN2+ listorna. 5

6 Kort HPV-testsammanställning Tabellen nedan visar basdata kring HPV-testningarna. HPV-testning i Skåne görs sedan 29 som triage med syftet att kvinnor med lättare atypier utan högrisk-hpv inte skall behöva utredas vidare. MC = mödravårdcentral. HK = hälsokontroll. Endast c:a 1 av testerna görs på korrekt triage-indikation. Observera att t.o.m. MC/HK-prover med normal cytologi testas fr o m 211. Alla åldrar år år HK("MC") Andel på Andel på Andel på normal normal normal Tester cytologi Tester cytologi Tester cytologi , , , , , , , , , ,7 Det finns Nationella uppgifter om att det finns HPV-negativa starka dysplasier och att det inom ThinPrep världen förekommer kontaminationsrisk d v s att HPV-negativa prover kan bli HPVpositiva under själva prepareringen. Våra data visar att under testades 33 CIN2 varav 11 var högrisk-hpv-negativa. 215 testade CIN3 innehöll 2 högrisk-negativa prover. Grupperna innehåller dessutom enstaka virus av högrisk grupp 3 vilken antagligen i själva verket är rätt beskedligt och kunde betraktas som lågrisk. Siffrorna med enstaka HPV-negativa CIN3 - stämmer med den gängse uppfattningen från HPV-testarsamhället (omtestningar förekommer) men stämmer inte med den amerikanska rapporten där man i vanlig sjukvårdsmiljö finner 1 negativa CIN3. Säkert kommer ny information att ändra bilden framöver och vi gör klokt i att hålla frågan öppen. Angående kontaminationsfrågeställningen kan den ju bara lösas genom studium av enskilda fall vilket inte kan göras på registret. Vi kan postulera att om omfattande kontamination förekom skulle andelen benign cytologi med HPV öka. Vi har i databasen för HPVtestade normala cytologiprover. 5 9 av dess är körda med ThinPrep som visar 68,6 negativa, medan SurePath prover visar 64,2 HPV-negativa. Detta talar emot att kontamination är en på något sätt avgörande faktor i vår screeningprocess. Vid mikrobiologi har det startats arbeten med HPV-anknytning där registrets data används. (Ola Forslund och medarbetare). 1 - Ta fram alla histologiska CIN2+ prover i hela Skåne som har föregående cytologi som reflextestats för HPV, inom 3 månader före histologin. Vilka kvinnor har kvarvarande HPV efter behandling (vilket vi förutsätter att alla CIN2+ genomgår) och alltså borde vara negativa efteråt. Vi tittar på fallen som har test inom 12 månader efter CIN2+ diagnosen. 2 - Samma grupp tittar på ASCUS/CIN1 som HPV-testats under mrnatest utförs på dessa fall och de har end-point som histologi inom tre år. 7 fall inkluderas. Studierna görs under ett nyligen erhållet etiskt tillstånd med professor Mef Nilbert, RCC Syd som huvudman. 6

7 Täckningsgrader Täckningsgraderna har beräknats för tre olika åldersintervall för att åskådliggöra intervallens inverkan. Kronoberg har inkluderats. Här återges länsvis utveckling de senaste sex åren. Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Södra Regionen. Befolkning per Yngre kvinnor år och äldre kvinnor år. 3 olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den återspeglar utfallet relaterat till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Antal Kommun Yngre 3 år 3,5 år 4 år Äldre 5 år 5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år Region Skåne ,1 69,8 73, ,9 72,8 75,1 66,4 7,6 74, 1293 Hässleholm , ,2 76, Ängelholm , ,2 75, Simrishamn , ,5 83,7 129 Kristianstad , ,2 76, Trelleborg , ,3 77, Ystad , ,4 79, Eslöv , ,4 75, Höganäs , ,5 71, Helsingborg , , Landskrona ,7 68, Lund , ,5 74,9 128 Malmö , , Båstad , ,6 75, Åstorp , ,8 65, Klippan , ,2 69, Perstorp , ,8 69, Osby , ,1 73, Bromölla ,1 75,3 127 Tomelilla , , Höör , ,7 76, Hörby , ,2 74, Sjöbo , ,8 71, Skurup , ,9 75, Svedala , ,8 82, Lomma , ,7 82, Kävlinge , ,6 79,6 126 Bjuv , , Örkelljunga , ,2 68, Östra Göinge ,3 72, Vellinge , ,6 83, Burlöv , , Staffanstorp , ,5 83, Svalöv , ,5 69,8 7

8 Blekinge län ,9 72,5 75, ,7 55,4 57,9 61,4 67,2 69,9 183 Sölvesborg , ,6 75,2 182 Karlshamn , ,1 181 Ronneby , ,6 18 Karlskrona , ,9 66,1 16 Olofström , ,3 75,6 Kronobergs län ,1 68,3 71, ,4 6,6 64,6 6,9 66,1 69,7 781 Ljungby , ,5 68,7 78 Växjö , ,4 71,1 767 Markaryd ,2 765 Älmhult , ,5 7,4 764 Alvesta , , Tingsryd ,4 7,1 761 Lessebo , ,7 67,2 76 Uppvidinge ,4 67 Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Kronoberg Yngre kvinnor år och äldre kvinnor år. Tre olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den återspeglar utfallet relaterat till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Antal Datum Yngre 3 år 3,5 år 4 år Äldre 5 år 5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år ,1 72,3 75, 1 4 6,2 63,1 66,5 65,8 69,5 72, ,5 72,9 75, ,3 64, 66,5 66,3 7,2 73, ,4 72, 75, ,6 66,1 69,1 64,9 7,2 73, ,3 69,1 72, ,7 64,2 67,9 62,9 67,6 71, ,2 68,7 72, ,3 62,5 66,4 62,4 66,9 7, ,2 67,9 72, , 6,7 65,5 61,4 65,8 7,2 8

