Metoder för radiologisk åldersbedömning. En systematisk översikt

Transkript

1 Metoder för radiologisk åldersbedömning En systematisk översikt

2

3 Förord Socialstyrelsen har gjort en systematisk översikt om medicinska åldersbedömningar. Inom ramen för projektet har Socialstyrelsen granskat omkring 1400 vetenskapliga artiklar som rör undersökning med röntgen respektive magnetkamera. Syftet med projektet var att se i vilken utsträckning ny forskning kan bidra till att minska osäkerhetsmarginalerna vid medicinska åldersbedömningar. Det är angeläget att barn som söker asyl ska få en så korrekt åldersbedömning som möjligt, och att barns grundläggande rättigheter tillgodoses genom att metoder väljs utifrån bästa tillgängliga kunskap. Socialstyrelsens kunskapsöversikt utgjorde ett underlag till ett dialogmöte i april om medicinsk åldersbedömning. Inom ramen för projektet har också Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU, gjort en genomgång av andra icke-radiologiska metoder, dessutom har en etisk analys utförts av externa forskare vid Uppsala och Linköpings universitet. Projektet har bedrivits vid avdelningen för kunskapsstyrning för hälso- och sjukvård och letts av Carl-Erik Flodmark, medicinskt sakkunnig. Avdelningschef är Lars-Torsten Larsson och ansvarig enhetschef är Agneta Holmström. Övriga projektmedlemmar har varit: Andreas Cederlund, tandläkare och sakkunnig, Olle Ekberg professor och vetenskapligt råd i medicinsk radiologi, Marcus Gry statistiker, Edith Orem, informationsspecialist, samt experterna Sven Laurin och Sandra Diaz, Svensk Förening för Pediatrisk Radiologi Lars-Torsten Larsson Avdelningschef Avdelningen för kunskapsstyrning för hälso- och sjukvården

4

5 Innehåll Förord... 3 Sammanfattning... 7 Bakgrund... 8 Metod... 8 Magnetkamera... 8 Tänder... 9 Röntgen skelett... 9 Samråd... 9 Värdering av diagnostiska metoder... 9 Resultat...10 Diskussion...11 Åldersbedömning med tänder Åldersbedömning med automatiska metoder med röntgen av hand/handled Allmän konklusion Förslag till handlingsplan...15 Pilotstudie 18 år Pilotstudie 15 år Socialstyrelsens bedömning...16 Konklusion magnetkamera Konklusion tandundersökning för 18 års gränsen Konklusion automatiska bedömning av skelett med röntgen för 18 års gränsen Förslag till pilotstudier...18 Pilotstudie 18 år Pilotstudie 15 (21 år) Tidplan...18 Samråd...19 Referenser... 20

6

7 Sammanfattning Aktuell forskning visar att undersökning med magnetkamera kan minska risken för att barn bedöms som vuxna jämfört med traditionell röntgen, samt att åldersbedömningar med icke-radiologiska metoder saknar vetenskapligt stöd. Vid Socialstyrelsens litteratursökning hittades totalt 1571 vetenskapliga artiklar, men efter en bortsortering av bland annat dubbletter analyserades omkring I ett första delprojekt analyserades artiklar om åldersbedömning med magnetkamera. 547 artiklar identifierades och 38 lästes i fulltext. 25 artiklar värderades vetenskapligt utifrån kvalitet. Efter ytterligare kvalitetsgranskning har 19 artiklar tabellerats och värderats enligt GRADE. Metaanalys har utförts för att kunna jämföra olika metoder i de fall det var möjligt. Även en sökning rörande åldersbedömning med hjälp av radiologisk undersökning av tänder har gjorts. Då har 407 vetenskapliga artiklar identifierats. Efter genomläsning av sammanfattningar (abstract) återstod 50 artiklar som har bedömts rörande kvalitetsbrister (bias) i fulltext. Slutligen har en litteratursökning gjorts om åldersbedömning med radiologiska metoder av skelett med joniserande strålning det vill säga vanlig röntgen. Analysen har i denna rapport avgränsats till att omfatta automatiska metoder på grund av det omfattande materialet och projektets tidsplan. Initialt identifierades 616 artiklar där 26 analyserats som fulltext där två utvalts. Magnetkamera av knäled uppvisade en tydligt minskat risk att missta ett barn för att vara vuxen jämfört med röntgen av tänder och röntgen av hand/handled - 3/7% (pojkar/flickor) mot ca 12%. När det gäller risken att missta en vuxen för att vara ett barn är risken tydligt minskad från 55% vid röntgen av tänder till 29% för magnetkamera av knäled och 25% för röntgen av hand/handled. Med tanke på populationsdosen strålning för stora grupper asylsökande bör 18 års gränsen avgöras med hjälp av magnetkamera som också ger en säkrare bedömning än såväl röntgen av tänder som röntgen av hand/handled. Till detta kommer en bristande samstämmighet mellan olika bedömare av röntgen tänder (60-85%). Samstämmigheten är godtagbar (85%) för undersökning med magnetkamera av knäled. Andelen barn och vuxna som blir rätt klassificerade ligger i regel under 90% för tänder men i en studie av fotled på över 90% för pojkar. En pilotstudie föreslås undersöka hur kombinationen av fyra tillväxtzoner i knäled och fotled undersökta med magnetkamera kan förbättra åldersbedömningen för 18 års gränsen. METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 7

8 Bakgrund Allmänna råd Medicinsk åldersutredning av invandrarbarn och adoptivbarn (SOSFS 1993:11) upphävdes Nya rekommendationer Medicinsk åldersbedömning för barn i övre tonåren togs fram av Socialstyrelsen Dnr 31156/2011 daterat för att ge Migrationsverket stöd i arbetet med att säkra vetenskapligheten i de metoder som bör användas vid åldersbedömning och som skulle bidraga till att barns grundläggande rättigheter tillgodoses. Svensk förening för pediatrisk radiologi har tagit fram anvisningar daterade och Sveriges Tandläkarförbund Svensk Barnläkarförening har också tagit fram ett underlag Migrationsverket har upphandlat medicinsk åldersbedömning av landsting och regioner. Endast få avtal har slutits och enligt muntlig kontakt med verksamhetscheferna för barnmedicin i landet görs få bedömningar. Enligt Migrationsverkets rättsliga ställningstagande angående åldersbedömning (RCI 13/2014) anges vidare att barnläkarens utlåtande från den medicinska åldersbedömningen måste värderas tillsammans med övrig bevisning och utredning samt att utlåtandet från den sakkunnige läkaren ska bedömas tillsammans med underlaget för den medicinska åldersbedömningen, d.v.s. tand- och hand/handledsröntgen samt den pediatriska bedömningen. Detta kom efter en dom i Migrationsöverdomstolen, MIG 2014:1 (Mål nr UM ). Denna händelsekedja, tillsammans med det faktum att det tillkommit nya vetenskapliga studier på området, medförde att Socialstyrelsen gjorde bedömningen att en ny genomgång av den vetenskapliga litteraturen var nödvändig för att värdera de metoder som står till buds. Metod Magnetkamera I projektet har totalt 1571 artiklar analyserats. Vetenskapliga artiklar om åldersbedömning med magnetkamera har analyserats i ett första delprojekt. 547 artiklar har identifierats och 38 har lästs i fulltext. 25 artiklar värderades vetenskapligt utifrån kvalitet. Efter ytterligare kvalitetsgranskning har 19 artiklar tabellerats och värderats enligt GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, ). Meta-analys har i samtliga fall gjorts av Marcus Gry, Socialstyrelsen. De utvalda artiklarna för magnetkamera har också granskats av två representanter för Svensk Förening för Pediatrisk Radiologi, Sven Laurin och Sandra Diaz. Deras yttranden framgår av bilaga 1 och 2. Utvalda artiklar finns i bilaga 3. 8 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

