Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Observera att detta dokument innehåller flera arbetsdokument!
Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare i kombination med jämfört med i kombination med flera andra traditionella DMARDs Rad: D12.01 vs. D12.02-D12.07 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan TNF-hämmare som tillägg till och i kombination med flera andra traditionella DMARDs hos patienter med ofullständig respons på i monoterapi.
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Van Vollenhoven 2009 (SWEFOT) [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Öppen 9 månader ITT med nonresponder imputation 15 centra Sverige RA, symptomduration < 1 år DAS28>3.2 Ofullständig respons på efter 3 månaders behandling med 10-20 mg/vecka enl upptrappningsschema N= 258 Medelduration: 6.2 månader RF positiva 67% HAQ före MTX: 1.3 DAS28 före MTX: 5.9 DAS28 vid randomisering: 4.9 7% steroidbehandlade Medelålder: 52 år 77% kvinnor Metotrexat 10-20 mg/vecka + Infliximab 3 mg/kg vecka 0, 2, 6 och därefter var 8:e vecka (dosökning till infliximab var 6:e vecka tillåten) vs Metotrexat 10-20 mg/vecka + Sulfasalazin 1000 mg x2 + Hydroxykloroki n 200 mg x2 (dosökning till Sulfasalazin 1500 mg x2 tillåten) Ledfunktion HAQ/M-HAQ Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Respons ACR70 eller EULAR god response Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat EULAR good response 42 % vs 26 % 16% -enheter (p<0.02) ACR70 respons 13% vs 8% 5 %-enheter (p=0.20)
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym van Vollenhoven 2009 SWEFOT (1) ACR 20 respons ACR50 respons EULAR moderat respons 49 % vs 33% 16 %-enheter (p=0.015) 29 % vs 16 % 13 %-enheter (p=0.038) 65% vs 52% 13 %-enheter (p=0.033) Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Vilken effekt har behandling med TNF-hämmare i kombination med jämfört med i kombination med flera andra traditionella DMARDs. Patientpopulation: RA med ofullständig effekt av Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer EULAR god response 258 (1) ACR70 258 (1) ACR50 258 (1) ACR20 258 (1) EULAR moderat respons 258 (1) Efter 9 månader: 26% Efter 9 månader: 8% Efter 9 månader: 16% Efter 9 månader: 33% Efter 9 månader: 52% 16%-enheter Måttlig evidensstyrka (+++) 5 %-enheter Låg evidensstyrka (++) 13 %-enheter Måttlig evidensstyrka (+++) 16 %-enheter Måttlig evidensstyrka (+++) 13 %-enheter Måttlig evidensstyrka (+++)
Referenser: 1. van Vollenhoven, RF, Ernestam, S, Geborek, P, Petersson, IF, Coster, L, Waltbrand, E, et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009; 374(9688):459-66.
Litteratursökningar RA och behandling med TNF-hämmare PubMed 2008-05-26 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) 5732 2. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80557 3. rheumatoid arthritis[tiab] 56761 11 "Tumor Necrosis Factors"[Mesh] OR "Receptors, Tumor Necrosis Factor"[Mesh] 88914 12. tumor necrosis factor*[tiab] or TNF[tiab] 87640 13. 11 or 12 119298 14. (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab]) 676383 15 13 and 14 22428 16. 15 and 4 1270 18. (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab] or adalimumab[tw] or etanercept[tw] or infliximab[tw]) 681178 19 13 or 18 775007 20 19 and 4 9136 21. 20 and Limits: Systematic Reviews 175 22, 20 and Limits: RCT 256 Bilaga Förklaring av effektmått ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se nedan) med >1.2 och uppnått värde <3.2. EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se nedan) med 0.6-1.2 och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. (DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9)
