Antimikrobiella medel

Transkript

1 Antimikrobiella medel Ett kompendium av Gunnar Kahlmeter Senast uppdaterat: Kompendiet används på medicinska fakulteterna i Lund och Uppsala. Det står andra fritt att använda det i undervisningssammanhang. Om ni upptäcker felaktigheter är jag tacksam för ett epostmeddelande så att detta kan rättas till. /G Kahlmeter Historik och bakgrund Verkningsmekanismer Resistensmekanismer Betalaktamas Resistensgenetik Resistensbestämning SIR-systemet MIC-värdet & MBC-värdet Etest Mekanismpåvisande tester Att påvisa resistensgener Resistensepidemiologi Penicilliner Cefalosporiner Makrolider Klindamycin Spektinomycin Fusidinsyra Tetracykliner Kloramfenikol Glykopeptider Rifampicin Aminoglykosider Kinoloner Nitrofurantoin Trimetoprim Trimsulfa Nitroimidazoler Medel mot mykobakterier Medel mot malaria Medel mot svampar Antimikrobiella medel (syn. antibiotika) har vanligen sitt ursprung i naturligt producerade substanser. Vissa av dem produceras av bakterier, merparten av svamparter. Penicillin upptäcktes av Fleming på 1920-talet därför att han fått en stafylokockkultur kontaminerad (kontamination = oönskad tillblandning) med en svampart (Penicillium notatum) som producerade ett ämne som hämmade de stafylokocker som Fleming arbetade med. Först på 40-talet gick Florey och Chain vidare med Flemings upptäckt beskrev den tyska patologen Domagk hur färgämnet chrysoidinsulfanilamid injicerat på streptokockinfekterade kaniner kunde bota dem från den dödliga sepsis (blodförgiftning) som de annars utvecklade. Domagk ansåg att färgämnet chrysoidin(-sulfanilamid) med sin affinitet för någon bakteriereceptor samtidigt hade en toxicitet (1 av 15) [ :21:59]

2 riktad mot bakterien samt att medlet även uppfyllde Ehrlichs tredje tes om hur ett antibakteriellt medel borde vara beskaffat, nämligen att toxiciteten var selektiv för bakteriecellen. Historien visade senare att färgämneskomponenten var helt inaktiv och att det var sulfanilamiden som fungerade som en PABA-analog i folsyresyntesen. Sulfa och penicillin förändrade helt utgången av de tidigare med hög mortalitet behäftade sjukdomarna streptokock- och pneumokocksepsis, lunginflammation och hjärnhinneinflammation m fl. Antimikrobiella medel har gjort och gör fortfarande en fantastisk nytta för mänskligheten. De är i många situationer direkt livräddande och har aktivt bidragit till att möjliggöra mycket av den övriga utvecklingen inom medicinen (transplantationer, protesoperationer, förlängd överlevnad för cancerpatienter med mycket mera). Men med sina biverkningar ställer de också till det. De har toxiska och ekologiska biverkningar. En av de mest spektakulära biverkningarna är resistensutveckling, dvs att antibiotika selekterar fram nya genetiska bakterievarianter med försvarsmekanismer mot antibiotika. Under åren har ett flertal antibiotika gått i graven pga av resistensutveckling och/eller pga att deras övriga biverkningar blivit oacceptabla. En "biverkan" som är en direkt följd av resistensutvecklingen är molekylärbiologins fantastiska utveckling ur plasmid-/bakteriegenetikforskningen. Bruk av antibiotika åstadkommer rubbningar i normalfloran. Förändringarna är oftast godartade (svampöverväxt i slemhinnor; lättare störningar i tarmfloran med måttligt lös mage som följd) men kan vara av allvarlig art: överväxt i tarmen av toxinbildande stafylokocker eller Clostridium difficile med svårbehandlad pseudomembranös enterocolit som följd. Det är önskvärt att man i möjligaste mån använder sig av antibiotika med så smalt spektrum (dvs med så liten antibakteriell bredd) som möjligt. Verkningsmekanismer Tabellen nedan sammanfattar och förklarar de viktigaste verkningsmekanismerna för antimikrobiella medel. Samtliga verkningsmekanismer kräver att det antimikrobiella medlet kan penetrera in i cellen. Mekanism 1) Verkningsmekanism Exempel och förklaring Betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner) förhindrar överbryggningen mellan N-acetylmuraminsyra- och N-acetylglukosamin (som tillsammans bildar peptidoglykan) vid uppbyggnad av ny cellvägg. Detta sker genom en bindning mellan betalaktamantibiotika och sk PBP (Penicillin Binding Proteins) av vilka det finns ett flertal med något olika uppgifter och olika affinitet för olika betalaktammedel. Generellt gäller (2 av 15) [ :21:59]

3 A B C Interferens med cellväggssyntes a) PBP-bindning (betalaktamantibiotika) b) d-alanin-bindning (vancomycin) Interferens med cellmembranets funktion Interferens med proteinsyntes(translationen påverkas via en bindning till ribosomen) dock för PBP att de medierar överbryggningen mellan de långa sockerkedjorna via pentaglycin- och tetrapeptidbryggor. Bindningen mellan betalaktamantibiotika och PBP förhindrar PBP:s medierande förmåga och anses dessutom aktivera membranassocierade autolytiska enzymsystem. Obs! att betalaktamantibiotika enbart har effekt på den växande cellen. Betalaktamantibiotikas atoxicitet förklaras av att bakteriens cellväggssyntes är helt unik i förhållande till humana cellers syntesvägar. Glykopeptidantibiotika (vancomycin och teikoplanin) ingriper ett steg tidigare i cellvägssyntesen genom att förhindra polymeriseringen av peptidoglykanet. Amfotericin B, nystatin (båda svampmedel). Kelatbindning med tvåvärt positiva joner (Mg, Fe) förändrar laddningsförhållandena över cellmembranet och förändrar cellens genomsläpplighet vilket innebär att cellens normala utbyte med omvärlden avseende näringsämnen och slaggprodukter kollapsar. Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin m fl), makrolider (erytromycin, roxitromycin, klaritromycin), tetracykliner, kloramfenikol m fl. Effekten medieras vanligen genom en bindning till en subenhet på ribosomen varvid ribosommedierad transpeptidiering slutar fungera. (3 av 15) [ :21:59]