9 Tänder En sökning rörande åldersbedömning med hjälp av radiologisk undersökning av tänder har gjorts. Då har 407 vetenskapliga artiklar identifierats. Efter genomläsning av sammanfattningar (abstract) återstod 50 artiklar som har bedömts rörande kvalitetsbrister (bias) i fulltext. Efter granskning av kvalitét tillsammans med Andreas Cederlund, Socialstyrelsen, återstår 23 artiklar (en artikel har tillkommit vilket gör att totalt 408 artiklar granskats) som genomgått meta-analys som använts för GRADE. Utvalda artiklar finns i bilaga 4. Röntgen skelett Slutligen har en litteratursökning gjorts om åldersbedömning med radiologiska metoder av skelett med joniserande strålning dvs vanlig röntgen. Denna sökning har i denna rapport avgränsats till att omfatta automatiska metoder pga det omfattande materialet och projektets tidsplan. Initialt identifierades 616 artiklar där 26 analyserats som fulltext och där två utvalts. Ytterligare ett inskickat manuskript har ställts till Socialstyrelsens förfogande och ingår i bedömningen (Thodberg 2016, bilaga 5). De automatiska metoderna bygger på och har validerats mot de dominerande metoderna inom skelettradiologin för bestämning av ålder med hand/handled nämligen Greulich och Pyles atlas samt Tanner-Whitehouse [2, 3]. Det har därför bedömts vara tillräckligt i detta projekt att först värdera de automatiska metoderna. Samråd De 19 artiklarna om magnetkamera, 23 om tänder samt 26 för automatiska metoder användes som underlag för att identifiera 37 forskargrupper inom fältet. Dessa fick del av utvald litteratur och specifika frågeställningar som saknades i deras vetenskapliga artiklar. En dansk forskargrupp har tillställt kompletterande material i form av ett nyligen inskickat manuskript med data kring röntgen av hand/handled för bedömning av 18 års gränsen (Thodberg 2016, bilaga 5,). Värdering av diagnostiska metoder Det finns ingen etablerad standard för värdering av diagnostiska metoder. Värdering enligt GRADE har begränsningar men har använts för att försöka värdera litteraturen i detta projekt. På förhand identifierades ytterligare faktorer förutom effektdata. I detta projekt är den effekt som värderats vid vilken ålder som en epifysfog slutes. Ytterligare faktorer har varit hur samstämmiga olika bedömare är (inter- och intraobeservatör samstämmighet dvs mellan bedömare och intra=inom dvs för samma bedömare) och hur stor andel av såväl barn som vuxna som blir rätt klassificerade dvs att ett barn identifieras som barn och vuxen identifieras som vuxen. Dessutom bedömdes risken att missta ett barn för att vara vuxen. Den risken bör vara så låg som möjligt men leder till att risken för att missta en vuxen för att vara barn blir något högre. På förhand sattes en lägsta nivå på samstämmighet mellan bedömare till 80%, andelen som blir rätt klassificerade till minst 90% och risken att missta ett barn för att vara vuxen till högst 10%. METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 9

10 Resultat Osäkerheten i metoder för åldersbedömning som bygger på joniserande strålning är för tänder ±2-4 år [4, 5] och för hand/handled ±1,6 år (bilaga 5, Thodberg 2016). Baserat på andra viktiga mått som samstämmigheten mellan olika bedömare och hur stor andel som klassats rätt dvs barn som barn och vuxna som vuxna växer en annan möjlig strategi fram. Eftersom det alltid finns en biologisk variation som verkar uppgå till minst ±1 år (bilaga 5 Thodberg) så verkar det mera framgångsrikt att hitta epifysfogar som mognar färdigt dvs sluts långt ifrån 18 års gränsen. Både hand/handled och tänder mognar färdigt kring åldern år och det är då Figur 1. Tillväxtzon i nedre lårbenet ([1]) svårt att hitta en skillnad mot 18 års gränsen (bilaga 6, 7). Däremot mognar knäled färdigt vid 24 års ålder och nyckelben vid 25 års ålder. Fotleden mognar färdigt vid 21 års ålder. Av materialet i bilaga 6 framgår att risken att missta ett barn för att vara vuxen är 3% hos pojkar och 7% hos flickor om man undersöker knäleden [1, 6, 7]. Om fotleden undersöks (hälbenet + skenbenet) blir motsvarande siffror 9% resp 21% [8, 9]. Det vetenskapliga underlaget för att använda fotled är dock begränsat. I den ena studien är bedömningen automatisk med hög samstämmighet vid olika bedömningar och i den andra är samstämmigheten 84%. Över 90% av pojkarna bedöms rätt samt 98% av kvinnor som är över 18 år % bedöms rätt av flickor som är under 18 år medan den automatiska metoden inte fungerar på pojkar under 18 år. Metoden måste dock bekräftas i ytterligare studier. Samstämmigheten mellan olika bedömare är ca 85% för både handled och fotled. Om detta jämförs med undersökning av tänder i bilaga 7 är för det första samstämmigheten mellan olika bedömare lägre ca 60-85%. Risken att missta ett barn för att vara vuxen är 12% resp 11% (pojkar/flickor) vid tandbedömning. Detta enligt Kullmans metod (bilaga 7). Däremot är risken att missta en vuxen för att vara barn 55% med tandundersökning men 29% för magnetkamera av knäled. Andelen som blir rätt klassificerade är uppmätt för fotled till 91/92% för pojkar under resp över 18 år och 79/98% för flickor under resp över 18 år. Metoden är i sin nuvarande form sämre för flickor under 18 år. Den automatiska metoden för fotled bedöms inte färdigutvecklad. Andelen rätt klassificerade är inte uppmätt för knäled men är beräknad utifrån uppmätta medelvärden. För knäled blir det 93/97% som är barn och blir bedömda som barn och ca 95% av vuxna som är vuxna blir bedömda som vuxna. För bedömning med hjälp av röntgen dvs joniserande strålning finns ett begränsat underlag i form av automatiska metoder i manuskriptform (bilaga 10 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

11 5 Thodberg 2016). Där framgår att pojkar och flickor över 18 år bedöms rätt i 87,5% av fallen medan de som är under 18 år bedöms rätt i 75% av fallen. Bedömning av ålder med nyckelben har en dålig samstämmighet mellan olika bedömare på under 75% [10-13]. Detta kan bero på rörelsepåverkan av andningen eller pulsslag i aorta vid undersökningen. I en studie kunde 61 av 152 fall (eller 79 av 225 nyckelben) inte värderas dvs 35-40% och 18 av 152 fall hade rörelsepåverkan dvs 12% [13]. I de fall man kan bedöma dessa bilder lika och personen uppnått högsta mognadsstadium på nyckelbenet är dock risken låg att bedöma någon som under 18 år om de är vuxna. Risken ligger under 1%. Vid bedömning av knäled med magnetkamera kommer 42% av 18 åringar ha en färdigvuxen knäled, 62% av 19 åringar och 71% av 20 åringar. Ju äldre en individ är desto fler kommer att ha en färdigvuxen knäled och kan då säkert bedömas som vuxen. Diskussion I denna granskning har litteraturen värderats utifrån hur samstämmiga olika bedömare är (inter och intra observatörssamstämmigheten) och andelen som fått sin ålder rätt bedömd vid 18 års gränsen och risken att bedöma att någon är vuxen fastän personen är under 18 år. Endast ett fåtal studier har alla måtten redovisade. En förutsättning för en korrekt åldersbedömning är att två observatörers granskningar är samstämmiga. En samstämmighet under 80% har inte bedömts vara acceptabel. Andelen som skall bedömas korrekt har satts till 90% och risken att någon är barn fastän metoden anger att personen är vuxen har satts till högst 10%. Två nya huvudmetoder som använder magnetkamera har identifierats där resultaten är möjliga att utveckla med bekräftande studier här kallat pilotstudie. Den frågeställning som generellt inte kan besvaras utan bekräftande studier gäller effekten av etnicitet. När det gäller etnicitet brukar man göra skillnad på kultur som kan innefatta olika etniska grupper och som kan gå över nationsgränser, nationalitet som kan innefatta olika etniska grupper och kulturer samt etnicitet som kan ha en genetisk komponent, en folkgrupp, men som också är något man själv kan definiera sig som tillhörande [14]. Det finns en studie av hand/handled med röntgen (joniserande strålning) som redovisar olika etniska grupper i samma land (USA) utifrån begreppen Caucasian, African American, Hispanic och Asian [15]. Det framgår att kurvorna är likartade där framförallt kaukasier utvecklas senare. Data finns fram till 15 års åldern och frågan om skillnader utjämnas efter puberteten föreslås bli föremål för en pilotstudie. En metod för magnetkamera studerar bentillväxtzonen i lårbenets nedre del som är en del av knäleden. Metoden har utvärderats dels av en tysk forskargrupp och dels av en fransk som bekräftat fynden [7, 16]. De använder olika fältstyrkor vid magnetkameraundersökning (1,5 Tesla resp 3,0 Tesla). Risken att bedöma någon som vuxen fastän vederbörande är under 18 år är 3% för pojkar och 7% för flickor om man väger ihop studierna (bilaga 6). METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 11