Tillstånd: RA med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med i kombination med ett eller flera andra DMARDs jämfört med enbart Rad: D12.02-D12.07 vs. D12.09 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-26 i PubMed identifierade 109 systematiska översikter och 370 RCT som berörde behandling med vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan i kombination med ett eller flera andra icke-biologiska sjukdomsmodifierande läkemedel (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), och fortsatt peroral behandling. En systematisk översikt behandlade området placebokontrollerade studier av RA patienter med inkomplett respons på, och innefattade studier publicerade fram till december 2000 [1]. Den innehöll uppgifter om två RCT en av behandling med cyklosporin [2] och en med leflunomid [3], båda som tillägg till. Översikten innehöll inte uppgifter om samtliga effektmått, varför granskning av originalstudierna var nödvändig. Därutöver identifierades en RCT, publicerad efter den systematiska översikten, av intramuskulärt guld som tillägg till hos patienter med ofullständig effekt av [4]. Dessutom identifierades två RCT av kombinationsbehandling med, sulfasalazin och hydroxyklorokin [5-6]. Den ena [5] innefattade jämförelse av kombinationsbehandling med alla tre preparaten vs sulfasalazin och hydroxyklorokin eller i monoterapi, och inkluderade patienter med aktiv sjukdom och ofullständig effekt av 1 av följande preparat: guld, hydroxyklorokin, penicillamin, sulfasalazin eller. Populationen som behandlats med särredovisas dock ej, och andelen patienter som tidigare behandlats med är ej rapporterad. Studien är alltså inte tillämplig på det definierade tillståndet. Den andra studien [6] innefattade patienter med aktiv RA som randomiserades till och hydroxyklorokin, och hydroxyklorokin eller, sulfasalazin och hydroxyklorokin. Den innefattade patienter med och utan tidigare behandling. Resultaten för patienter med tidigare behandling redovisas för sig i en subgruppsanalys. Subgruppsanalysen gäller alltså jämförelse av olika kombinationsbehandlingar hos patienter med ofullständig effekt av, och kan inte användas för evidenssummeringen för jämförelser med fortsatt behandling.
Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Tugwell 1995 [2] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Dubbelblind 6 månader ITT 3 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots Partiell men ofullständig respons på (stabil dos 15m/vecka i 3 månader) N=148 Duration 9.4-11.2 år 82-91 % i funktionsklass II Medelålder 55 år Ledfunktion HAQ/M-HAQ Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Respons ACR70 eller EULAR good response Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Weinblatt 1999 [7] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 6 centra USA RA Funktionsklass I-III Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=89 Medelduration 13 år 87 % RF positiva HAQ medel 1.5 Medelålder 50 år 84 % kvinnor Etanercept 25 mg xii/vecka + Vs Placebo + i HAQ Median 0.7 vs 0.4 0.3 (p<0.001) Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8]
Lipsky 2000 ATTRACT [3] RCT Dubbelblind 54 veckor ITT USA och Västeuropa RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=482 Duration 9-12 år (i olika armar) HAQ medel 1.7 Medelålder 52 år 77 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs. Placebo + i HAQ 18.5%, 30 %, 32 % respektive 31 % i infliximab armarna vs 11 % 7.5 21% p<0.001 för alla armar utom 3mg/kg var 8:e vecka Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Weinblatt 2003 ARMADA [4] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 35 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots i stabil dos 4 veckor Non-respons på 1-4 DMARDs 6/66 svullna och 9/68 ömma leder N=271 Medelduration 12.3 år HAQ medel 1.56 Medelålder 55.5 år 77 % kvinnor Adalimumab 20 mg, 40 mg eller 80 mg varannan vecka + vs. placebo + i HAQ 0.54, 0.62 respektive 0.59 i adalimumab armarna vs 0.27 0.27-0.35 p<0.001 för samtliga armar Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Keystone 2004 [5] RCT Dubbelblind 52 veckor ITT 89 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 9/68 ömma leder RF+ eller 1 erosion N=619 Adalimumab 40 mg varannan vecka eller adalimumab 20 mg xi/vecka + Vs i HAQ 0.59 (40 mg vav) 0.61 (20mg/v) vs 0.25 0.34 respektive 0.36 Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8]