9 Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Skåne Yngre kvinnor år och äldre kvinnor år. Tre olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den återspeglar utfallet relaterat till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Antal Datum Yngre 3 år 3,5 år 4 år Äldre 5 år 3,5/5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år ,7 68,7 72, ,6 7, 72, 64,8 69, 72, ,4 68,2 72, ,6 71,8 73,7 65,1 69,2 72, ,6 7,3 73, ,8 74,1 75,7 67,3 71,4 74, ,8 71,6 74, ,4 74,9 76,8 69,1 72,5 75, ,5 7,8 74, ,3 74,7 76,6 68, 71,8 74, ,3 7,3 74, ,1 74,5 76,6 66,9 71,4 75, ,6 69,8 74, ,8 73,4 75,8 67, 7,7 74,7 Tabeller med individuella kommuner och postnummer läggs på hemsidan. CIN2-körningarna har genomförts månatligen och de skickas fortfarande som papperspost eftersom säker e-post inte ännu kunnat införas. Antal cervixcancerfall Kurvorna ger intrycket att totala antalet fall minskat något. Samtidigt har kvinnorna blivit flera vilket talar för att insjuknandet i cervixcancer faktiskt minskat något. Minskningen ses tydligast i gruppen över 65 år. 9

10 Historik för cervixcancer I denna upplaga tittar vi bakåt på cytologin inom ett till sex år. Tidigare har vi tittat ett halvår år till sex år men det är antagligen mera relevant att se på cytologi som ligger minst ett år före cancerdiagnosen eftersom det då inte kommer med fall med utdragen utredning som egentligen inte alls har med screeningprogrammet att göra. Av de 82 kvinnorna som fick skivepitelcancer under (alla fall med skivepitelcancer i cervix även under tidigare år betraktas som recidiv och är inte medtagna) hade 45 en cervixcytologi inom sex år. De flesta visade normalt fynd men även dysplasier förekom. Se diagrammet nedan. Skivepitelcancer är 9 av icke adenocarcinom cancerdiagnoserna i cervix. Odifferentierad cancer (M813) har inte medtagits eftersom det i sådana fall kan vara osäkerhet om cancerns natur. Tidigare cervixcytologi för kvinnor med nydebuterad skivepitelcancer (M873*) i cervix Tillbakablick 1 år till 6 år. Kvinnor upp i Skåne till 65 upp års till ålder 65 medtagna. års ålder medtagna. Alla åldrar. 1 9 Gyne. cytology() , ,1 45, ,4 8,1 13,5 Pat Spec Benign Norm 1dyspl 2dyspl 3dyspl Cancer Inadeq n pat. selected = Pathology Workshop 13.1 Kvinnorna 66 år och äldre hade 19 fall av förstagångsskivepitelcancer varav endast ett fall hade tidigare cytologi. Om dessa fynd talar för att screeningenfunktionen är bra eller dålig kan man knappast avgöra men det hade så klart känts bättre om staplen för tidigare cytologi varit lägre. Det får dock aldrig glömmas bort att screeningens funktion endast garanteras om kvinnan deltar fullt ut dvs. deltar i samtliga cytologtester. 99 av förstadier persisterande förstadier - kan detekteras med tre konsekutiva tester med tre års mellanrum. 1

11 Tidigare cervixcytologi för kvinnor med nydebuterad skivepitelcancer (M873*) i cervix Tillbakablick 1 år till 6 år. Kvinnor Kvinnor i Skåne upp i Skåne till >65 års års ålder ålder. medtagna. 1 1 Gyne. cytology() ,2 5,2 Pat Spec Benign Norm 1dyspl 2dyspl 3dyspl Cancer Inadeq n pat. selected = Pathology Workshop

12 Korrelationer mellan cervixcytologi och uppföljande histopatologi Det kan vara konfunderande att en CIN1 på cytologi resulterar i CIN3 på histopatologi. Flertalet CIN3 i histopatologi påvisas efter en CIN1 eller lätt skivepitelatypi i cytologi. Det är naturligt att hitta starkare förändringar på histopatologi än i cytologprovet. Det cytologiska provet kan få med sig kanterna av en större lesion eller lesionen släpper inte ifrån sig de mest diagnostiska cellerna. Genom att se hur stor andel av CIN1 som resulterar i CIN1, 2 eller 3 blir bilden av korrelationen mera trovärdig. Det är intressant att se vad lätt skivepitelcellsatypi resulterar i ur sjukvårdsmässig och ekonomisk synvinkel - men den typen av analys är till för att studera screeningprogrammet. Korrelationen av CIN1 CIN1, 2 eller 3 är troligen det bästa valet för att studera själva cytologi/patologi-relationen. Eftersom det inte finns någon referens-cytologi som kan tala om det rätta svaret på vad cellerna representerar gör vi det egentligen enda möjliga vi tittar över tiden och begrundar de diagram som kommer fram. Andel av cervixcytologi med CIN1 som inom 4 månader visar CIN1, CIN2 eller CIN3 vid histopatologi. Skåne Spec Follow up Spec Correct Follow up n pat histo 9225 n pat. selected = n cyt Pathology Workshop 13.1 Intrycket är att det är flera fall som har histologi efter CIN1 sedan 24 och att överensstämmelsen blivit något bättre.även den absoluta överensstämmelsen har blivit bättre på 2- talet. Se diagram sida