12 Samstämmigheten mellan två bedömare är 85%. Andra studier har visat en möjlighet att bedöma övre delen av skenbenet (proximala tibia) hos både pojkar och flickor [6, 17]. Av dessa två studier har bara en goda resultat om man använder sig av metoderna 3T och T1W [17]. Då blir samstämmigheten mellan två bedömare 85% och risken att bedöma en person som vuxen när de i själva verket är under 18 år 4% för pojkar och 9% för flickor. Dessa data måste bekräftas i ytterligare studier men visar på att undersökning av knäleden antingen nedre lårbenet eller övre skenbenet kan användas för en första screening. En bekräftande undersökning kan sedan göras med andra metoder. Den andra utvecklingsbara metoden innebär att man studerar handens ben med magnetkamera. Den är sannolikt främst av intresse för åldersbedömning av lägre åldrar än då handleden mognar t ex 15 års gränsen. Det finns en automatiserad analys från Tyskland som även bekräftats i en italiensk studie. Felmarginalen för åldersbedömningen i den tyska studien är 0,85 ±0,58 år för pojkar [18]. Metoden är illustrerad i Fig 2 [19]. Liknande resultat finns i den italienska studien men där är metoden för bedömningen inte beskriven på ett tydligt sätt men omfattar både pojkar och flickor [20, 21]. Metoden går inte att värdera ytterligare utifrån de data som är publicerade. Samstämmigheten mellan olika bedömare är mycket hög och ligger Figur 2. Automatisk metod för magnetkamera av hand/handled. på 96-98%. Skillnaden mellan kronologisk ålder och uppmätt ålder är -0,7 till -0,2 år. Metoden måste dock bekräftas i ytterligare studier. En närbesläktad metod har använts inom sportturneringar för att identifiera 17 års gränsen [22-25]. Den fungerar dock inte för att avgöra 18 års gränsen. Se bilaga 6. Eftersom bedömningen av fotled blir säkrare när man lägger ihop tillväxtzonen i skenbenets nedre del med hälbenet kan det vara ett stöd för att säkerheten i bedömning ökar om man även lägger till bedömning av nedre lårbenet och övre skenbenet vid bedömning av knäleden. Åldersbedömning med tänder Rötterna till tredje kindtanden (3 molar) har traditionellt använts för åldersbedömning. Där finns en variation mellan olika bedömares samstämmighet på 60-85% [26-42]. Samstämmigheten ökar när man använder maturity index [43-45]. Det kan noteras att samtidigt har metoden att undersöka samstämmigheten mellan olika bedömare förändrats. Istället för att man jämför två bedömare som granskar alla bilder parallellt jämför man en bedömare som granskar alla bilder med en annan bedömare som bara granskar en liten andel kanske 10% av bilderna gemensamt. Denna metod riskerar att underskatta skillnaden mellan olika bedömare. Underlaget som ligger till grund för maturity index är otillräckligt och fortsatt forskning i en pilotstudie som studerar 15 års gränsen rekommenderas. Det uppstår samma svårigheter att värdera 18 års gränsen för såväl hand/handled som för tänder eftersom bägge avslutar sin tillväxt i års 12 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

13 åldern. Men det är möjligt att 15 års gränsen kan bättre bedömas. Detta måste dock undersökas i en jämförande pilotstudie för åldersgränsen 15 år där man studerar hand/handled undersökt med såväl röntgen som magnetkamera som röntgen av tänder (2-3 molaren). Man kan då också studerar om maturity index är bättre än att enbart studerar hur rötterna i 2-3 molaren stängs för fortsatt tillväxt. När det gäller andelen barn som klassats som barn ligger risken att klassificera rätt ofta under 90% enligt den vanligaste metoden Demirjian [26, 29, 35, 39, 40]. Meta-analys visar att risken att klassa ett barn som vuxen är 5% medan risken att klassa en vuxen som barn är 52%. Motsvarande siffror för Kullman är 12% resp 55% [36, 46]. Jämfört med såväl magnetkamera av knäled som röntgen av hand handled är säkerheten i data sämre vid tandbedömning för 18 års gränsen. Eftersom samstämmigheten också är sämre mellan olika bedömare är det Socialstyrelsens bedömning att bedömning av tänder inte bör göras för att avgöra 18 års gränsen. Socialstyrelsen har dock inte tagit ställning till att tandundersökning inte kan användas för att avgöra 15 års gränsen. För detta krävs ytterligare litteraturstudier samt en pilotstudie som omfattar både magnetkamera och röntgen av hand/handled samt röntgen av tänder. Åldersbedömning med automatiska metoder med röntgen av hand/handled Röntgen (joniserande strålning) har länge använts för att bedöma ålder [2, 3]. Syftet har varit att se hur långt puberteten gått och vilken slutlängd ett barn kan förväntas få. Detta är viktigt t ex vid dosering av tillväxthormon. Metoden har således inte använts för att bedöma en individs ålder t ex 18 års gränsen som en del av en asylprocess. Det innebär att få studier adresserat frågeställningen mer än delvis [47, 48]. Genom en enkät till 37 forskargrupper har dock ett manuskript tillställts Socialstyrelsen som ytterligare belyser frågan (bilaga 8). Ett sådant manus behöver givetvis gå igenom en publikationsprocess för att ytterligare värderas samtidigt som underlaget för en rekommendation är begränsat. Data bedömes dock vara av stort intresse framöver när metoder för att undersöka hand/handled ytterligare värderas i en pilotstudie för 15 års gränsen. Där föreslås att magnetkamera jämförs med röntgen av hand/handled samt röntgen av tänder (andra och tredje molarens rötter och maturity index). Data från manuskriptet visar risken att missta ett barn för att vara vuxen resp en vuxen för att vara ett barn (p/f=pojkar/flickor) för 18 års gränsen. Se Fig 3. Metod Barn Vuxen Metod Röntgen tänder 12% 55% (Kullman) Röntgen handled 12,5% 25% (Thodberg) Magnetkamera handled Ej redovisat Ej redovisat (Serinelli) Magnetkamera knäled 3%/7% (p/f) 29% (metaanalys) Figur 3 Jämförelse av risken att missta ett barn för vuxen eller en vuxen för barn med olika metoder. METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 13