Medelduration 11 år HAQ medel 1.7 84 % RF positiva Medelålder 56.5 år 75 % kvinnor placebo + (p<0.001 för båda) Westhovens 2006 (START) [6] RCT Dubbelblind ITT 22 veckor 104 centra 12 länder i Nordamerika, Västeuropa, Australien, Polen, Argentina RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=1084 Medianduration 7.5 år HAQ median 1.5 80 % RF positiva Medianålder 52 år 80 % kvinnor Infliximab v 0,2,6 och därefter var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg Ej rapporterat i DAS28 1.6 (3mg/kg) 1.8 (10mg/kg) vs 0.7 0.9 respektive 1.1 (p<0.001 för båda) EULAR remission (DAS28<2.6) 31 % (3mg/kg) 32 % (10mg/kg) vs 14 % 17 % respektive 18 % (p<0.001 för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Maini 2004 (ATTRACT 2 års data) [9] RCT Dubbelblind Fortsättning av ovan beskriven studie (3) - patienter med uppföljning i 102 veckor innan blindningen bröts RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=259 (med tvåårsdata) HAQ medel 1.8 Medelålder 53 år 78 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs. Placebo + i HAQ: Median 0.4, 0.4, 0.4 respektive 0.3 i infliximab armarna vs 0.1 0.2-0.3 (p 0.006 för samtliga armar) Ej rapporterat Ej rapporterat ACR70 respons 10 %, 21 %, 20 % respektive 10 % i infliximab armarna vs. 1 % 9-20% (p<0.01 för samliga armar)
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Alonso-Ruiz 2008 [8] Weinblatt 1999 [7] Lipsky 2000 [3] ACR 20 respons ACR50 respons Progress av röntgenscore Alla TNF-hämmare: 57 % vs 22 % 33 % RR 2.6(2.1 3.3) Adalimumab 61 % vs 22 % 39 % RR 2.9 (2.0 4.3) Etanercept 71 % vs 27 % 44 % RR 2.7 (1.3 5.4) Infliximab 53 % vs 23 % 30 % RR 2.4 (1.7 3.3) Alla TNF-hämmare: 35 % vs 9 % 26 % RR 4.1(2.6 6.6) Adalimumab 45 % vs 9 % 36 % RR 4.8 (3.2 7.2) Etanercept 38 % vs 3 % 35 % RR 11.7 (1.7 82.5) Infliximab 29 % vs 9 % 20 % RR 3.2 (2.3 4.5) Larsen Sharp (modifierade) SENS Röntgenprogress > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år Global funktion SF-36 Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo ( data not shown ) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.3, 1.6, 0.2 respektive 0.7 i infliximab armarna vs 7.0-5.4 till 7.7 (p<0.001 för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF-36 26 %, 46 %, 52 % respektive 39 % i infliximab armarna vs 19.5% 6.5%- 26 % p 0.015 för samtliga infliximab armar utom 3 mg/kg
Weinblatt 2003 ARMADA [4] Keystone 2004 [5] Westhovens 2006 START [6] Maini 2004 ATTRACT 2- årsdata [9] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Medelförändring modifierad Sharp score 0.1 (40 mg vav) 0.8 (20 mg/v) vs 2.7-2.6 respektive 1.9 (p 0.001 för båda) Ej tillämpligt (annan röntgenskala redovisad) i fysisk komponent i SF-36 17.6 (40 mg vav) 19.8 (20 mg/v) vs 6.5 11.1 respektive 13.3 (p 0.05 för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat 42 %, 40 %, 48 % respektive 40 % för infliximab armarna vs. 16 % 24 % -32 % (p<0.001 för samtliga armar) 21 %, 30 %, 36 % respektive 20 % för inflixmab armarna vs. 6 % 14 % -30 % (p<0.05 för samtliga armar) Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.0, 1.0, 1.1 respektive 0.4 i infliximab armarna vs 12.6 11.5 till 13.0 (p<0.001 för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF-36 4.6, 6.8, 6.9 respektive 6.7 i infliximab armarna vs 2.8 1.8-4.0 (p<0.05 för samtliga armar)