4 D Interferens med RNA-/DNA-syntes. Kinoloner via DNA-gyras. Rifampicin via bindning till RNA-polymeras. Sulfonamider och trimetoprim via kompetitiv inhibition av dihydropteroatsyntetas (sulfa = PABA-analog) resp. hämning av reduktionen av dihydrofolsyra till tetrahydrofolsyra. Fr a tyminsyntesen blir härmed gravt lidande. Kinoloner (norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, m fl) verkar genom att binda till DNA-gyras och därmed hämma dess ordinarie funktion (DNA-gyras bidrar till den för bakterien viktiga "övertvinningen" av den cirkulära DNA-molekylen varigenom denna, som är 1300 mm lång, tillåts få plats i bakteriecellen (1 x 2 mm)). 1) Bokstäverna A-D har ingen officiell nomenklaturstatus - de är endast till för att underlätta i kommande tabeller. Resistensmekanismer Resistensutveckling (hos mikroorganismer mot antimikrobiella medel) innebär att mikroorganismens arvsmassa utökas eller förändras så att bakterien skaffar sig nya egenskaper som försvårar eller förhindrar det antimikrobiella medlets verkan. I begreppet ligger också att den nya egenskapen överlever och att den "multipliceras" genom arv (vertikal spridning) och/eller genom överförandet av extrakromosomal arvsmassa i form av plasmider eller transposoner från en bakterie till en annan (horisontell spridning). De nya egenskaperna (resistensmekanismerna) ger under normala förhållanden inte mikroorganismen någon fördel. Om den däremot hamnar i en miljö innehållande medlet mot vilket resistensmekanismen är riktad ger den nya egenskapen bäraren en fördel framför övriga mikroorganismer som ännu saknar den aktuella genen. Populationen utsätts för selektion och de individer i populationen som bär gener för resistensmekanismen kan föröka sig på "bekostnad" av de nativa (ursprungliga) mikroorganismerna. I tabellen nedan visas de viktigaste principiella resistensmekanismerna. Mekanism 1) Resistensmekanism Exempel på förändring (4 av 15) [ :21:59]

5 I II III Förändring av inbindningsstället Förändrad genomsläpplighet Produktion av detoxifierande (molekylmodifierande) enzym PBP (penicillinbindande protein) - förändrad struktur, förändrad affinitet. Penicilliner och cefalosporiner. Ribosom (förändrad struktur, förändrad affinitet): aminoglykosider, makrolider, m fl. RNA-polymeras: rifampicin Förändrad jonisationsgrad i cellvägg påverkar genomsläppligheten av laddade molekyler. Aktivering av effluxmekanismer (="utpumpningsmekanismer") - tetracykliner, aminoglykosider. Hydrolyserande enzym: betalaktamaser som bryter ned penicilliner och cefalosporiner (många olika med varierande affinitet). Acetylerande enzym: aminoglykosider, kloramfenikol (CAT-enzym = chloramphenicol acetylating enzyme) Phosphorylerande, adenylerande enzym: aminoglykosider IV Biokemisk by-pass mekanism Folsyresyntes: sulfonamider, trimetoprim 1) De romerska siffrorna I-IV har ingen officiell nomenklaturstatus - de är endast till för att underlätta i kommande tabeller. Den nya egenskapen kan således innebära att medlets målställe (receptor) i mikroorganismen förändrats (ofta diskret) så att affiniteten minskat eller upphört; alternativt att permeabiliteten (genom cellvägg eller cellmembran) minskat eller upphört - ofta för att laddningen i porinerna i cellväggen förändrats eller pga av att mikroorganismen "skaffat sig" en efflux- (efflux="utpumpning") mekanism (tetracykliner) eller förändrat en "pump-in-mekanism" (aminoglykosider); alternativt att mikroorganismen tillskansat sig enzymsystem som förmår förstöra, modifiera eller binda det antimikrobiella medlet på ett sådant sätt att det förlorar sin aktivitet (inte längre kan binda in, inte längre kan penetrera cellvägg eller cellmembran, m fl); eller att mikroorganismen erhållit egenskapen att förbigå det syntessteg i vilket medlet avsågs ingripa (exempelvis genom att med hjälp av den nya egenskapen kunna ta upp en färdig produkt som den tidigare själv måst syntetisera). Betalaktamaser Alla betalaktamantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) är beroende av den gemensamma 4-ledade betalaktamringen för sin aktivitet. Alla betalaktamaser verkar genom att hydrolysera denna ring till penicilloinsyra. Det finns mer än 30 olika betalaktamaser beskrivna och sannolikt kommer framgent ytterligare ett lika stort antal att beskrivas. Betalaktamaser kan indelas på olika (5 av 15) [ :21:59]

6 sätt - efter substratprofil, storlek, plasmidursprung etc. Vissa av dem är inducerbara - dvs produktionen ökar i närvaro av substratet (penicillin). Vissa av dem är exogena, dvs utsöndras som fria molekyler, andra är bundna till cellväggen. Merparten av dem har sin genetiska representation (se nedan) i plasmider medan andra är kromosomalt medierade. Det sk TEM1-enzymet är det viktigaste och mest spridda vilket antagligen beror på att enzymet bärs av en transposon, Tn3, som finns på många plasmider. Resistensmekanismernas genetik hos bakterier Varje resistensmekanism har en genetisk representation. Denna är antingen belägen i bakteriens vanliga arvsmassa (kromosomal resistens), eller i genetiskt material utanför kromosomen (extrakromosomal resistens). Den extrakromosomala representationen utgöres vanligen av en plasmid. Kromosomal resistens orsakas vanligen av punktmutationer. Mutationsfrekvensen i en godtycklig bakteriepopulation kan approximeras till 1/10 7. De flesta mutationer är "icke-viabla" och endast ett fåtal påverkar bakteriens förhållande till antimikrobiella medels effekter. Närvaro eller frånvaro av antibiotikum påverkar i sig varken mutationsfrekvens eller de egenskaper mutationen uttrycker. Mutationer som åstadkommer antibiotikaresistens är således ovanliga och hasardartade händelser. Genom närvaro av det antibiotikum vars verkan mutationen drabbar kan dock den resulterande bakterieklonen anrikas (selektion). Extrakromosomal resistens. Plasmidburen antibiotikaresistens upptäcktes för drygt 30 år sedan av Akiba & Ochiai i Japan. En plasmid är en i cytoplasma fritt förekommande ringstruktur uppbyggd av gener. Den innehåller sin egen replikon och replikeras därför i en takt som inte överensstämmer med kromosomens. Den kan förekomma i bakterien i mer än en kopia. Övertaliga plasmider blir tillgängliga för "arv" eller för överföring till andra bakterier via konjugation, transduktion eller transformation (se nedan). Spridningen av plasmider blir således både vertikal (genom arv) och horisontell (genom någon av de tre nämnda processerna). Bakterier kan innehålla mer än en typ av plasmid under förutsättning att de tillhör olika kompatibilitetsgrupper (har olika replikoner). En plasmid kan innehålla genetisk kod för ända upp till 11 orelaterade resistensmekanismer. Man tror att förmågan att samla på sig multipla resistensfaktorer underlättas av rekombinationer mellan besläktade sekvenser i ändarna av de gener som kodar för olika resistensmekanismer. Rekombinationer möjliggörs av särskilda enzym som kodas för av gener som är kopplade till resistensgener. En samlande beteckning för alla de genetiska bitar som besitter dessa egenskaper är "mobila genetiska element". En undergrupp av dessa är de i bakterievärlden vanligt förekommande transposonerna. Dessa kan (liksom andra mobila genetiska element) förflytta sig från en plats till en annan inom en kromosom, inom en plasmid eller mellan kromosom och plasmid. Motsvarande element finns i alla genom - även det humana. Om plasmiden innehåller gener som kodar för konjugationsprocessen (RTF-faktor - enbart i sk stora plasmider) kan plasmiden överföras från en Gram-negativ bakterie till en annan via (6 av 15) [ :21:59]