14 Pojkar Ålder P(stage2) P(stage3) P(stage4) 16 20% 70% 0.5% 17 8% 53% 1.3% 18 2,30% 34% 2,70% % 18% 5.1% 20 ~0% 8% 10% 21 ~0% 3% 15% 22 ~0% ~0% 23% Figur 4. Meta-analys av fördelning av stadium 2, 3 och 4 för knäled hos pojkar. Flickor Ålder P(stage2) P(stage3) P(stage4) 16 6% 61% 2.5% 17 1% 37% 4,40% 18 0,10% 17% 7,40% 19 ~0% 6% 12% 20 ~0% 2% 18% 21 ~0% ~0% 25% 22 ~0% ~0% 34% Figur 5. Meta-analys av fördelning av stadium 2, 3 och 4 för knäled hos flickor. Se bilaga 9 för tydligare bilder. Forest-plot för samtliga studier med magnetkamera respektive tänder finns i bilaga 10. Av dessa framgår att studier med tänder ligger kring år medan nyckelben ligger på ett avstånd från 18 års gränsen. Nedre lårbenet ligger med sin nedre gräns vid 18 år för pojkar och något över för flickor. Distributionen mer i detalj framgår således av Fig 4 och 5. Allmän konklusion Magnetkamera av knäled uppvisar en tydligt minskat risk att missta ett barn för att vara vuxen jämfört med röntgen av tänder och röntgen av hand/handled 3/7% (pojkar/flickor) mot ca 12%. Den gruppen representeras av individerna till vänster om 18 års gränsen av den gröna kurvan (Fig 4, 5, Se även bilaga 9 för tydligare bilder). När det gäller risken att missta en vuxen för att vara ett barn är risken tydligt minskad från 55% vid röntgen av tänder till 29% för magnetkamera av knäled och 25% för röntgen av 14 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

15 hand/handled. Den gruppen representeras av individerna till höger om 18 års gränsen (grön linje) av den blåa kurvan (Fig 4, 5). Med tanke på populationsdosen strålning för stora grupper asylsökande bör 18 års gränsen avgöras med hjälp av magnetkamera som också ger en säkrare bedömning än såväl röntgen av tänder som röntgen av hand/handled. Till detta kommer en bristande samstämmighet mellan olika bedömare av röntgen tänder (60-85%). Samstämmigheten är godtagbar (85%) för undersökning av magnetkamera av knäled. Andelen barn och vuxna som blir rätt klassificerade ligger i regel under 90% för tänder men i en studie av fotled på över 90% för pojkar. En pilotstudie föreslås undersöka hur kombinationen av fyra tillväxtzoner i knäled och fotled undersökta med magnetkamera kan förbättra åldersbedömningen för 18 års gränsen. Förslag till handlingsplan Den typ av magnetkamera som krävs för undersökningar av knäled och fotled är liten och billigare än större utrustningar. Kostnaden kan vara ca 7 Mkr per styck mot normalt Mkr. Det torde vara möjligt att sätta upp ett 10-tal maskiner i Sverige enligt en bedömning av Migrationsverkets representanter vid ett möte med dem på SKL Utrustningen ger ingen joniserande strålning utan kan skötas av Migrationsverkets personal. Bilderna måste dock bedömas av läkare och Rättsmedicinalverket skulle kunna vara ansvarig för medicinsk kvalitét. Skulle sjukdomar upptäckas måste en medicinsk utredning startas pga fynden på bilderna. Figur 6. Magnetkamera för extremitetsundersökning. Pilotstudie 18 år Åldersbedömning efter undersökning med magnetkamera av knäled bör kunna uppskatta 18 års gränsen hos såväl pojkar som flickor efter undersökning av nedre lårbenet med en risk att missa en person under 18 år på 3-7% (pojkar/flickor). Ju äldre gruppen som undersöks är desto större andel kan bedömas. Andelen som kan bedömas kan sannolikt också ökas om man kombinerar en undersökning med magnetkamera av både knäled och fotled. Effekten av etnicitet måste dock undersökas i ytterligare studier. En alternativ metod för 18 års gränsen för både pojkar flickor skulle vara undersökning av övre skenbenet och fotleden. En pilotstudie föreslås som studerar de fyra tillväxtzonerna i knäled och fotled som har mest lovande data för att kunna vara aktuella för ett ordnat införande. Dessutom föreslås att nya avbildningsmetoder av nyckelbenet med magnetkamera börjar studeras för att förbättra samstämmigheten mellan olika bedömare. METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 15

16 För att belysa frågan om etnicitet föreslås bekräftande studie på barn födda i Sverige med utländsk bakgrund från olika befolkningar göras som en kvalitetskontroll av metoden. Genom att undersöka barn födda i Sverige i första respektive andra generationen kan effekten av etnicitet möjligen kvantifieras. Pilotstudie 15 år Automatiska system för undersökning av hand/handled med magnetkamera tycks inte kunna uppskatta 18 års gränsen men kan tänkas användas för lägre åldrar t ex 15 års gränsen. Då måste dock litteraturstudier göras rörande 15 års gränsen för bedömning av röntgen av tänder samt röntgen av hand/handled. Sannolikt krävs också en kompletterande pilotstudie för en ny metod rörande tänder, maturity-index som jämförs med de två automatiska metoder som står till buds röntgen respektive magnetkamera. För bedömning av 21 års gränsen behöver den osäkra bedömning av nyckelben förbättras. Dels krävs litteraturstudier av röntgen av nyckelben (med datortomografi) för jämförelse med litteraturstudien av nyckelben med magnetkamera. Dels krävs en pilotstudie för att se om andra sekvenser vid inställning av magnetkamera som kan avbilda brosk bättre (dvs tillväxtzonen) gör att samstämmigheten mellan olika bedömare av ett nyckelben kan förbättras. Socialstyrelsens bedömning Konklusion magnetkamera Tidigare har röntgen använts för att bedöma skelettålder för att förutsäga längdtillväxt hos barn oftast upp till år. Det har saknats säkra metoder att bedöma åldersgränsen 18 år. En annan avbildande metod, magnetkamera, har visat sig lämplig för att bättre avbilda skelettets tillväxtzoner. Det finns ett begränsat till måttligt starkt vetenskapligt underlag för att undersöka nedanstående tillväxtzoner med magnetkamera. En bekräftande pilotstudie rekommenderas inför ett ev. ordnat införande av magnetkameraundersökningar av nedanstående tillväxtzoner. Undersökning av knäets övre del (nedre lårbenet, distala femur) ger information om o 18 års gränsen bedöms med en risk att missta ett barn för en vuxen på 3% för pojkar och 7% för flickor Undersökning av knäets nedre del (övre skenbenet, proximala tibia) ger information om o 18 års gränsen bedöms med en risk att missta ett barn för en vuxen på 4% för pojkar och 12% för flickor Undersökning av fotleden (nedre skenbenet, distala tibia och hälbenet, calcaneus) ger information om 16 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