Tabell 3: Ytterligare Viktiga effektmått Författare, år Eponym Weinblatt 1999 [7] Lipsky 2000 ATTRACT [3] Weinblatt 2003 ARMADA [4] Antal svullna leder Antal ömma leder Global hälsa 14 vs 6 8 (p<0.001) 37 %, 50 %, 60 % respektive 63 % i infliximab armarna vs 13 % 24 % till 50 % (p<0.001 för samtliga) 7.7, 10.4 respektive 10.8 i adalimumab armarna vs 2.9 4.8 (p=0.002), 7.5 (p=0.001) respektive 7.9 (p<0.001) 21 vs 9 12 (p<0.001) 49 %, 55 %, 56 % respektive 65 % i infliximab armarna vs 23 % 26 % till 52 % (p<0.001 för samtliga) 14.4, 14.4 respektive 16.8 i adalimumab armarna vs 5.3 8.9-11.5 (p<0.001 för samtliga) (VAS 0-100) 40 vs 20 20 (p<0.001) Ej rapporterat 27.1, 29.7 respektive 32.0 i adalimumab armarna vs 8.6 18.5 till 23.4 (p<0.001 för samtliga) Smärta (VAS 0-100) 32 vs 12 20 p=0.001 Ej rapporterat 24.8, 25.1 respektive 27.6 i adalimumab armarna vs 8.6 16.2 till 19.5 (p<0.001 för samtliga) Keystone 2004 [5] 11.9 (40 mg vav) 11.7 (20 mg/v) vs 5.6 6.3 respektive 6.1 (p 0.001 för båda) 16.6 (40 mg vav) 16.8 (20 mg/v) vs 9.6 7.0 respektive 7.2 (p 0.001 för båda) 39.4 (40 mg vav) 36.2 (20 mg/v) vs 19.5 19.9 respektive 16.7 (p 0.001 för båda) 50.4 (40 mg vav) 50.5 (20 mg/v) vs 22.4 28.0 respektive 28.1 (p 0.001 för båda)
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och jämfört med enbart Patientpopulation: RA med aktiv sjukdom trots Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Efter 24-52 veckor: 0.27-0.36 (alla TNF-hämmare) efter 24-52 veckor: 0.25-0.40 (3 RCT) 0.27-0.36 (adalimumab) Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 1461 (4 RCT) efter 54 veckor: 11 % (1 RCT) 0.3 (etanercept) 7.5 till 21 % (infliximab) Hög (++++) efter 102 veckor (1 RCT): 0.1 Efter 102 veckor: 0.3 (inflliximab) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 1084 (1 RCT) efter 22 veckor: 0.7 0..9-1.1 (enbart infliximab) Måttlig (+++)
Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor 14 % 17-18% (enbart infliximab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR70 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter 22-54 veckor: 4 % 4.1 (2.4-7.1) (alla TNR-hämmare) 5.2 (2.9-9.5) (adalimumab) 9.8 (0.6-163.1) (etanercept) 3.2 (1.9-5.3) (infliximab) 13 % (alla TNFhämmare) 19 % (adalimumab) 15 % (etanercept) 9 % (infliximab) (Hög ++++) Respons enligt ACR20 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter 22-54 veckor: 22 % 2.6(2.1-3.3) (alla TNF-hämmare) 2.9 (2.0-4.3) (adalimumab) RR 2.7 (1.3-5.4) (etanercept) RR 2.4 (1.7-3.3) (infliximab) 37 % (alla TNFhämmare) 39 % (adalimumab) 44 % (etanercept) 30 % (infliximab) Hög (++++) God eller moderat respons enligt EULARs kriterier 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor: 44 % 31-35% (infliximab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR50 kriterier SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter 22-54 veckor: 9 % 4.1 (2.6-6.6) (alla TNF-hämmare) RR 4.8 (3.2-7.2) (adalimumab) 26 % (alla TNFhämmare) Hög (++++)
11.7 (1.7-82.5) (etanercept) 3.2 (2.3-4.5) (infliximab) 36 % (adalimumab) 35 % (etanercept) 20 % (infliximab) Efter 54 veckor: Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad (vd Heijde eller annan modifiering) 1047 (2 RCT) Efter 52-54 veckor: 2.7-7.0 Efter 102 veckor:12.6-5.4 till 7.7 (Sharp vd Heijde) (infliximab) -2.6 till 1.9 (modifierad Sharp) (adalimumab) Efter 102 veckor: -11.5 till 13.0 (Sharp vd Heijde) (infliximab) Måttlig (+++) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS (>6 poäng/år i samtliga infliximab armar(3)) Efter 52-54 veckor: Global fysisk funktion SF36 physical component summary score 1136 (3 RCT) Efter 52 veckor: 6.5 Efter 54 veckor: 19.5% Efter 102 veckor: 2.8 11.1-13.3 (adalimumab) 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo (data not shown) Måttlig (+++)
(etanercept) 6.5%- 26 % (infliximab) Efter 102 veckor: 1.8-4.0 (infliximab) 4.8-8 (alla TNFhämmare) Antal svullna leder 1461 (4 RCT) Efter 24-54 veckor: 2.9-8 Efter 52 veckor: 13 % 4.8-7.9 (adalimumab) 8 (etanercept) 24 % -50 % (infliximab) Hög (++++) Antal ömma leder 1461 (4 RCT) Efter 24-54 veckor: 5.3-9.6 Efter 52 veckor: 23 % 7.0-12 (alla TNFhämmare) 7.0-11.5 (adalimumab) 12 (etanercept) Hög (++++)