7 konjugation. "Små plasmider" (<10 kb) saknar den genetiska representation som kodar för konjugationsprocessen och kan i princip inte överföras med konjugation. Dock kan de mobiliseras av stora plasmider, dvs de får åka snålskjuts i den konjugationsprocess som dragits igång av en RTF-innehållande stor plasmid. Hos fr a Gram-positiva bakterier, särskilt stafylokocker, kan temperata fager (bakterievirus) överföra plasmider (transduktion) mellan individer i bakteriepopulationer. Eftersom fager är ytterst artspecifika sker överföringen med denna mekanism enbart mellan bakterier av samma art under det att konjugation anses kunna förekomma mellan bakterier av olika arter. Man anser vidare att bakterier passivt kan "läcka" plasmider som sedan kan tas upp av andra bakterier i populationen (transformation). Transformation har visats för pneumokocker och Haemophilus influenzae. Bakterier kan spontant förlora plasmider och experimentellt kan bakterier rensas från plasmider, bl a med hjälp av acridin-färgämne. Ännu finns inget i praktiken användbart sätt att rensa bakterier från plasmider annat än att minska eller undanröja selektionstrycket. Det är visat att om selektionstrycket undanröjs (antibiotikum avlägsnas från djurfoder; användningen av ett visst antibiotikum förbjuds under en period etc) så minskar andelen plasmidbärande bakteriekloner. Uppkomst av fr a plasmidburen resistens och multiresistens (samtidig resistens mot många antibiotika i en bakterie) och spridning av dessa bakterier i "closed communities" (sjukhus, daghem, militärförläggningar etc) utgör såväl ett nosokomialt som samhälleligt problem som förvärras av överanvändning (fr a av ensidig överanvändning) och felaktig användning av antibiotika. Det är därför viktigt att man bedriver någon form för fastlagd antibiotikapolicy och att denna innehåller vissa grundregler: 1. att verka för en restriktiv antibiotikaförskrivning 2. att verka för allsidig antibiotikaanvändning, dvs att man för olika diagnoser identifierar ett antal lämpli-ga medel och att man försöker växla mellan dessa 3. att undvika användning av bredspektrumantibiotika (ju bredare spektrum ett medel har desto större del av normalfloran påverkas av medlet och desto större "plats" skapas för aberranta mikroorganismer) 4. att undvika antibiotika i salvor, liniment, puder och andra preparationer för lokalt bruk 5. att bedriva epidemiologisk övervakning av resistensutveckling (lokalt och nationellt) som följs av rekommendationer om minskat bruk av antibiotika mot vilka resistens är i ökande samt epidemiolo-giska insatser i samhälle eller på sjukhus (isolering av patienten) 6. att patienter som vårdats på sjukhus utom Norden undersöks på förekomst av bakterier med särskilt oönskad resistens innan de vårdas tillsammans med andra patienter. För närvarande är det önskvärt att de undersöks för meticillinresistenta S.aureus (MRSA), vankomycinresistenta enterokocker (VRE) och i vissa fall för multiresistenta Gramnegativa stavar (Enterobacteriaceae och P.aeruginosa) (7 av 15) [ :21:59]

8 Hur fort går resistensutveckling? Många resistensgener existerar sedan oöverskådlig tid. De mikroorganismer (Penicillium, Streptomyces m fl) som bildar antibiotika besitter gener som skyddar mikroorganismen mot det aktuella medlets verkningsmekanism. Släktskapet mellan dessa mikroorganismer och de som vi uppfattar som humanmedicinskt intressanta är ofta inte nära men med tiden och med hjälp av selektivt tryck pga bruk och missbruk av antibiotika "trasslar" sig genen ibland fram till humanpatogena bakterier. Vi uppfattar genen som "ny" när den ställer till problem för oss. Hastigheten med vilken spridningen av en resistensegenskap sker är beroende av flera faktorer: Om resistensgenen hamnar i en bakterie med uttalad spridningsförmåga, a) beroende på höggradig virulens eller b) på undermåligt immunitetsläge i populationen (poor "heard immunity" hos människa eller djur) kan resistensen spridas mycket snabbt. Exempel där resistens sprids mycket snabbt är trimetoprim- och tetracyklinresistens i koleraepidemier, sulfonamidresistens i meningokockepidemier, erytromycinresistens i streptokockepidemier och nu senast penicillinresistens i epidemier med Streptococcus pneumoniae (pneumokocker). Om resistensgenen hamnar extrakromosomalt i en plasmid med möjlighet till såväl vertikal som horisontell spridning blir spridningen av egenskapen mer effektiv samt fördelas på fler kloner vilket ger en ökad säkerhet för egenskapens överlevnad. En sådan plasmid kan efter att ha levt en ganska undanskymd tillvaro under lång tid, överföras till en bakterie med uttalad spridningsförmåga och då få ett kraftigt genomslag (ex. plasmiden som kodade för betalaktamasproduktion i gonokocker i Sydostasien 1976). En resistensgen i en plasmid som kodar för många resistensmekanismer (upp till 11 resistensgener finns beskrivna i en och samma plasmid) får "hjälp" i selektionsprocessen eftersom vilket som helst av de involverade antimikrobiella medlen kommer att selektera fram plasmidinnehållande kloner. Teoretiskt kan selektion bero på en till antibiotika orelaterad gen (tungmetallresistens). Å andra sidan brukar man säga att ju "tyngre" plasmider (tyngre = mer information) desto svårare är det för bakterien att konkurera på lika villkor i frånvaro av selektionstryck. Resistensutveckling måste ses ur ett historiskt perspektiv för att förstås. I det som skett under de 50 år som antibiotika brukats och missbrukats avspeglas den oerhörda dynamik och flexibilitet som präglar resistensutveckling mot antimikrobiella medel. I den följande tabellen åskådliggörs viktiga milstolpar för några av de kliniskt mest betydelsefulla bakterierna. Romersk siffra inom parentes anger vilken typ av resistensmekanism som avses. (8 av 15) [ :21:59]