13 Andel av cervixcytologi med CIN1, CIN2, eller CIN3 som som inom 4 månader visar histopatologi med exakt överensstämmelse dvs CIN1 blir CIN1, CIN2 blir CIN2 och CIN3 blir CIN3. Skåne Spec Follow up Spec Correct Follow up n pat histo n pat. selected = n cyt Pathology Workshop 13.1 Budskapet eller lärdomen till kliniker är att det ofta inte stämmer speciellt bra mellan cytologi och histopatologi men CIN1 leder oftast till en signifikant diagnos. För att göra det ännu intressantare för kliniker kör vi nu fram vad som påvisas efter lätt skivepitelatypi/cin1 vilket är en stor grupp i våra vårdprogram. Första diagrammet visar hur ofta lätt skivepitelatypi/cin1 resulterar i fynd av CIN2+ i detta sammanhang CIN2 eller CIN3. Andel av cervixcytologi med lättt skivepitelatypi (ASCUS i slarvigt vardagstal) och CIN1 som inom 4 månader visar CIN2+ (CIN2 oelller CIN3) vid histopatologi. Skåne Spec Follow up 9 Spec Correct Follow up n pat histo 1592 n pat. selected = 358 n cyt Pathology Workshop

14 Både andelen uppföljda fall och andelen med CIN2+ vid uppföljning är i stort sett oförändrade. Reservation för att diagnosen lätt skivepitelatypi inte användes på samma sätt i början av 2- talet. Kan inverkan av HPV-triage ses i utfallen? Eftersom HPV enligt våra program testas på lätt skivepitelatyp + CIN1 på kvinnor 35+ år och de som är negativa inte koloskoperas och alltså inte genererar histopatologiskt material borde i denna grupp andelen av histopatologiskt positiva öka. Kommentar [AP1]: Ska inte hela ordet vara utskrivet? 1 9 Andel av cervixcytologi med lätt skivepitelatypi eller CIN1 som inom 4 månader visar CIN1, CIN2+ (CIN2 och CIN3) vid histopatologi. Skåne Kvinnor 35+ år vilka under senare år borde ingåttt i triage. Spec Follow up Spec Correct Follow up n pat histo 6741 n pat. selected = n cyt Pathology Workshop 13.1 Det som är uppenbart är att andelen som genererat vävnadsprov minskat de senaste tre åren och andelen av CIN2+ har åtminstone inte minskat av diagrammet att döma. Vi går ett steg längre och tittar bara på de kvinnor som har MC i sin provtagares namnförkortning, dvs. proverna är riktiga kallade hälsokontrollprover. 14

15 1 9 Andel av cervixcytologi med lätt skivepitelatypi eller CIN1 som inom 4 månader visar CIN1, CIN2+ (CIN2 och CIN3) vid histopatologi. Skåne Kvinnor 35+ år vilka under senare år borde ingåttt i triage. I detta diagram endast hälsokontroller från provtagare med "MC" i namnet. Spec Follow up Spec Correct Follow up n pat histo 1593 n pat. selected = 4175 n cyt Pathology Workshop 13.1 På denna nivå är minskningen i antal kvinnor som genererar vävnadsprov tydlig och det kan mycket väl vara en stegring i andelen med CIN2+ som ses de senaste två åren. Det som inte framgår är att andelen lätt skivepitelatypi och CIN1 har ökat så att antalet kvinnor som skall följas upp ändå ökar vilket ju inte var meningen med testandet. Se diagram nedan Svarsprofil Andel av cervixcytologi Svarsprofil cervixcytologi med Skåne lätt 27 skivepitelatypi Skåne Alla - prover. eller 212. CIN1 Alla som åldrar. inom 4 månader visar CIN1, CIN2+ (CIN2 och CIN3) vid histopatologi. Skåne Kvinnor 35+ år vilka under senare år borde ingåttt i triage. I detta diagram endast hälsokontroller från provtagare med "MC" i namnet. HPV ASCUS CIN1 CIN2 CIN3 High grade? M697 Cylind. dyspl. Inadequate tot n specimens Pathology Workshop

16 För gruppen MC 35+ år ses dock ingen säker ökning av lätt skivepitelatypi + CIN1. Se nedan. Svarsprofil cervixcytologi Skåne Endast 35+ år kvinnor och prover tagna på mödravårdscentral - "MC". 3 2,5 2 1,5 HPV ASCUS CIN1 CIN2 CIN3 High grade? M697 Cylind. dyspl. Inadequate 1, tot n specimens n pat. selected = 4175 Pathology Workshop