17 o o 18 års gränsen bedöms med en risk att missta ett barn för en vuxen på 9% för pojkar och 21% för flickor Den automatiska metoden är inte färdigutvecklad och behöver förbättras för pojkar och flickor under 18 år Undersökning av nyckelbenet (clavikel) ger information om o 18 års gränsen bedöms med en risk att missta ett barn för en vuxen på ca 1% för både pojkar och flickor. Anatomiska variationer kan dock förekomma som omöjliggör bedömning vilket gör att undersökningen endast kan bli aktuell i särskilda fall. Samstämmigheten mellan olika bedömare måste förbättras inför en pilotstudie. Konklusion tandundersökning för 18 års gränsen Tidigare har röntgen av tänder använts för att bedöma om åldern 18 år uppnåtts. Socialstyrelsens genomgång av den vetenskapliga dokumentationen på området visar att det föreligger korrelationer mellan tändernas utveckling och kronologisk ålder men att den individuella variationen kan vara stor. De metoder som baseras på en bedömning av tändernas utvecklingsstadium är också behäftade med en stor osäkerhet rörande samstämmigheten mellan olika bedömare. Samstämmigheten är oftast endast 60-85%, i vissa studier ännu lägre. En ny metod, maturity index, visar på bättre siffror men samtidigt har samstämmigheten mellan olika bedömare undersökts på ett förenklat sätt. Istället för att två eller flera bedömare undersöker samma bildmaterial verifieras samstämmigheten endast för en mindre del av materialet. Det är ett grundläggande krav att samstämmigheten är god och Socialstyrelsens bedömning är att samstämmigheten bör vara minst 80%. Detta uppfyller inte tandundersökning för 18 års gränsen med dagens metoder. Det krävs ytterligare studier för att värdera maturity index särskilt hur samstämmigheten är mellan olika bedömare då alla bilder bedöms av flera bedömare. Tills maturity index kunnat värderas ytterligare är det Socialstyrelsens bedömning att tandundersökningar för 18 års gränsen inte bör göras dvs är sk icke göra. Motiveringen är att det vetenskapliga underlaget för metoden är otillräckligt men att det även finns underlag som indikerar att metoden inte bör användas för 18 års gränsen pga bristande samstämmighet och en låg andel av rätt bedömda såväl barn som vuxna. Konklusion automatiska bedömning av skelett med röntgen för 18 års gränsen Tidigare har röntgen använts för att bedöma skelettålder för att förutsäga längdtillväxt hos barn oftast upp till år. Det har saknats säkra metoder att bedöma åldersgränsen 18 år. Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag för att bedöma 18 års gränsen med röntgen (joniserande strålning) av hand/handled. Vid bedömning av 18 års gränsen är individdosen låg medan däremot populationsdosen kan bli betydande om ett stort antal asylsökande skall undersökas. Det är därför Socialstyrelsens bedömning att metoden inte bör användas för att bedöma 18 års gränsen innan metoden kan jämföras med resultatet från en pilotstudie med magnetkamera rörande 18 års gränsen. Skulle undersökning med magnetkamera vara lika bra eller bättre, vilket METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 17

18 Socialstyrelsens litteraturgenomgång indikerar och föreslås undersökas vidare i en pilotstudie, bör undersökning med magnetkamera användas istället. Förslag till pilotstudier Pilotstudie 18 år Friska individer folkbokförda och födda i Sverige erbjuds deltaga via slumpmässigt urval i folkbokförd ålder år ev år (6 mån intervall, +- 1 månad). Fördelas lika på subgrupper med 0, 1 resp 2 generationer utländsk bakgrund och dominerande invandrarländer och kön. Det är särskilt viktigt att bedöma samstämmigheten mellan olika bedömare. Bilderna med magnetkamera bör bedömas av två specialister i radiologi med minst 5 års erfarenhet. Erfarenhet i pediatrisk radiologi eller muskuloskeletal radiologi är meriterande. Kan fyra utvalda tillväxtzoner i knäled och fotled i kombination bättre bestämma 18 års gränsen än tidigare forskning visat? MR sekvens valideras. o Hypotes: Tillväxtzonerna mognar i viss ordning för en individ trots biologisk variation Kan etnicitet hos folkbokförda och födda i Sverige påverkas av att ha utländsk bakgrund (1-2 generationer) o Hypotes: Det finns ingen skillnad vid lika levnadsbetingelser vid 18 år Kan samstämmigheten mellan bedömare ökas med ny sekvens för nyckelben för brosk? Kan undersökning av barnläkare och psykosocial bedömning förbättra underlaget för åldersbedömningen? Pilotstudie 15 (21 år) En liknande pilotstudie kan göras för åldrarna för att svara på frågan vilka metoder som är lämpliga för dessa åldrar. För 15 års gränsen torde undersökning av hand/handled och tänder vara lämpliga eftersom dessa mognar några år senare än 15 års gränsen. För hand/handled behöver avgöras vilken automatisk metod som är bäst, röntgen av hand/handled eller undersökning med magnetkamera. För tänder bör man studera undersökning av molarrötter (andra och tredje molar) och jämföra med sk maturity index där rötter och tandhöjd studeras. Det är särskilt viktigt att bedöma samstämmigheten mellan olika bedömare. Tidplan Fortsatt genomgång av all litteratur på området dvs manuella metoder som bygger på röntgen respektive litteratur kring 15 och 21 års gränsen kan komma att ta ytterligare ett år. Möjligheterna att genomföra en sådan fort- 18 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

19 sättning är beroende ytterligare uppdrag till Socialstyrelsen. De föreslagna pilotstudierna kräver särskild tidplan och särskilt uppdrag. Samråd Rättsmedicinalverket har begärt och fått information om projektet den 10 februari liksom Justitiedepartementet. Samråd har även skett på initiativ från Strålskyddsmyndigheten och Socialdepartementet. Dessa intressenter samt SBU, Barnläkarföreningen, Tandläkarförbundet, Svenska Läkarsällskapet, Åklagarmyndigheten, Polismyndigheten, Skatteverket, SKL och Migrationsverket deltog även i dialogmöte den 20 april. SBU har också inom ramen för detta projekt bidragit med en genomgång av metoder som inte bygger på bilddiagnostik, utan undersökningar av den utvecklingsmässiga, fysiska och psykosociala mognaden -Åldersbedömning med icke-radiologiska bedömningsmetoder. SBU granskade studiesammanfattningar och ett 70-tal fulltextartiklar utan att finna något vetenskapligt stöd för användning av icke-radiologiska metoder. En grupp medicinska etiker inledde den 1 februari sitt arbete med en etisk analys under ledning av Lars Sandman i samråd med Lisa Furberg och Erik Malmqvist. Deras slutsatser redovisades i maj i en separat rapport Åldersbedömning inom ramen för asylprocessen en etisk analys. METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 19

20 Referenser 1. Krämer, JA, Schmidt, S, Jurgens, KU, Lentschig, M, Schmeling, A, Vieth, V. Forensic age estimation in living individuals using 3.0 T MRI of the distal femur. International journal of legal medicine. 2014; 128(3): Martin, DD, Wit, JM, Hochberg, Z, Savendahl, L, van Rijn, RR, Fricke, O, et al. The use of bone age in clinical practice - part 1. Hormone research in paediatrics. 2011; 76(1): Thodberg, HH, Neuhof, J, Ranke, MB, Jenni, OG, Martin, DD. Validation of bone age methods by their ability to predict adult height. Hormone research in paediatrics. 2010; 74(1): Gunst, K, Mesotten, K, Carbonez, A, Willems, G. Third molar root development in relation to chronological age: a large sample sized retrospective study. Forensic science international. 2003; 136(1-3): Kullman, L, Johanson, G, Akesson, L. Root development of the lower third molar and its relation to chronological age. Swed Dent J. 1992; 16(4): Dedouit, F, Auriol, J, Rousseau, H, Rouge, D, Crubezy, E, Telmon, N. Age assessment by magnetic resonance imaging of the knee: a preliminary study. Forensic science international. 2012; 217(1-3):232 e Saint-Martin, P, Rerolle, C, Pucheux, J, Dedouit, F, Telmon, N. Contribution of distal femur MRI to the determination of the 18-year limit in forensic age estimation. International journal of legal medicine. 2015; 129(3): Saint-Martin, P, Rerolle, C, Dedouit, F, Bouilleau, L, Rousseau, H, Rouge, D, et al. Age estimation by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis and the calcaneum. International journal of legal medicine. 2013; 127(5): Saint-Martin, P, Rerolle, C, Dedouit, F, Rousseau, H, Rouge, D, Telmon, N. Evaluation of an automatic method for forensic age estimation by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis--a preliminary study focusing on the 18-year threshold. International journal of legal medicine. 2014; 128(4): Hillewig, E, De Tobel, J, Cuche, O, Vandemaele, P, Piette, M, Verstraete, K. Magnetic resonance imaging of the medial extremity of the clavicle in forensic bone age determination: a new four-minute approach. European radiology. 2011; 21(4): Hillewig, E, Degroote, J, Van der Paelt, T, Visscher, A, Vandemaele, P, Lutin, B, et al. Magnetic resonance imaging of the sternal extremity of the clavicle in forensic age estimation: towards more sound age estimates. International journal of legal medicine. 2013; 127(3): Tangmose, S, Jensen, KE, Villa, C, Lynnerup, N. Forensic age estimation from the clavicle using 1.0T MRI--preliminary results. Forensic science international. 2014; 234: METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