26 % -52 % (infliximab) 16.7-23.4 (alla TNFhämmare) Global hälsa (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter 24-54 veckor: 8.6-20 16.7-23.4 (adalimumab) Hög (++++) 20 (etanercept) 16.2-28.1 (alla TNFhämmare) Smärta (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter 24-54 veckor: 8.6 22.4 16.2-28.1 (adalimumab) Hög (++++) 20 (etanercept) Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades för samtliga avgörande effektmått. Den absoluta förbättringen jämfört med kontrollgruppen är av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab avseende ledfunktion mätt med HAQ och respons enligt ACR70 kriterierna. Medelförändring i sjukdomsaktivitet och remission finns endast redovisade för infliximab, för vilken man ser en kliniskt relevant skillnad jämfört med kontrollgruppen. Skillnaderna i respons enligt ACR20 och ACR50 kriterierna var av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab. Skillnader i progress av ledskador på röntgen har studerats för adalimumab och infliximab, och man ser en lägre progress i behandlingsgrupperna, med större absolut skillnad i studien av infliximab. Effekten av infliximab på progress av ledskador på röntgen kvarstod efter 2 år. Det finns skillnader med viss variation avseende förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36) (adalimumab och infliximab, även rapporterat för etanercept utan data). Effekten av infliximab på SF-36 kvarstod efter 2 år. Konsistent större förbättring ses vid behandling med TNF-hämmare avseende svullna och ömma leder (adalimumab, etanercept och infliximab) samt global hälsa och smärta (enbart adalimumab och etanercept).
Bilaga Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6 ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde för DAS28 3.2 (=låg sjukdomsaktivitet). EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med 0.6-1.2 och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. Total Sharp score modifierad t.ex. enligt van der Heijde: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. HU13: validerat, icke-sjukdomsspecifikt instrument för skattning av hälsorelaterad livskvalitet, baserat på ett självadministrerat frågeformulär. 0 motsvarar död och 1.0 perfekt hälsa. Skalan motsvarar den som används vid de i tillstånds-åtgärdslistan nämnda EQ5D och RAQOL. Referenser: 1. Hochberg, MC, Tracy, JK, Flores, RH. "Stepping-up" from methotrexate: a systematic review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2001; 60 Suppl 3:iii51-4. 2. Tugwell, P, Pincus, T, Yocum, D, Stein, M, Gluck, O, Kraag, G, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med. 1995; 333(3):137-41. 3. Lipsky, PE, van der Heijde, DM, St Clair, EW, Furst, DE, Breedveld, FC, Kalden, JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(22):1594-602. 4. Weinblatt, ME, Keystone, EC, Furst, DE, Moreland, LW, Weisman, MH, Birbara, CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003; 48(1):35-45. 5. Keystone, EC, Kavanaugh, AF, Sharp, JT, Tannenbaum, H, Hua, Y, Teoh, LS, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004; 50(5):1400-11. 6. Westhovens, R, Yocum, D, Han, J, Berman, A, Strusberg, I, Geusens, P, et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006; 54(4):1075-86.
7. Weinblatt, ME, Kremer, JM, Bankhurst, AD, Bulpitt, KJ, Fleischmann, RM, Fox, RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999; 340(4):253-9. 8. Alonso-Ruiz, A, Pijoan, JI, Ansuategui, E, Urkaregi, A, Calabozo, M, Quintana, A. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008; 9:52. 9. Maini, RN, Breedveld, FC, Kalden, JR, Smolen, JS, Furst, D, Weisman, MH, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum. 2004; 50(4):1051-65.