17 Utredning av körtelcellsatypier/dysplasier Fåtal prover innehåller atypiska körtelceller. Sådana atypier associeras ofta med förändringar i endometriet. Reella atypier i cervix kommer att specialstuderas av vår nyaste medarbetare i cervixgruppen, gynekologen Christine Asciutto, KK Lund, som driver detta projekt och sammanställer de fall hon kommer i kontakt med i Lund. Från registrets sida kan vi stötta med basdata för Skåne och Södra Uppföljande histopatologi inom 4 månader efter körtelcellsatypi/dysplasi (M6972) i Skåne + Kronoberg Alla åldrar. Follow up Benign CIN1 CIN2 CIN3 squam. ca. Adeno. dyspl. Inadequate n pat histo 895 n pat. selected = 1375 n cyt Pathology Workshop 13.1 Diagrammet ovan visar att på åtta år finns det 1 4 kvinnor med detta cellfynd, dvs. mindre än 2/år. Knappt 15 visar adenodysplasi vid uppföljning. Drygt 15 visar CIN2 eller CIN3, och totalt 25 visar skivepiteldysplasi CIN1-CIN3. Ställningstagandet för dessa fåtal fall är hur de skall utredas bäst. Vi ser fram emot Christines resultat i denna fråga. Sedan HPV-testning startades 21 finns det 62 fall med HPV 16/18 i denna grupp. Som visas nedan är det betydligt fler fall som har dysplasier bland dessa och HPV-testning kan mycket väl finna en plats i utvärderingen av dessa. Kommentar [AP2]: Stämmer det med 16,18? 17

18 1 Uppföljande histopatologi inom 4 månader efter körtelcellsatypi/dysplasi (M6972) i Skåne + Kronoberg (HPV-testning införs 21). Alla åldrar. Bara fallen som innehåller högrisk-hpv, dvs 16 och Follow up Benign CIN1 CIN2 CIN3 squam. ca. Adeno. dyspl. Inadequate n pat histo 46 n pat. selected = 6 n cyt Pathology Workshop

19 Reflektioner om våra cytologiska metoders funktion Eftersom vi använder två fabrikat av vätskebaserad cytologi passar vi på att sammanställa resultatet för de senaste tre åren när alla prover kördes med vätskebaserad cytologi. Eftersom en stor del av proverna är indicerade, dvs. tas som utredning av sjukdom eller som kontroll efter behandling och det då tas prover olika ofta på olika ställen i länet, jämför vi bara proverna tagna i regelrätt hälsokontroll där kvinnor kallas som inte har prover inom tre år. Kommentar [AP3]: Svårläst mening Tabell för svarsprofiler uppdelat på de två vätskemetoderna som används i Skåne. Från 21 har i princip alla cervixcytologi varit vätskebaserad. Endast prover från barnmorskemottagningar inkluderade för att undvika upprepade prover från samma kvinna vilket kunde stört jämförelsen. Hologic,ThinPrep Lund, Helsingborg, Kristianstad. BD, Surepath Malmö. CIN2/3 Lätt Adeno skiv + Oklar Endo Lätt CIN Aden CIN1 CIN2/3 "High Prover Ben cell Obed skiv atypi Oklar "LSIL "HSIL" grade" ThinP ,6 93,45 1,98 2,99,49,19,3,13 4,97,68, ,3 93,3 1,97 2,43,5,32,5,7 4,4,82, ,5 93,23 2,21 1,98,56,3,5,9 4,19,86 1 Tot ,2 93,3 2,8 2,37,53,28,5,9 4,45,81,95 SureP ,8 94,1 2,48 1,7,55,65,14,1 3,55 1,2 1, ,2 94,9 2,75 1,31,56,78,5,11 4,6 1,34 1, ,5 93,15 3,2 1,61,52,7,1,25 4,63 1,22 1,57 Tot ,1 93,12 2,78 1,36,54,71,1,17 4,14 1,25 1,52 Kommentar [AP4]: Ska vissa vara mörkare än andra? I de flesta kolumner ser vi likvärdigt utfall för båda metoderna. Vi ser dessutom att de två metoderna ger likvärdigt resultat år efter år. Skillnaderna är att SurePath visar tre ggr färre obedömbara prover men skillnaden mellan,12 och,3 är knappast väsentlig. SurePath detekterar flera starka atypier totalt 1,52 jmf med,95 för ThinPrep. Nästan hela den procentuella skillnaden förklaras av skillnad i detektion av CIN3,71 med SurePath jmf med,28 för ThinPrep. Denna skillnad innebär att vi i Skåne med 9 cervixcytologier detekterar 513 färre prover med höggradiga dysplasier varav 387 CIN3 med den ena metoden jmf med den andra. På 1 år missas 3 87 CIN3 prover. Eftersom de indicerade proverna innehåller betydligt fler höggradiga cellavvikelser än de inom hälsokontrollen blir antalet saknade diagnoser med bl a CIN3 betydligt fler än så, rimligen minst 6/år. Om de prover som inte blir höggradiga dysplasier blir normala eller lätta atypier är helt avgörande för betydelse av skillnaden. Om de blir normala kommer detektion av cancerförstadierna att försenas medan om de blir lättare cellförändringar kommer de att upptäckas utan nämnvärd fördröjning. Svaret på frågan kan endast erhållas genom studier av de mycket sällsynta missade cancer/cancerförstadierna och eftersom dessa är så få blir analysen 19 Kommentar [AP5]: Svårläst mening