9 Staphylococcus_aureus 1.Betalaktamas (III) 2. Meticillin (I) 3. Övriga medel Betalaktamas har beskrivits i stammar isolerade redan innan penicillin kom i bruk. England 1946: 14 %, 1948: 59 %. Sverige liksom övriga världen i modern tid: >80 %. Vid meticillinresistens producerar stafylokocken ett extra PBP2-enzym (PBP2a) med generellt låg affinitet för betalaktammedel. PBP2a utför det som PBP2 normalt utför. Meticillinresistens hos S.aureus (MRSA) ger resistens mot hela isoxazolylpenicillin-gruppen samt mot alla cefalosporiner, imipenem och övriga betalaktamantibiotika. MRSA upptäcktes i början på 60-talet och ökade från 0.1 % till 45 % i vissa epidemier Mycket av sjukhushygienens utveckling har sin bas i dessa epidemier. I väst blev MRSA ovanliga under 70- och 80-tal för att nu på nytt öka. I Sverige är S.aureus vanligen betalaktamasproducerande men känslig för övriga aktuella preparat. Resistens mot fusidinsyra, erytromycin och någon gång aminoglykosider förekommer. (9 av 15) [ :21:59]

10 Koagulasnegativa stafylokocker 1. Penicillin (III) 2. Meticillin (I) 3.Övriga medel Betalaktamasproduktion är lika vanligt som för S.aureus % av koagulasnegativa stafylokocker uppvisar meticillinresistens (MRSE). Streptococcus pyogenes & Streptokocker grupp C & G 1. Penicillin 2. Erytromycin 3. Tetracyklin Koagulasnegativa stafylokocker (och då särskilt sjukhusstammar) uppvisar en mångfald resistenser. Plasmider synes vara vanligt förekommande. Med undantag för glykopeptidantibiotika (vankomycin och teikoplanin) kan man inte helt säkert lita på något av de i övrigt aktuella medlen (glykopeptidresistens har beskrivit internationellt, särskilt hos Staphylococcus hemolyticus men är ännu mycket ovanligt). Penicillinresistens förekommer ej i kliniska isolat. Däremot har man diskuterat begreppet tolerans i sb med Streptococcus pyogenes (syn. GAS, syn. Betahemolyserande streptokocker grupp A) och penicillin. Tolerans innebär att bakterien uppvisar ett normalt MIC-värde men ett kraftigt förhöjt MBC-värde - man kan också beskriva tolerans som "att medlet gentemot bakterien i fråga beter sig bakteriostatiskt snarare än som normalt baktericit". Erytromycinresistens 1-5 %. Uppträder ofta som små epidemier (daghem, skolor, mm). Tetracyklinresistens 2-40 %. (10 av 15) [ :21:59]

11 Streptococcus_pneumoniae = Pneumokocker 1. Penicillin 2. Övriga medel Penicillinresistens beskrevs I början var dessa stammar endast låggradigt resistenta men 1977 beskrevs höggradig penicillinresistens (MIC för bensylpenicillin > 2 mg/l. Resistensen betingas ej av produktion av betalaktamas utan av förändringar i PBP. I sydeuropa utgör penicillinresistens bland pneumokocker idag ett stort problem. I Sverige är 1-12 % (geografiska variationer) av pneumokockerna (genomsnitt 3 %) ej helt känsliga för penicilliner och cefalosporiner. Av dessa är 90 % eller fler intermediärt känsliga (MIC för bensylpenicillin mg/l och 5-10 % helt resistenta (MIC för bensylpenicillin >2 mg/l). I sb m att höggradigt pc-resistenta pneumokocker upptäcktes i Sydafrika (Soweto) fann man att flera var multiresistenta - några av dem enbart känsliga för vankomycin & rifampicin. Multiresistenta och höggradigt penicillinresistenta pneumokocker är nu spridda över hela världen. (11 av 15) [ :21:59]

12 Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Neisseria meningitidis 1. Ampicillin 2. Aminoglykosid 3.Vankomycin/Teikoplanin 1. Sulfa (IV) 2. Penicillin (I) E.faecalis: Höggradig ampicillin-, aminoglykosid- och vankomycinresistens har beskrivits hos E.faecalis. Dessa stammar är ännu så länge mycket ovanliga i Sverige. E.faecium - är ofta mer resistent än E.faecalis. Såväl penicillinresistens, höggradig aminoglykosidresistens som vankomycinresistens existerar. Enstaka stammar kan över huvudtaget inte behandlas med antibiotika. Sulfaresistens beskrevs 1963 men utgjorde inget kliniskt problem förrän i början av 70-talet då genen spreds i sb med några stora meningokockepidemier. Penicillinresistens förekommer sedan 80-talet. I Spanien, men ännu inte i Sverige, har man isolerat meningokocker som bildar betalaktamas. Under åren 1994, 1995, 1996, 1997 och 1998 var resistensen i Sverige mot penicillin (ej betalaktamas utan samma typ av resistensmekanism som den vi ser hos S.pneumoniae) 5 %, 7 %, 5 %, 11 % resp 11 % (6/57 meningokocker isolerade från likvor och/eller blod). Man skiljer mellan fullt känsliga stammar och stammar med nedsatt penicillinkänslighet varvid S <0.1 mg/l. PcG MIC >0.2 mg/l innebär resistens. Alla svenska isolat var (12 av 15) [ :21:59]

13 Neisseria gonorrhoeae 1. Sulfa (IV) 2. Penicillin (I) 3. Betalaktamas (III) 4. Övriga medel 1998 känsliga för ciprofloxacin (som används som profylax i epidemi) med MIC <0.008 mg/l, cefotaxim MIC<0.016 mg/l och rifampicin <0.25 mg/l. Siffrorna är hämtade ur "Årsrapport: Neisseria meningitidis 1996 och 1997", Per Olcén et al, Regionsjukhuset, Örebro. Sulfaresistens sedan 1940-talet. Penicillinresistens av måttlig grad (beroende på ändrade strukturer hos PBP i cellväggen analogt med situationen hos pneumokocker och H.influenzae) beskrevs redan på 1950-talet. Med ökad penicillindos kan dessa bakterier behandlas. I Skandinavien förekommer denna resistens hos % av stammarna. Penicillinresistens av uttalad grad och beroende på produktion av betalaktamas beskrevs 1976 hos gonokockisolat från Sydostasien och Västafrika. Enzymproduktionen medieras av en E.coli-plasmid och stammarna är idag spridda över hela världen. Höjd penicillindosering hjälper ej. Resistens mot andra medel (Spektinomycin, Tetracyklin, Streptomycin) förekommer. (13 av 15) [ :21:59]