21 13. Vieth, V, Schulz, R, Brinkmeier, P, Dvorak, J, Schmeling, A. Age estimation in U-20 football players using 3.0 tesla MRI of the clavicle. Forensic science international. 2014; 241: Darvishpour, M, Westin, C, Karlsson, L. Migration och etnicitet: perspektiv på ett mångkulturellt Sverige. Lund: Studentlitteratur; Thodberg, HH, Savendahl, L. Validation and reference values of automated bone age determination for four ethnicities. Academic radiology. 2010; 17(11): Kramer, JA, Schmidt, S, Jurgens, KU, Lentschig, M, Schmeling, A, Vieth, V. Forensic age estimation in living individuals using 3.0 T MRI of the distal femur. International journal of legal medicine. 2014; 128(3): Krämer, JA, Schmidt, S, Jurgens, KU, Lentschig, M, Schmeling, A, Vieth, V. The use of magnetic resonance imaging to examine ossification of the proximal tibial epiphysis for forensic age estimation in living individuals. Forensic science, medicine, and pathology. 2014; 10(3): Stern, D, Ebner, T, Bischof, H, Grassegger, S, Ehammer, T, Urschler, M. Fully automatic bone age estimation from left hand MR images. Medical image computing and computer-assisted intervention : MICCAI International Conference on Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention. 2014; 17(Pt 2): Ebner, T, Stern, D, Donner, R, Bischof, H, Urschler, M. Towards automatic bone age estimation from MRI: localization of 3D anatomical landmarks. Medical image computing and computer-assisted intervention : MICCAI International Conference on Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention. 2014; 17(Pt 2): Serinelli, S, Panebianco, V, Martino, M, Battisti, S, Rodacki, K, Marinelli, E, et al. Accuracy of MRI skeletal age estimation for subjects Potential use for subjects of unknown age. International journal of legal medicine. 2015; 129(3): Tomei, E, Sartori, A, Nissman, D, Al Ansari, N, Battisti, S, Rubini, A, et al. Value of MRI of the hand and the wrist in evaluation of bone age: preliminary results. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI. 2014; 39(5): Dvorak, J, George, J, Junge, A, Hodler, J. Application of MRI of the wrist for age determination in international U-17 soccer competitions. Br J Sports Med. 2007; 41(8): Dvorak, J, George, J, Junge, A, Hodler, J. Age determination by magnetic resonance imaging of the wrist in adolescent male football players. Br J Sports Med. 2007; 41(1): Schmidt, S, Vieth, V, Timme, M, Dvorak, J, Schmeling, A. Examination of ossification of the distal radial epiphysis using magnetic resonance imaging. New insights for age estimation in young footballers in FIFA tournaments. Science & justice : journal of the Forensic Science Society. 2015; 55(2): Tscholl, PM, Junge, A, Dvorak, J, Zubler, V. MRI of the wrist is not recommended for age determination in female football players of U- METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 21

22 16/U-17 competitions. Scandinavian journal of medicine & science in sports Babburi, S, Nelakurthi, H, Aparna, V, Soujanya, P, Kotti, AB, Ganipineni, K. Radiographic Estimation of Chronological Age using Mineralization of Third Molars in Coastal Andhra, India. Journal of International Oral Health. 2015; 7(5): Bagherpour, A, Anbiaee, N, Partovi, P, Golestani, S, Afzalinasab, S. Dental age assessment of young Iranian adults using third molars: A multivariate regression study. J Forensic Leg Med. 2012; 19(7): Bhowmik, B, Acharya, AB, Naikmasur, VG. The usefulness of Belgian formulae in third molar-based age assessment of Indians. Forensic science international. 2013; 226(1-3):300 e Cameriere, R, Ferrante, L, De Angelis, D, Scarpino, F, Galli, F. The comparison between measurement of open apices of third molars and Demirjian stages to test chronological age of over 18 year olds in living subjects. International journal of legal medicine. 2008; 122(6): Cavalcante Carneiro, AP, Lins Guimarães, JAT, Silva Ikeda, RM, Silva Santiago Costa, AP, Laureano Filho, JR. Chronological table of third molar mineralization in a survey in the state of Alagoas, Brazil. Brazilian Journal of Oral Sciences. 2010; 9(4): Corradi, F, Pinchi, V, Barsanti, I, Garatti, S. Probabilistic classification of age by third molar development: the use of soft evidence. Journal of forensic sciences. 2013; 58(1): Corradi, F, Pinchi, V, Barsanti, I, Manca, R, Garatti, S. Optimal age classification of young individuals based on dental evidence in civil and criminal proceedings. International journal of legal medicine. 2013; 127(6): Kasper, KA, Austin, D, Kvanli, AH, Rios, TR, Senn, DR. Reliability of third molar development for age estimation in a Texas Hispanic population: a comparison study. Journal of forensic sciences. 2009; 54(3): Liversidge, HM. Permanent tooth formation as a method of estimating age. Front Oral Biol. 2009; 13: Liversidge, HM, Marsden, PH. Estimating age and the likelihood of having attained 18 years of age using mandibular third molars. Br Dent J. 2010; 209(8):E Maled, V, Manjunatha, B, Patil, K, Balaraj, BM. The chronology of third molar root mineralization in south Indian population. Med Sci Law. 2014; 54(1): Meinl, A, Tangl, S, Huber, C, Maurer, B, Watzek, G. The chronology of third molar mineralization in the Austrian population--a contribution to forensic age estimation. Forensic science international. 2007; 169(2-3): Mincer, HH, Harris, EF, Berryman, HE. The A.B.F.O. study of third molar development and its use as an estimator of chronological age. Journal of forensic sciences. 1993; 38(2): Scheurer, E, Quehenberger, F, Mund, MT, Merkens, H, Yen, K. Validation of reference data on wisdom tooth mineralization and erup- 22 METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN

23 tion for forensic age estimation in living persons. International journal of legal medicine. 2011; 125(5): Streckbein, P, Reichert, I, Verhoff, MA, Bodeker, RH, Kahling, C, Wilbrand, JF, et al. Estimation of legal age using calcification stages of third molars in living individuals. Science & justice : journal of the Forensic Science Society. 2014; 54(6): Tangmose, S, Thevissen, P, Lynnerup, N, Willems, G, Boldsen, J. Age estimation in the living: Transition analysis on developing third molars. Forensic science international Vidisdottir, SR, Richter, S. Age estimation by dental developmental stages in children and adolescents in Iceland. Forensic science international. 2015; 257:518 e Cameriere, R, Ferrante, L, Cingolani, M. Precision and reliability of pulp/tooth area ratio (RA) of second molar as indicator of adult age. Journal of forensic sciences. 2004; 49(6): De Luca, S, Biagi, R, Begnoni, G, Farronato, G, Cingolani, M, Merelli, V, et al. Accuracy of Cameriere's cut-off value for third molar in assessing 18 years of age. Forensic science international. 2014; 235:102 e Deitos, AR, Costa, C, Michel-Crosato, E, Galic, I, Cameriere, R, Biazevic, MG. Age estimation among Brazilians: Younger or older than 18? J Forensic Leg Med. 2015; 33: Kullman, L, Martinsson, T, Zimmerman, M, Welander, U. Computerized measurements of the lower third molar related to chronologic age in young adults. Acta Odontol Scand. 1995; 53(4): van Rijn, RR, Lequin, MH, Thodberg, HH. Automatic determination of Greulich and Pyle bone age in healthy Dutch children. Pediatric radiology. 2009; 39(6): Zhang, SY, Liu, G, Ma, CG, Han, YS, Shen, XZ, Xu, RL, et al. Automated determination of bone age in a modern chinese population. ISRN Radiol. 2013; 2013: METODER FÖR RADIOLOGISK ÅLDERSBEDÖMNING SOCIALSTYRELSEN 23