20 vansklig. Om det rör sig om diagnostisk missar (och inte provtagningsmissar eller prepareringsfel) kunde principiellt HVP-testning med fynd av högriskvirus påverka diagnostiken i malign riktning. Dessa fynd stämmer väl med vad som konstateras i andra länder. Skillnaden mellan primärscreening och sekundärscreening i grova drag och relationen till cytologisk diagnostik Primärscreening med detektion av högriskvirus fångar in stora grupper av smittade kvinnor av vilka en mycket liten andel någonsin skulle fått cervixcancer. Cytologisk screening fångar in färre kvinnor men av de infångade skulle en högre andel men fortfarande mycket få - insjuknat i cervixcancer. Det anses ofta att cancer inte utvecklas om virussjukdom inte förelegat. De data som finns för vaccinationsstudier stödjer helt att virus ligger bakom cancerutvecklingen. Det är däremot inte säkerställt att rutintestningar för HPV verkligen påvisar virus i alla fall av t ex CIN3 lesioner. Vid primärscreening släpps kvinnor utan påvisbart virus för hur lång tid kan diskuteras, och åldersgrupperna för testning kan diskuteras. Vid sekundärscreening testas de prover som visar lätt skivepitelatypi och CIN1 och de utan högriskvirus utreds inte eller går i en annan lättare uppföljningsfil. Målet är att få en screening som inte upptäcker onödiga avvikelser, dvs. friska kvinnor skall inte komma in i vårdkedjor i onödan, samtidigt som screeningen inte skall missa någon som verkligen behöver utredas och behandlas.hela problemställningen ligger under ett paraply av ekonomiska överväganden och politiska beslut. Hörnstenarna i analysen är andelen kvinnor med högriskvirus, andelen med cytologisk atypi, kostnaderna för cellprov och kostnaderna för provtagning. Hörnstenarnas egenskaper och pris förändras över tiden och de interagerar med varandra vilket gör analysen vansklig och beslutsunderlagen osäkra. Hörnstenarnas egenskaper varier mycket kraftigt mellan länder och man kan därför inte importera färdiga helhetslösningar. Registret kan belysa hörnstenarna på följande sätt: 212 fanns det i registret HPV-testade kvinnor där cytologin var benign. Hos 71 av dessa kvinnor påvisades högriskvirus. Således visade 21 av kvinnorna högriskvirus. Om bara kvinnor 35+ år medräknas är 321 av kvinnor med normal cytologi högriskpositiva 17,1. Vid primärscreening kan det därför förväntas att c:a 2 av proverna är högriskpositiva. Detta innebär att det faktiska screeninguppdraget på c:a 6 prover/år i Skåne kommer att generera 12 högriskpositiva prover av vilka minst 9 är normala (cytologiskt) men vilka? Hur kommer cytodiagnostikerna att hantera att frikänna prover med högriskvirus? Det som kan befaras är att antalet cytologiska atypier kommer att öka dramatiskt med starkt ökade mängder kvinnor till kolposkopi och utredning. Vi har bland världens bästa cervixcytologi med mycket liten andel onödiga atypier och därmed relativt sett få kvinnor att utreda. Primärscreening kan förändra detta helt. Drivkraften för att införa primärscreening är att HPV-negativa kvinnor i en sammanslagen bedömning av 24 fall i Europa mycket sällan visar CIN2+ inom sex år och att negativa kvinnor därför inte behöver screenas oftare än vart sjätte år vilket naturligtvis sparar stora pengar. Invändningen att drygt 1 av befintliga dysplasier är HPV-negativa och därmed missas är korrekt och välkänd (även om virusvärlden aktivt förtrycker denna information), men dessa falska negativa ingår i de negativa 24 kvinnorna och ändå ger studien detta goda resultat. Anhopningen av högriskpositiva prover - som nämnts ovan -vet man inte hur det kommer att kunna hanteras i diagnostikledet men genom att börja primärscreening försiktigt, först i högre åldrar där effekten och pålitligheten är störst, och sedan i lagom takt inkludera lägre och lägre åldrar tror man sig kunna hantera problemet. Användandet av HPV-testning på olika sätt planeras och övervägs och det bubblar av initiativ i flera länder. P g a den snabba utvecklingen är den enda informationskällan möten/konferenser. Skepsis till primärscreening finns numera i riklig mängd och i t ex Canada har primärscreening 2