14 Haemophilus influenzae Enterobacteriaceae 1. Penicillin (I) 2. Betalaktamas (III) 3. Kloramfenikol (III) 4. Trimetoprim (IV) 1. Ampicillin 2. Cefalosporiner 3. Imipenem 4. Aminoglykosider 5. Trimetoprim 6. Nor- & ciprofloxacin Kromosomalt medierad, icke betalaktamasbetingad, penicillinresistens sannolikt att hänföra till (en rad olika) förändringar i PBP ses i Sverige hos 1-3 %. Klinisk relevans svårvärderad. Höggradig resistens beroende på betalaktamasproduktion (flera plasmider beskrivna, bl.a. av TEM-1-typ) beskrevs av Sykes I Sverige har frekvensen pendlat mellan 5-10 % de senaste 10 åren. I delar av Europa och USA är nära hälften av alla stammar betalaktamasproducerande. Kloramfenikolresistens medieras av CAT-enzym (vanligen plasmidburet). 1-5 % i Skandinavien. Trimetoprim-resistens har ökat de senaste 5 åren från <1 % till 5-10 %. R-plasmider är vanligt förekommande bland tarmbakterierna. För E.coli är sedan många år ampicillin-resistensen relativt stabil vid %, cefalosporiner 1-3 %, imipenem, aminoglykosider och nor- och ciprofloxacin 1-3 %, trimetoprim ca 8-12 %. För Klebsiella är resistenssiffror vanligen något högre. Pseudomonas aeruginosa är i Skandinavien vanligen känslig för följande medel: piperacillin, imipenem, ceftazidim, aminoglykosider och nor- och (14 av 15) [ :21:59]

15 Helicobacter pylori Anaeroba bakterier 1. Amoxycillin 2. Klaritromycin 3. Tetracyklin 4. Metronidazol 1. Penicilliner 2. Imipenem 3. Klindamycin 4. Kloramfenikol 5. Metronidazol ciprofloxacin. Tyvärr ökar resistensen mot de två sistnämnda medlen. 1. Ampicillinresistens existerar ej 2. Klaritromycin- (makrolid-) resistens förekommer i Sverige hos 1-3 % av isolaten. 3. Tetracyklinresistens förekommer i Sverige hos 1-3 % av isolaten. 4. Metronidazolresistens förekommer i 30 %. Betalaktamasproduktion förekommer hos fr a Bacteroides och Fusobacterium.. Ett betalaktamas som bryter ned imipenem har beskrivits hos en Bacteroides men är mycket ovanligt. Ännu mer ovanligt är resistens mot metronidazol. Tetracyklinresistens ökar under det att kloramfenikol och klindamycin fortsatt i huvudsak är aktiva. Klinisk mikrobiologi, CLV Uppdaterad , G Kahlmeter (15 av 15) [ :21:59]

16 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning Resistensbestämning Resistensbestämning av bakterier är en central del av det dagliga arbetet vid det kliniskt bakteriologiska laboratoriet. Varje laboratorium i Sverige utför mellan 500 och 2000 bestämningar per dag. Resistensbestämning utföres på relevanta kliniska isolat (ur prover framodlade bakterier med sanno-lik klinisk relevans). För att ge den behandlande läkaren flera valmöjligheter undersöks varje isolat med avseende på flera antimikrobiella medel. Resistensbestämningen görs för att detektera de bakterier som akvirerat resistensmekanismer. Resultatet av resistensbestämningen skall samtidigt försöka prognosticera den kliniska utgången av en behandling med det aktuella medlet. Resultaten av individuella bestämningar kan sammanställas årsvis (sjukhusvis, regionvis, etc) och utgöra grund för en epidemiologisk övervakning av resistensutveckling inom den region (län motsv) som laboratoriet ansvarar för. Rapporter till centrala instanser kan ge en rikstäckande statistik med tidiga signaler om oönskade trender med rekommendationer om åtgärder. MIC-värdet Basen för det resistensbestämningssystem som används världen över är det sk MIC-värdet (MIC=Minimum Inhibitory Concentration). MIC-värdet är alltid definierat till bakterie och antibiotikum. Under standardiserade förhållanden avseende inkubationstid och temperatur, mediets sammansättning, ph och joninnehåll mm utsättes aktuell bakterie för fallande (tvåstegsspädningar) koncentrationer av det antimikrobiella medel som bestämningen avser. I frånvaro av antibiotikum respektive vid låga koncentrationer fortgår celldelning vilket syns som en grumling av mediet efter timmar. Den lägsta koncentration av medlet som synligt förmår hämma bakteriens tillväxt anges som MIC-värde (mg/l). Om systemet "manipuleras" (ph ändras, inkubationstiden förlängs, byte av medium etc) erhålles andra MIC-värden. MIC-värdet är således ett relativt mått på bakteriens känslighet för ett antimikrobiellt medel. Om många MIC-bestämningar med identisk metodologi utföres förmår dock bestämningen tydligt skilja mellan bakterier som saknar och bakterier som har resistensmekanismer. Genom att kalibrera systemet nogrannt kan man för ett individuellt isolat uttala sig om huruvida det hör till den grupp som har en resistensmekanism eller till den nativa ("wildtype") populationen. Samma analys kan göras med en enklare metod - den sk lappdiffusionen. Antibiotikum i standardi-serad mängd sättes till papperslappar (kommersiellt tillgängliga). Den aktuella bakterien sprids på en agarplatta (så att slutresultatet blir en nästintill konfluerande växt) varefter antibiotikalappar (4-6 olika antibiotika på en platta) läggs på agarytan och plattan inkuberas i timmar. Antibiotikum diffunderar från lappen ut i agarn och bildar i agarn en koncentrationsgradient i agarn (högst koncentration under lappen, logaritmiskt fallande koncentrationer mot periferin). Runt lappen bildas en hämningszon utan bakterieväxt vars storlek är beroende på bakteriens känslighet för respektive medel. Hämningszonens storlek anges av zondiametern. Hämningszonens kant motsvarar en koncentration i agarn och denna koncentration motsvarar bakteriens MIC-värde (mg/l) för medlet. Koncentrationen i agarn är svår att bestämma eller att räkna ut. Det vanligaste sättet att skaffa sig en uppfattning om vad denna koncentration motsvarar är att för ett antal bakterier göra en regressionsanalys mellan MIC-värden bestämda i spädningsmetoden och zondiametrar bestämda med lappdiffusion. Om logmic avsätts mot zondiameter erhålles en regressionslinje ur vilken en zondiameterns approximativa motsvarighet i koncentration kan utläsas. Regressionsanalysen bör göras speciesspecifik då det föreligger variationer mellan olika arter i tillväxthastighet, påverkan av sura metaboliter mm som kan paralellförskjuta respektive ändra lutningen på regressionslinjen. Med någon av de angivna metoderna kan således fastställas den approximativa koncentration som behövs för att hämma bakteriens tillväxt (celldelning). (1 av 7) [ :22:11]