21 lett till dramatiska och ohanterliga ökningar av kolposkopier. England ifrågasätter om det vetenskapliga underlaget för HPV-testande verkligen är korrekt lite i samma anda som för två år sedan när den stora USA-utredningen om cervixscreening konstaterade att 9 av 1 cervixcancerpublikationer inte innehåller valida data som går att tolka. Sekundärscreening innebär att de framscreenade cytologiska låggradiga atypierna, lätt skivepitelatypi + CIN1, HPV-testas och därmed kan de negativa kvinnorna besparas utredning. Det är endast några hundra kvinnor som kan räddas undan onödig utredning men detta system adderar ändå effektivitet till ett välfungerande screeningprogram. Fortsatta kohortstudier relation mellan dysplasiförekomst och första cervixcytologi för kvinnor födda i Skåne Kvinnor i Skåne födda söks fram i personregister från Alla cervixcytologiprover för dessa kvinnor när de är 23 år 25 år söks fram i cervixregistret. Det första provet är antingen benignt eller positivt. Positivt är här alla prover som inte är normala. Uppföljning mot histopatologi sker sedan under Eftersom 1992 är det första året en kvinna kan ha ett prov med dessa urvalskriterier med födelsedag och provtagningsdag körs varje personnummer mot historegistret. Det tas alltså ingen hänsyn till cervixcytologier utan det antas att en positiv cervixcytologi leder till ett histopatologiskt prov. De positiva histologierna kommer upp i diagrammet som är ackumulerande för att visa hur kohortens utfall blir. Kommentar [AP6]: är här alla Kommentar [AP7]:? Ackumulerad uppföljning kvinnor födda , benign cervixcytologi år, Skåne, Follow up Benign CIN1 CIN2 CIN3 squam. ca. Adeno. dyspl. Inadequate x365 3x365 5x365 7x365 9x365 11x365 13x365 15x365 17x365 19x365 21x365 n pat histo 1753 n pat. selected = 1137 n cyt Pathology Workshop 13.1 Diagrammet visar att c:a 2 av kvinnorna har ett histopatologiskt prov under de 21 uppföljningsåren. Av totalkohorten på kvinnor har 735 stycken fått CIN2+ histologi (7,3 ). 21

22 Omvänt betyder det att 93,7 av kvinnor med benign första cytologi inte utvecklat CIN2+ inom 2 år. För kvinnor med positiv första cytologi stycken - har 186 fått CIN2+ (44,8). Det är alltså 6,2 ggr vanligare med CIN2+ hos gruppen med positiv första cervixcytologi. Körningar för kvinnor utan cervixcytologi under år visar liknande utfall som för de med benignt prov, 558 CIN2+ för 13 2 kvinnor 4,2. Varför saknar en del kvinnor prover? Det kan vara en hel del kvinnor som inte bodde i Skåne under början på 7-talet men som finns i vårt personregister för 213. Ackumulerad uppföljning kvinnor födda , utan cervixcytologi, år, Skåne, Follow up Benign CIN1 CIN2 CIN3 squam. ca. Adeno. dyspl. Inadequate x365 3x365 5x365 7x365 9x365 11x365 13x365 15x365 17x365 19x365 21x365 n pat histo 1483 n pat. selected = 132 n cyt Pathology Workshop 13.1 Diagnosprofiler för kvinnor av samma ålder över åren Diagrammet nedan visar profilen för varje kvinnas första cervixcytolgiprov. Endast om provet tagits när kvinnan var 2 25 år är det medtaget. Andelen kvinnor med lättare avvikelser CIN1 och sedan på 2-talet, lätt skivepitelatypi ökar från Kvinnor med CIN2+ i första provet ökar från nivån,5-1 till nivån c:a 2. Denna ökning av kvinnor med cytologier som skall utredas och kontrolleras gör att de skillnader som ses mellan kvinnor födda med benign eller positiv första cytologi numera kan vara ännu mera användbart som ett underlag att styra resurser. Kommentar [AP8]: Ska denna mening stå så här ensam? 22

23 Diagnosprofil för första cellprovet kvinnor 2 år till 25 år , Skåne, regionkoden 12* prover och och samma antal 1 kvinnor. Utan Alla tvekan grader ökar av avvikande alla grader av avvikande cellprov ökar. cellprov. HPV ASCUS CIN1 CIN2 CIN3 High grade? M697 Cylind. dyspl. Inadequate tot n specimens Pathology Workshop 13.1 Fram till 23 besvarades en hel del prover av privatlab, från början MedScand i Malmö och senare genom övertagande samma lab. Medilab, STHLM användes också. Antalet kvinnor/år varierar mellan 5 7 i början av perioden och i slutet. Just åren , har lägre antal. Diagrammen nedan visar att den cytologiska diagnostiken stämmer bättre med histologin under senare år och att den ökade andelen kvinnor med atypier i första prover knappast representerar överdiagnostik. 23

24 Korrelationen Diagnosprofil cytolog för för första med cellprovet CIN1 som kvinnor visar CIN1-CIN3 2 år 2 till år 25 till på år 25 histopatologi 1992 år , - för de första proverna 212, i Skåne, åldersgruppen regionkoden *. år. 12*. Skåne. Inget tyder på 1 att 1 den cytologiska prover och diagnostiken samma antal blir kvinnor. mindre Alla specifik grader under av avvikande senare år. cellprov ökar. 1 Women Follow up Women Correct Follow up n pat histo 1225 n pat. selected = 3773 n cyt Pathology Workshop 13.1 För CIN2+ har specificiteten ökat dramatiskt under senare år vilket framgår av diagrammet nedan. Korrelationen cytolog med CIN2 eller CIN3 som som visar visar CIN2-CIN3 på på histopatologi för de för första de första proverna proverna i åldersgruppen i åldersgruppen 2-25 år. 2 Skåne år. Skåne. Inget Specificiteten tyder på att den ökar cytologiska kraftigt under diagnostiken senare år. blir mindre specifik under senare år. 1 9 Women Follow up Women Correct Follow up n pat histo 779 n pat. selected = 115 n cyt Pathology Workshop