17 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning I figuren visas schematiskt ett antal speciesspecifika regressionslinjer samt deras gemensamma regressionslinje. Ett MIC-värde motsvaras av ett antal olika hämningszoner för olika species. Om man bestämmer att ett visst MIC-värde ska utgöra skiljelinje mellan känsliga och icke-känsliga bakterier måste detta representeras av olika zongränser för olika species. En kommitté (Referensgruppen för Antibiotikafrågor, RAF) bestående av bakteriologer, infektionsläkare, barnläkare, öronläkare, allmänläkare och klinisk farmakolog bestämmer för varje antibiotikum vilket MIC-värde som skall utgöra skiljelinjen mellan känsliga och icke-känsliga bakterier (MIC-gränser) och vilka zondiametrar som i lappdiffusions-testet i dagligt laboratoriearbete skall motsvara dessa MIC-gränser. Besluten fattas med utgångspunkt från varje antibiotikums dokumenterade kliniska effekt vid olika doseringar, dess farmakologi, toxicitet och på basis av hur MIC- och zondiameterpopulationer fördelar sig för olika species. Man tar särskilt stor hänsyn till resistensmekanismer och man försöker att med sina gränser (för såväl MIC som zondiametrar) undvika att klyva biologiskt homogena populationer. I histogrammet över Streptococcus pneumoniae visas zondiametrar för drygt 1000 S.pneumoniae (pneumokocker). Populationen mellan 20 och 40 mm representerar nativa ("wild-type") bakterier som saknar resistensmekanism mot penicilliner. Den avgränsas tydligt mot populationerna till vänster (6-19 mm) som motsvarar ca 3 % av totalantalet och som representerar S.pneumoniae med PBP-förändringar i (2 av 7) [ :22:11]

18 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning cellväggen som gör att penicilliner och cefalosporiner inte binder till de penicillinbindande enzymerna i cellväggssyntesen på ett normalt sätt. I detta histogram visas en motsvarande analys av drygt 1000 Staphylococcus aureus och fucidinsyra 1991 (staplar uppåt) jämfört med 1996 (staplar nedåt). Det är återigen uppenbart hur den nativa populationen till höger lätt avgränsas med en zondiametergräns. Den helt resistenta delen av stafylokockerna längst till vänster (ca 7 %) är också lätt avgränsade. Det lämnar en andel mellan de två tydliga populationerna som är svårare att klassificera och som för S.aureus och fusidinsyra är ovanligt stor. I de fall man anser att det kliniska resultatet av behandling med medlet i förhållande till bakteriens känslighet är tveksamt klassas bakterien som resistent, (3 av 7) [ :22:11]

19 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning dvs man fäller hellre än friar. I analysen över KNS (=koagulasnegativa stafylokocker (CNS i bilden), som är en heterogen grupp innehållande flera olika stafylokockspecies där S. epidermidis dominerar) har man ställt zondiametrar runt en lapp innehållande oxacillin (ett isoxazolylpenicillin) i relation till förekomst (röd) respektive avsaknad av MEC-genen (blå). Denna gen kodar för resistens mot meticillin hos både S.aureus och KNS. Den har påvisats med en oligonukleotidprob. Som synes förmår isoxazolylpenicillinlappen tydligt skilja (vid 12 mm) isolat med respektive utan MEC-gen från varandra. De som har genen klassificeras som resistenta mot isoxazolylpenicilliner (MRSE) och andra betalaktamantibiotika. Gula KNS är konsekutiva kliniska isolat och gröna staplar utgör konsekutiva isolat av S.aureus. Histogrammet visar nödvändigheten av att varje bakterieart analyseras för sig. Varje art har sin egen tydligt markerade fördelning och zongränser måste fastställas art-vis. Ingen av de använda metoderna för rutinmässig resistensbestämning har en reproducerbarhet som (4 av 7) [ :22:11]

20 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning tillåter att den homogena nativa populationen delas upp i olika känslighetsgrupper. Ett analyssvar med resistensbestämningen kan se ut som i följande exempel: (S) Känslig för: Norfloxacin, Mecillinam Växt av E.coli (I) Indeterminant: Ampicillin, Cefadroxil (R) Resistent mot: Trimetoprim Definitionerna av de tre kategorierna i SIR-systemet: S I R Känslig Indeterminant Resistent Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet. Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet för medlet. Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet. MBC-värdet Med hjälp av ytterligare ett laborativt steg i spädningsmetoden för MIC-bestämning kan ännu en parameter för bakteriens känslighet för ett antibiotikum bestämmas - MBC-värdet (Minimum Bactericidal Concentration). När (5 av 7) [ :22:11]

21 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning MIC-värdet avlästs hämtas material ur de rör där ingen synlig växt ses. Materialet inokuleras i antibiotikafritt medium och inkuberas timmar. MBC-värdet anges som den koncentration som avdödad 99 % av det ursprungliga inokulatet. Beroende på om det aktuella medlet i huvudsak har en bakteriostatisk (hämmande) eller baktericid (avdödande) effekt kommer det att vara ett större eller mindre gap mellan MIC- och MBC-värdet (MIC < MBC eller MIC <<<MBC). Bakteriostatiska medel karakteriseras av att MBC-värdet motsvarar en koncentration som inte utan biverkningar kan uppnås hos patienten. Specialtest för resistensbestämning Etest Etest är en kommersiellt tillgänglig produkt där man skapat en fast koncentrationsgradient på ett plastremsa (ca 5 cm lång). När bakterien har såtts ut på agarytan placeras E-testen ovanpå. Efter timmars inkubation avläses den päronformade hämningszon mot en förtryckt MIC-skala på Etestremsan. MIC-värdet avläses där hämningszonen skär kanten på E-test-remsan. Testet är enkelt att utföra, kräver liten arbetsinsats jämfört med den klassiska MIC-spädningen. Särskilt lämplig är testet för enstaka MIC-bestämningar respektive för MIC-bestämning av bakterier med särskilda krav för tillväxt (långsamväxande, specialsubstrat- eller miljökrävande). Mekanismpåvisande tester Det finns en rad test som direkt påvisar mekanismen för en resistens alt slutprodukten av en resis-tensmekanism. I dagligt bruk på alla laboratorier är test för påvisande av betalaktamas. Ett kromogent cefalosporin (nitrocephin) reagerar med i stort sett alla kända betalaktamaser och ger därvid ett färgomslag från gult till rött. Det finns ytterligare 3-4 test för att påvisa betalaktamas. Påvisandet av betalaktamas ersätter i många fall en regelrätt resistensbestämning mot penicilliner. Det framodlade isolatet (H.influenzae, Gonokocker, Branhamella catharrhalis m fl) kopplas i analyssvaret med en upplysning "Isolatet bildar/bildar ej betalaktamas". Även CAT-enzym (kloramfenikol-modifierande enzym som bl a produceras av ca 2 % av svenska H.influenzae) kan direktpåvisas. Metoden är mer tids- och resurskrävande än motsvarande metod för betalaktamas och användes vanligen inte för rutinbruk. Att påvisa resistensgenener Med molekylärbiologiska teknikers frammarsch blir allt fler genprober för resistensgener tillgängliga (jmfr histogramanalysen av koagulasnegativa stafylokocker i exemplet ovan). Hittills är det fr a MEC-genen hos S.aureus och Koagulasnegativa stafylokocker samt de 4 hittills kända generna (vana, vanb, vanc och vand) för vankomycin/teikoplaninresistens hos Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium som påvisats med en sådan prob). För att tekniken ska kunna användas krävs att genen är känd. (6 av 7) [ :22:11]

22 Antimikrobiella medel - Resistensbestämning Synergitest Med synergism avses att den sammanlagda effekten av två antimikrobiella medel är större än den effekt som motiveras av respektive medel (enkelt uttryckt: 1+1=3). Kända synergistiska kombinationer är trimetoprim + sulfonamid, gentamicin + bensylpenicillin (alt ampicillin) gentemot enterokocker, ampicillin + mecillinam gentemot Enterobacteriaceae. Det klassiska synergitestet, schackbordstitrering, är jobbigt att utföra. Metod och tolkning av schacktitrering för synergitest ligger utanför omfattningen av kursen. Klinisk mikrobiologi, CLV Uppdaterat , G Kahlmeter (7 av 7) [ :22:11]

23 Antimikrobiella medel - Resistensepidemiologi Resistensepidemiologisk övervakning Gunnar Kahlmeter Det är viktigt att följa resistensutvecklingen både globalt (för att snabbt upptäcka nya resistensmekanismer), nationellt och lokalt. Uppfattningar om hur vanligt förekommande resistens är ligger till grund för val av empirisk terapi. I situationer där resistens plötsligt ökar (epidemier av sulfaresistenta Neisseria meningitidis, erytromycinresistenta Streptococcus pyogenes, penicillinresistenta Streptococcus pneumoniae, cefalosporinresistenta Klebsiella pneumoniae på en intensivvårdsavdelning) är det särskilt viktigt att upptäcka detta snabbt, a) därför att empirisk terapi plötsligt kan upphöra att vara verksam och b) därför att det medel som resistensen riktas mot snabbt behöver dras bort från den terapeutiska arsenalen (tillsammans med närbesläktade medel) för att undvika att selektion av den resistenta klonen förvärrar problemet ytterligare. För att resistensbevakningen ska vara effektiv måste den ske kontinuerligt. Förändringar kan uppträda snabbt. Och även inom ganska begränsade områden (sjukhus, län) kan det föreligga stora skillnader från tid till annan (se graferna nedan där data analyserats månadsvis för H.influenzae och kvartalsvis för S.pyogenes. Nästföljande tre histogram visar utvecklingen av andelen betalaktamasbildande, kromosomalt penicillinresistenta och trimsulfaresistenta Haemophilus influenzae i Kronobergs län. Data har sammanställts kvartalsvis eller årsvis. (1 av 4) [ :22:31]

24 Antimikrobiella medel - Resistensepidemiologi Resultaten kan presenteras i grafisk form som här eller i tabellform för distribution till de sjukvårdande inrättningarna i laboratoriets upptagningsområde. I Kronobergs län presenteras aktuella trender som fasta kommentarer med analyssvaren samt i figurer och tabeller på internet. Andelen H.influenzae som producerar betalaktamas har ökat successivt. Inom ett geografiskt område kan resistensen variera mycket från tid till annan. Toppnoteringar under enstaka kvartal i Kronoberg under 90-talet har varit 22 %. (2 av 4) [ :22:31]

25 Antimikrobiella medel - Resistensepidemiologi Kromosomalt medierad resistens mot betalaktammedel beror sannolikt på förändringar i cellens penicillinbindande proteiner (PBP; enzym som verkar vid uppbyggnad av cellväggen). Förändringarna leder till en minskad affinitet för penicillin och därmed också till en minskad antibakteriell effekt av penicillin och andra betalaktamantibiotika. Mekanismen kan därför sägas vara analog med resistens mot isoxazolylpenicilliner hos stafylokocker och resistens mot penicillin hos pneumokocker. Begränsad klinisk information tyder på att minskad affinitet för betalaktamantibiotika leder till minskad eller utebliven klinisk effekt. I den senaste utgåvan av amerikanska rekommendationer för resistensbestämning (NCCLS vol.14, no.16: M100-S5) har man ansett att isolat som är "ej bildar betalaktamas men är resistenta mot ampicillin" (sk kromosomal betalaktamresistens) är att betrakta som resistenta också mot amoxicillin med klavulansyra, cefaklor, cefuroxim och lorakarbef. (3 av 4) [ :22:31]

26 Antimikrobiella medel - Resistensepidemiologi Det är för närvarande särskilt viktigt att följa resistensutvecklingen hos Streptococcus pneumoniae (pneumokocker). Genomsnittlig penicillinresistens i landet 1996 var ca 3 % varav endast en liten del (5-10 %) var helt penicillinresistenta. Det innebär att Sverige tillsammans med de andra Nordiska länderna hittills sluppit lindrigt undan jämfört med många andra europeiska länder såsom Spanien (ca 40 % penicillinresistens), Frankrike (ca 25 %), Grekland (ca 35 %). Mikrobiologi, CLV Uppdaterat , G Kahlmeter (4 av 4) [ :22:31]

27 Tillbaka till ursprungsdokumentet! Penicilliner V-mekanism R-mekanism Antibakteriellt spektrum Kommentarer Bensylpenicillin =PcG A I & III Streptokocker Pneumokocker Haemophilus influenzae Gono- & meningokocker Klassiskt G-penicillin - kan enbart användas för parenteral administration då medlet är syralabilt. Indikationer: allvarliga infektioner med S.pneumoniae och S.pyogenes (pneumoni, sepsis och meningit med pneumokocker, sepsis med S.pyogenes, allvarlig meningokocksjukdom). Fenoxymetylpenicillin =PcV A I & III Streptokocker Pneumokocker (H.influenzae) "Rutinpenicillin" - vårt mest använda antibiotikum med huvudsaklig indikation: infektioner i övre luftvägar (halsfluss, akut mellanöreinflammation, bihåleinflammation mm). Ampicillin & Pivampicillin Amoxycillin A I & II Enterococcus faecalis Streptokocker Haemophilus_influenzae Helicobacter pylori Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes (Enterobacteriaceae) Ampicillin, pivampicillin och amoxycillin har högre aktivitet mot Gramnegativa bakterier än PcG och PcV. Dessutom har de god aktivitet mot Enterococcus faecalis och Listeria monocytogenes. Pivampicillin är en ester av ampicillin. Efter absorption (som förbättras (från 50 till 90 %) av förestringen: omvandlas medlet till ampicillin, pivalinsyra och formaldehyd. Amoxicillin i kombination med klavulansyra (som binder betalaktamas) är aktivt mot betalaktamasbildande H.influenzae, B.catharrhalis och N.gonorrhoeae. Pivmecillinam A, I & III Enterobacteriaceae Enda indikation: urinvägsinfektioner. Ingen aktivitet mot Grampositiva bakterier. Pivmecillinam är den förestrade formen av mecillinam vilket förbättrar absorptionen från tarmen. Piperacillin Piperacillin-tazobaktam A, I & III A, I & III Pseudomonas Enterobacteriacea God effekt mot Pseudomonas aeruginosa - särskilt i kombination med aminoglykosid där synergistisk effekt preparaten emellan kan förväntas. Tazobaktam är en inhibitor av betalaktamas som inaktiverar `enkla' betalaktamaser (jämför med amoxycillin med klavulansyra ovan). (1 av 6) [ :22:52]