25 Demografiska iakttagelser inom screeningprogrammet Kohortstudien ovan baseras på befolkningsregistret , vilket innehåller de kvinnor som vid denna tidpunkt är skrivna i regionen och i vårt fall i Skåne. Det fanns 13 2 kvinnor födda , som när de var mellan år gamla inte hade något cellprov registrerat kvinnor hade ett cellprov. Anledningen till att en del av kvinnorna som inte hade cellprov är naturligtvis att de inte bodde i Skåne i början av 9-talet. I takt med att de flyttar in förväntas de delta i screeningen. Gruppen med cellprov från start bor bevisligen inom Skåne, antagligen hela perioden men minst både 213 och i början av 9-talet. Av dessa kvinnor har mer än hälften lämnat cellprov nästan varje år under 21-årsperioden Gruppen utan cellprov från starten kommer med i statistiken efter hand och har de senaste sex åren c:a 3 testade kvinnor/år. De nyinflyttade som är i identisk ålder - genererar alltså bara drygt 4 så många cervixcytologiprover som de som bodde här i början av 9-talet. Detta gör att vår uppfattning om lågt deltagande täckningsgraden till väsentlig del är kan vara felaktig - så till vida att de som bott i Skåne länge deltar med så mycket som 52 undersökta/år, vilket är mycket högt. De nyanländas screeningmönster bör sättas i relation till deras sjukdomsrisker innan åtgärder planeras. Om bara de kvinnor som hade cytologiprov på 9-talet inkluderas i beräkning av täckningsgrad för populationen stiger siffrorna med från tre år till fyra års täckning är rimligt om än inte perfekt. De nya siffrorna har lagts in i diagrammet för Skåne, se nästa sida. Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Skåne Yngre kvinnor år och äldre kvinnor år. Tre olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den återspeglar utfallet relaterat till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Datum Yngre 3 år 3,5 år 4 år äldre 5 år 3,5/5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år ,7 68,7 72, ,6 7, 72, 64,8 69, 72, ,4 68,2 72, ,6 71,8 73,7 65,1 69,2 72, ,6 7,3 73, ,8 74,1 75,7 67,3 71,4 74, ,8 71,6 74, ,4 74,9 76,8 69,1 72,5 75, ,5 7,8 74, ,3 74,7 76,6 68, 71,8 74, ,3 7,3 74, ,1 74,5 76,6 66,9 71,4 75, ,6 69,8 74, ,8 73,4 75,8 67, 7,7 74,7 Nedan visas värden för de som bott länge i Skåne Endast 9-talare födda ,1 76,5 81,7 Antal Inga äldre födda Alla med test i pop. Reg ,1 75,5 8, ,3 81, 83,5 74, 77,7 81,7 25

26 Kan tidigare dysplasi påverka deltagandet? Av de kvinnor som hade cytologi med signifikant dysplasi (Lätt skivepitelatypi/ascus inte medräknat) fanns stycken i befolkningsregistret för Dessa kvinnor borde ha fått en konkret och mycket utförligare information än de kvinnor som endast har normalt test. Det visar sig att 74,2 deltagit jämfört med 67 för hela Skåne och 74, för de kvinnor som kan antas ha bott i Skåne hela tiden. Således ingen säker inverkan av att ha genomgått utredning och kanske behandling. Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Skåne. Endast kvinnor med test på 9-talet. Endast kvinnor med signifikant dysplasi i cervixcytologi Befolkning per Yngre kvinnor år inga äldre kvinnor år i denna körning. Tre olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den återspeglar utfallet relaterat till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Antal Kommun Yngre 3 år 3,5 år 4 år äldre 5 år 5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år 1293 Hässleholm 249 8,7 85,1 89,1 99 8,8 8,8 84,8 8,7 83,9 87, Ängelholm , , ,9 74,2 79,3 81, Simrishamn 9 84,4 88,8 91, ,4 92,4 92,4 87,4 9,2 91,6 129 Kristianstad ,8 79,8 83, ,2 83,2 84,4 75,4 8,7 83, Trelleborg 39 77,9 81,5 85, ,1 84,5 84,5 79,1 82,4 85, Ystad ,3 8,1 84, ,8 76,9 8 74,8 79,1 82, Eslöv ,9 77,5 8, ,6 77,7 77,7 73,8 77,6 79, Höganäs ,6 7,9 76, ,7 69,8 72,6 66,3 7,5 75, Helsingborg , , ,1 74,7 76,1 73,1 75,7 78, Landskrona 35 64,9 7,4 76, ,3 77,6 79,8 67,5 72,7 77, Lund ,7 77,4 83, ,7 8,8 84, ,5 83,8 128 Malmö ,3 77,6 83, ,3 78,2 8,5 74,2 77,8 82, Båstad 61 7,4 78,6 78,6 3 66,6 73,3 73,3 69,2 76,9 76, Åstorp ,1 79, ,5 67,7 67,7 66,4 71,8 76, Klippan 14 62,5 68,2 72, ,5 65,5 68,9 63,1 67,6 71, Perstorp 34 7,5 73,5 76,4 8 62,5 62, ,4 76, Osby 58 67,2 75,8 82, ,2 88,2 88, , Bromölla 53 73,5 77,3 81, ,5 73,9 73,9 72,3 76,3 78,9 127 Tomelilla 76 77,6 81,5 82,8 26 8,7 8,7 88,4 78,4 81,3 84, Höör 94 7,2 74,4 79, ,5 71,4 67,4 72,8 77, Hörby 66 66,6 8,3 83, ,6 89,6 89,6 73,6 83,1 85, Sjöbo ,5 75, , , , Skurup ,7 82,8 87, ,8 84,8 9,9 76,3 83,3 88, Svedala ,5 82,1 85, ,8 86,8 86,8 79,7 83,2 85, Lomma ,9 81,7 85, ,5 89,2 89,2 8,1 83,4 86, Kävlinge ,2 71,5 81, ,6 75, Bjuv ,8 63,1 72, ,5 7,2 7,2 61,6 64,7 71, Örkelljunga 54 66,6 75, ,6 72,2 77,7 66, , Östra Göinge 79 74,6 78,4 83,5 21 8,9 85,7 9, Vellinge 32 81,4 85, ,6 83,9 88,5 81,4 85,3 88, Burlöv 13 77,6 8,5 82, ,8 83,6 87,2 79,1 81,6 84,1 123 Staffanstorp ,5 84,5 89, ,9 76 8,4 81,6 82,9 87, Svalöv 113 6,1 64,6 68, , ,6 62,2 66,2 69,5 Region Skåne ,2 77,8 82, ,7 79,1 81,2 74,2 78,1 82,2 26