28 Isoxazolylpenicilliner (Meticillin) Kloxacillin Dikloxacillin Flukloxacillin Imipenem Meropenem A I (MRSA & MRSE har PBP2 i dubbel uppsättning varvid PBP2' har låg penicillin-affinitet.) Stafylokocker där meticillinresistens påvisats (MRSA & MRSE) är automatiskt resistenta mot alla penicilliner och cefalosporiner. A I (III: ett enstaka betalaktamas som spjälkar imipenem har beskrivits hos Bacteroides). S.aureus Koagulasnegativa stafylokocker Gram-positiva bakterier Enterobacteriaceae P. aeruginosa Anaeroba bakterier Mer än 80 % av alla stafylokocker bildar betalaktamas. Isoxazolylpenicilliner är stabila mot (bryts ej ned) av betalaktamas. Eftersom aktiviteten hos isoxazolylpenicillin i övrigt inte har fördelar framför PcG eller PcV utgör stafylokocker enda indikation. Obs! koagulasnegativa stafylokocker på sjukhus är ofta resistenta (MRSE) mot isoxazolylpenicilliner (30-60 %). S.aureus med resistens mot isoxazolylpenicilliner (MRSA) är sällsynta i Sverige men allt vanligare utomlands (importfall). Imipenem och meropenem tillhör gruppen thienamyciner. De karakteriseras av hög antibakteriell aktivitet och ovanligt brett antibakteriellt spektrum. Naturlig resistens föreligger hos svampar, vissa pseudomonas-arter och Streptococcus faecium. Resistensutveckling: Pseudomonas aeruginosa, MRSA och MRSE (se ovan). Cefalosporiner Nedan några exempel på nu registrerade cefalosporiner: A V-mekanism R-mekanism I & III Antibakteriellt spektrum Kommentarer Cefalosporiner karakteriseras av sitt breda antibakteriella spektrum och av att de liksom penicillinerna har mycket låg toxicitet. Penicillinallergi kan ge allergisk reaktion även med cefalosporiner. Cefalosporiner saknar helt aktivitet mot Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium, mot anaeroba bakterier och mot Listeria monocytogenes. Endast ett fåtal av dem har någon aktivitet mot Pseudomonas. Resistens mot ett cefalosporin drabbar vanligen hela gruppen (korsresistens). Stafylokocker som utvecklat resistens mot isoxazolylpenicilliner (MRSA & MRSE) är automatiskt resistenta mot alla cefalosporiner och imi- och meropenem. S.pneumoniae (pneumokocker) med nedsatt känslighet för penicilliner uppvisar i samma utsträckning nedsatt känslighet för (särskilt perorala) cefalosporiner. (2 av 6) [ :22:52]

29 Cefadroxil tabl Lorakarbef tabl Cefuroxim Cefotaxim Ceftriaxon inj inj inj A, I & III Stafylokocker Pneumokocker Streptokocker Enterobacteriaceae A, I & III Stafylokocker Pneumokocker Streptokocker Enterobacteriaceae Perorala cefalosporiner. Används framförallt som alternativ i behandling av övre luftvägar och urinvägar samt i vissa fall som uppföljningsterapi efter avslutad parenteral cefalosporinterapi. Cefuroxim har något högre aktivitet mot Staphylococcus aureus än cefotaxim. Annars är cefotaxims och ceftriaxons in vitro aktivitet högre än cefuroxims. Ceftazidim inj A, I & III Pseudomonas Enterobacteriaceae Cefatzidim har sämre aktivitet mot Gram-positiva bakterier än cefuroxim och cefotaxim. Däremot har ceftazidim god aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Biverkningar med penicilliner och cefalosporiner: Penicilliner och cefalosporiner har låg toxicitet. Vid extremt höga penicillindoser (parenteral administration) kan pga elektrolytrubbningar kramper uppträda. Ekologisk biverkan: Pga rubbningar i tarmfloran till följd av antibiotikaterapi är diarré av varierande svårighetsgrad vanligt. Inte sällan ger överväxt av toxinbildande Clostridium difficile i sb m antibiotikabehandling (perorala cefalosporiner och klindamycin särskilt välkända) upphov till mer eller mindre allvarlig (ibland svårbehandlad diarré som i värsta fall uppträder som livshotande Pseudomembranös enterocolit. C.difficile är känslig för metronidazol och vancomycin men vankomycin bör pga hotande resistensutveckling enbart användas vid svåra tillstånd. Pga av rubbning i normalfloran i vagina respektive munhåla är överväxt av svamp (Candida) eller Gram-negativa stavar ej ovanligt. Allergiska reaktioner (exantem, drug fever, urticaria anafylaktoida reaktioner, resp anafylaktisk chock) förekommer. Påstådd penicillinallergi bör penetreras nogrannt då det för patienten blir ett "handikapp" att rubriceras som penicillinallergisk. Toxiskt exantém i sb m ampicillinterapi är vanligt och orsakas av metaboliter - det är inte liktydigt med penicillinallergi. Antibiotikum Makrolider Erytromycin_tabl/inj Roxitromycin tabl Klaritromycin tabl Azitromycin tabl V-mekanism R-mekanism Antibakteriell aktivitet C, I Mykoplasma_pneumoniae Chlamydia trachomatis Streptokocker, Pneumokocker Helicobacter pylori Legionella-arter Bordetella pertussis Klindamycin tabl/inj C, I (50 S) Stafylokocker Streptokocker Pneumokocker Anaeroba bakterier Kommentarer Förstahandsmedel vid mykoplasmapenumoni (alt. tetracyklin) och legionella-pneumoni. Andrahandsmedel (vid penicillin-allergi) vid övre luftvägsinfektioner orsakade av Gram-positiva bakterier. Klaritromycin är idag standardbehandling av H.pylori-orsakat magsår (tillsammans med syrahämmande behandling och minst ett ytterligare antibiotikum) Låg toxicitet. God effekt på anaeroba bakterier. Ekologisk biverkan: överväxt av toxinbildande Clostridium difficile i tarmen med svårbehandlad diarré som följd. Spektinomycin inj C, I (30 S) Gonokocker Enda indikation: betalaktamasbildande och/eller multiresistenta gonokocker. Spektinomycinresistens hos gonokocker förekommer. (3 av 6) [ :22:52]