27 I nästa diagram går vi ett steg längre. Vi tittar endast på täckningsgrad för kvinnor som har en registrerad CIN Dessa kvinnor har säkert behandlats och gått på uppföljningar och verkligen konfronterats med diskussioner om risk, återfall, försiktighet. Täckningsgrad cervixcytologi/kommun i Skåne. Endast kvinnor med CIN3 i histopatologi som fortfarande bor i Skåne. Ursprungligen kvinnor med CIN3, varav bor kvar, i åldersfönstren. Befolkning per Yngre kvinnor år inga äldre kvinnor år i denna körning. Tre olika perioder av tillbakablick visas varav period 3/5 år är bäst eftersom den relaterar till hälsokontrollens uppdrag år () år () Totalt () Antal Antal Kommun Yngre 3 år 3,5 år 4 år äldre 5 år 5,5 år 6 år 3/5 år 3,5/5,5 år 4/6 år 1293 Hässleholm 29 82,7 89,6 93, ,5 78,5 78,5 81, , Ängelholm 26 57,6 69,2 76, ,3 66,6 72, Simrishamn ,3 83, ,7 72,7 72,7 73,9 78,2 78,2 129 Kristianstad ,8 83, ,8 75, ,3 81, Trelleborg ,4 82, ,1 68,1 68,1 73,3 74,4 78, Ystad 34 85,2 91,1 91, ,8 58,8 72,5 8,3 8, Eslöv 42 59,5 64,2 66,6 7 85,7 85,7 85,7 63,2 67,3 69, Höganäs 29 68,9 72,4 82, ,7 7,5 79, Helsingborg ,7 81, ,7 65,7 65,7 71,4 75,1 78, Landskrona 43 67,4 74, ,6 66,6 66,6 67, , Lund 92 64,1 7,6 78, ,7 73, ,6 71,7 77,5 128 Malmö ,7 76,8 83, ,8 77,5 73,3 76,5 81, Båstad ,7 77,7 77, Åstorp ,6 6 66,6 66,6 66,6 58,3 58,3 66, Klippan ,6 66, ,1 61,9 61, Perstorp Osby 9 55,5 55,5 66, ,6 66, Bromölla ,6 66,6 83,3 63,6 72,7 9,9 127 Tomelilla 9 77,7 77,7 77, ,3 83,3 83, Höör 14 64,2 71,4 71, ,7 72, Hörby ,3 87,5 91, Sjöbo 18 61,1 77,7 83, ,1 81,8 86, Skurup 24 62, ,5 55,5 66,6 6,6 69,6 72, Svedala 46 69,5 73, ,8 81,8 81,8 71,9 75,4 77, Lomma 37 89,1 94,5 94,5 6 83,3 83,3 83,3 88, Kävlinge 42 71,4 78,5 85,7 6 83,3 83,3 83,3 72,9 79,1 85,4 126 Bjuv 16 56,2 56,2 68, Örkelljunga , Östra Göinge 11 72,7 72,7 9,9 6 83, ,4 82,3 94, Vellinge 59 81,3 86,4 89, ,8 88,8 94,4 83,1 87 9, Burlöv 23 78,2 78,2 78, ,8 81,8 9,9 79,4 79,4 82,3 123 Staffanstorp 33 87,8 87,8 9,9 7 71,4 71,4 71, , Svalöv ,6 66,6 66,6 6,8 65,2 73,9 Region Skåne ,9 77,1 82, ,3 74, 75,5 71,7 76,3 8,5 Kommentar [AP9]: ska dessa vara mörka? 27

28 Någon märkbar skillnad i deltagande jämfört med kvinnor som bott i Skåne i samma tidsperiod inom cervixcytologiprogrammet ses knappast trots genomgången behandling. Korrelationen cytolog med CIN2 eller CIN3 som som visar visar CIN2-CIN3 på på histopatologi för de för första de första proverna proverna i åldersgruppen i åldersgruppen 2-25 år. 2 Skåne år. Skåne. Inget tyder Specificiteten på att den ökar cytologiska kraftigt under diagnostiken senare år. blir mindre specifik under senare år. 1 Women Follow up Women Correct Follow up n pat histo 779 n pat. selected = 115 n cyt Pathology Workshop