24

25 1 Bilaga 1 Utlåtande över det vetenskapliga underlaget för bedömning av skelettmognad med hjälp av MR-teknik, med särskild hänsyn tagen till 18-årsgränsen Sven Laurin, docent, specialist i medicinsk radiologi med särskild behörighet i pediatrisk radiologi 1. På uppdrag av Socialstyrelsen (ref. Carl-Erik Flodmark) har jag granskat det vetenskapliga underlaget för åldersbedömning med MR-undersökning i sammanlagt 19 vetenskapliga artiklar. 2. Bakgrund Barn och ungdomar har inte ett färdigvuxet skelett. Skelettmognaden kan bedömas med röntgen eller MR-teknik (magnetisk resonanstomografi eller mer vardagligt MR-kamera). [För att skelettet ska kunna växa finns tillväxtzoner i fr.a. rörbenen. Tillväxtzonerna kan ses med MR-teknik. Tillväxtzonerna försvinner (ersätts med normalt ben) när tillväxten avslutas. Detta sker vid olika tidpunkt för olika ben. Utseendet av tillväxtzonerna och tidpunkten när dessa försvinner kan alltså indikera personens ålder. Det finns stor individuell variation för slutning av tillväxtzonerna. En del ben i handroten har inte tillväxtzoner utan tillväxer vid ytan. Även dessa bens form och storlek kan indikera personens mognadsstadium.] På friska personer ska joniserande strålning (röntgen) undvikas. Där är MR-undersökning en bättre metod för bedömning av skelettmognad. Det är väl känt att skelettmognaden avslutas tidigare hos kvinnor (flickor) och att skelettmognaden visar stor variation mellan olika individer av samma kön och med samma kronologiska ålder. Skelettmognaden uppvisar skillnader hos olika etniska grupper (2,17). Detta gäller även vid handröntgen för bestämning av skelettmognad hos barn av olika etniska grupper uppvuxna i USA (18). 3. Granskning 3 a. Den vetenskapliga litteraturen (1-17,19,20) av åldersbedömning med hjälp av MRundersökning som jag har granskat rör följande anatomiska regioner: Nyckelben (den del av nyckelbenet som ledar mot bröstbenet), hand, handled, knä, dvs nedre delen av lårbenet och övre delen av skenbenet, samt nedre delen av skenbenet och hälbenet. 3 b.värdet av studierna försvagas genom att urvalet av testpersoner inte är slumpartat. Ett skevt urval kan därmed förrycka resultatet. En studie avser endast flickor (17) andra studier enbart pojkar (2,3,10,11,13,18,19). Vidare är i vissa fall antalet testpersoner i åldrarna år i varje årsgrupp litet (7-20 personer, pojkar och flickor blandat (1,4,5,6,7,9,10,12,13,14,16,19). För rättvisande resultat bör antalet i varje åldersgrupp vara flera gånger större. Genomförda meta-analyser kan i vissa fall öka det statistiska stödet för slutsatserna. 3 c. Metoder för att läsa MR-bilder automatiskt har prövats för vissa anatomiska områden. Resultaten är preliminära. Automatiserad läsning kan ännu inte tillämpas rutinmässigt (9,13,18).

26 2 3 d. En av studierna (1) är svår att jämföras med de övriga eftersom MR-undersökningen har utförs på ett annorlunda sätt vilket inverkar på utseende av skelettmognaden på MR-bilderna. 4. Olika anatomiska områden Hand: MR-undersökning av handen kan användas för bedömning av skelettmognad upp till åldern 17 år för pojkar och 16,5 år för flickor men för 18-årsgränsen är metoden osäker (12,13,15,16,19). Handled: MR undersökning av handleden visar en spridning mellan kronologisk ålder 17 år och 30+ år för slutning av tillväxtzonen i strålbenet (det största benet i handleden), vilket innebär att metoden inte kan användas med god säkerhet för åldersgränsen 18 år och högre (2,3,11,12,16,17,19). Nyckelben: MR-undersökning av nyckelbenet ger möjlighet att avgränsa kronologisk ålder över 18 år, men det är anmärkningsvärt svårt att bedöma bilderna anatomiskt och rörelseartefakter kan ofta göra bedömningen omöjlig (4,5,14,20). Bortfallet är därför ej obetydligt. Nedre delen av lårbenet: MR-undersökning av nedre delen av lårbenet förefaller kunna användas för bedömning av åldersgränsen genom att undersökningen påvisar en stor del av dem som är över 18 år. Alla över 18 år påvisas dock ej (6,10). Metod enligt Dedouit et al. (1) är svår att använda för jämförelse. Övre delen av skenbenet: MR-undersökning av övre delen av skenbenet är osäker för kvinnor över 18 år eftersom tillväxtzonen sluts redan vid 17,7 år hos många flickor (1,7). Nedre delen av skenbenet och kombination med hälbenet: MR-undersökning av nedre delen av skenbenet + hälbenet kan sannolikt användas (8). Automatiserad läsning av MR-bilder: De automatiserade metoderna för bedöming av skelettålder har testats för handen+handleden (13,19) och för skenbenets nedre del + hälbenet (8). För hand och handled gäller samma begränsningar som nämnts ovan. För skenbenets övre del är den automatiserade metoden inte mogen enligt författarna (9). 5. Pilotstudier Resultaten som redovisats kortfattat ovan kan sammanfattas så att det torde vara värt att gå vidare med pilotstudier vilka dels visar inverkan av etnicitet, dels testar olika anatomiska områden, nämligen knäled (nedre delen av lårbenet och övre delen av skenbenet) samt fotleden (nedre delen av skenbenet + hälbenet). Litteratur 1. Dedouit F, Auriol J, Rousseau H, Rougé D, Crubézy E, Telmon N (2012) Age assessment by magnetic resonance imaging of the knee: a preliminary study. Forensic Sci Int 217: Dvorak J, George J, Junge A, Hodler J (2007) Age determination by magnetic resonance imaging of the wrist in adolescent male football players. Br J Sports Med 41: Dvorak J, George J, Junge A, Hodler J (2007) Application of MRI of the wrist for age determination in international U-17 soccer competitions. Br J Sports Med 41: Hillewig E, De Tobel J, Cuche O, Vandemaele P, Piette M, Verstraete K (2011) Magnetic resonance imaging of the medial extremity of the clavicle in forensic bone age determination: a new four-minute approach. Eur Radiol 21: Hillewig E, Degroote J,Van der Paelt T, Visscher A,Vandemaele P, Lutin B, D Hooghe L, Vandriessche V, Piette M,Verstraete K (2013) Magnetic resonance imaging of the sternal extremity of the clavicle in forensic age estimation: towards more sound age estimates Int J Legal Med 127: Krämer J, Sven Schmidt S, Jürgens K, Lentschig M, Schmeling A, Vieth V (2014) Forensic age estimation in living individuals using 3.0T MRI of the distal femur. Int J Legal Med 128:

27 3 7. Krämer J, Schmidt S, Jürgens K-U, Lentschig M, Schmeling A, Vieth V (2014) The use of magnetic resonance imaging to examine ossification of the proximal tibial epiphysis for forensic age estimation in living individuals. Forensic Sci Med Pathol 10: Saint-Martin P, Rérolle C, Dedouit F, Bouilleau L, Rousseau H, Rougé R, Telmon N (2013) Age estimation by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis and the calcaneum. Int J Legal Med 127: Saint-Martin P, Rérolle R, Dedouit F, Rousseau H, Rougé D, Telmon N (2014) Evaluation of an automatic method for forensic age estimation by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis a preliminary study focusing on the 18-year threshold. Int J Legal Med 128: Saint-Martin P, Rérolle C, Pucheux J, Dedouit F, Telmon N (2015) Contribution of distal femur MRI to the determination of the 18-year limit in forensic age estimation. Int J Legal Med 129: Schmidt S, Vieth V, Timme T, Dvorak J, Schmeling A (2015) Examination of ossification of the distal radial epiphysis using magnetic resonance imaging. New insights for age estimation in young footballers in FIFA tournaments. Science and Justice 55: Serinelli S, Panebianco V, Martino M,Battisti S, Rodacki K, Marinelli E, Zaccagna F, Semelka R, Tomei E (2015) Accuracy of MRI skeletal age estimation for subjects Potential use for subjects of unknown age. Int J Legal Med 129: Stern D, Ebner T, Bischof H, Grassegger S, Ehammer T, Urschler M (2014) Fully automated bone age estimation from left hand images. P Golland et al (Eds.) MICCAI 2014, Part II, LNCS 8674, pp , Springer International Publishing, Switzerland 14. Tangmose S, Jensen K-E, Villa C, Lynnerup N (2014) Forensic age estimation from the clavicle using 1.0 T MRI preliminary results. Forensic Science International 234: Terada Y, Kono S, Tamada D, Uchiumi T, Kose K, Miyagi R, Yamabe E, Yoshioka H (2013) Skeletal age assessment in children using an open compact MRI system. Magnetic Resonance in Medicine 69: Tomei E, Sartori A, Nissman D, AlAnsari N, Battisti S, Rubini A, Stagnitti A, Martino M, Marini M, Barbato E, Semelka R (2014) Value of MRI of the hand and the wrist in evaluation of bone age: Preliminary results J Magn Resonance Imaging 39: Tscholl P, Junge A, Dvorak J, Zubler (2016) MRI of the wrist is not recommended for age determination in female football players of U-16/U-17 competitions. Scand J Med Sci Sports 26(3): Thodberg H, Sävendahl L (2010) Validation and reference values of automated bone age determination for four ethnicities. Acad Radiol 10: Urschler M, Grassegger S, Stern D (2015) What automated age estimation of hand and wrist MRI data tells us about skeletal maturation in male adolescents. Ann Hum Biol 42(4): Vieth V, Schulz R, Brinkmeier P, Dvorak J, Schmeling A (2014) Age estimation in U-20 football players using 3.0 tesla MRI of the clavicle. Forensic Science International 241:

28 Bilaga 2 Sandra Díaz Ruíz, PhD, Överläkare barnradiologi, MR ansvarig på muskuloskelettal område, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska, Solna. Utlåtande över vetenskapliga underlaget för bedömning av skelettmognad med hjälp av MR-teknik med särskild hänsyn tagen till 18-årsgränsen. Bakgrund Magnet resonans teknik (MR-teknik) är den ideala metoden för att undersöka barn på grund av att den inte använder joniserande strålning. Den stora fördelen med tekniken är den höga upplösningen för avbildning av mjuka delar i kroppen. Brosket som finns i tillväxtzoner hos växande individer kan avbildas och mätas med god tillförlitlighet om man använder adekvata sekvenser och magnetstyrka. Undersökning är tidskrävande och har visa restriktioner. MR-kamera är dyrt med begränsad tillgänglighet. Det är redan känt att skelettmognaden uppvisar skillnaden hos olika etniska grupper och mellan kön. Granskning 1. Vetenskapliga litteraturen av åldersbedömning med MR-teknik omfattar 19 publicerade artiklar av olika kroppsdelar: a. Nyckelben: 4 artiklar varav en endast av pojkar b. Hand och handled: 9 artiklar varav 4 endast av pojkar och en endast av flickor c. Knä med avseende av nedre delen av lårbenet och övre delen av skenbenet: 4 artiklar varav en endast av pojkar d. Fotled med avseende av nedre delen av skenbenet och hälbenet: 2 artiklar 2. Flera aspekter gör att värdet av studierna kan ifrågasättas: a. Urval av individer var inte slumpartat. Flera studier hade olika ändamål. b. Antalet testpersoner varierar och är inte symmetrisk fördelad i olika åldersintervall eller kön. c. Styrka av magnetfältet variera i olika studier och likadana sekvenser urval. Detta gör svar jämförelse mellan studier. d. Analys av resultaten har också variera mellan manuella, automatiska och semiautomatiska metoder. e. Granskare har också olika bakgrund och erfarenhet i bildgranskning. 3. Bedömning: a. Hand och Handled: stor osäkerhet av skelettsmognad för 18-årgränsen framför allt hos flickor samt stor intervall spridning hos pojkar. Icke rekommenderas som enbart metod. b. Nyckelben: metod och sekvenskrävande, dock lovande för eventuell pilotstudie med god anpassning och rätt sekvens urval med hänsyn till att nyckelbenet är det sista ben i kroppen som förbenas. Tillhör forskningsgrupp. c. Knä: fördel med avbildning av båda nedre delen av lår och övre delen av skenben i samma seans. Låg magnetstyrka ger bra upplösning i bilden.

29 Dock rekommenderas speciell brosksekvens som ger möjlighet till volym undersökning av därmed rekonstruktioner i 3 planer för bättre kartläggning i tveksamma fall. Tidskrävande, ca 6 min. Krävs god anatomi kunskap och röntgen erfarenhet i barnskelett för granskning. Underlag finns för praktiskt införande i större skala med kontinuerlig kvalitetskontroll. d. Fotled: det finns för lite material i detta område och intervallerna visar sig bredda för hälbenet. Tillför mer osäkerhet till bedömningen. Icke rekommenderas som enbart metod. Tillhör forskningsgrupp. e. Automatiserad granskning: Det saknas stor material och validering av metoden. Tillhör forskningsgrupp. Inom radiologi är MR-teknik modaliteten som mest har utvecklas i de sista åren. Tendensen går till att öka magnetstyrka vilket i sin tur kräver stor utrustning och infrastruktur för att tillämpa den i kliniskt bruk och naturligvist ökad kostnad. För att göra MR-undersökning mer tillgängligt och praktiskt med låga kostnaden har industrin utvecklat dedicerade MR-kamrar för skelett ändamål. Detta innebär lägre styrka som kan accepteras för klinisk diagnostik med mindre apparater som upplevs behaglig för patienterna och därmed mindre undersökningstid och kostnad. Industrin erbjuder nu förtiden magneter med 1Tesla styrka med god bildkvalitet för skelett diagnostik. Hänsyn bör tas till att sådana maskiner har samma restriktioner beträffande MR-kompatibilitet i kroppen. Dessutom krävs det att granskaren är van vid att se och urskilja olika anatomiska strukturer som kan missleda bedömningen.

30 Bilaga 3. Studier rörande magnetkameraundersökning Metaanalys Författare År Land för folkbokföring Title Patient population (age, b/g) Stadium of fusion Indextest and body part (tag bort tidigare label efterhand) Tesla Sequence Intra/inter observer reliability Effect biological age Effect stage epiphysis NF=nonfusion F=fusion Or N, Mean (SD), min max Effect measurement Denna del på svenska Grade per studie, vetenskapligt underlag XXXX starkt XXXO måttligt starkt XXOO begränsat XOOO otillräckligt Saint- Martin, P., et al France "Age estimatio n by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis and the calcaneu m." 8-25 years 100 g/80 b Schmeli ng modifie d F=stadiu m 3 NF=1-2 Distal tibia (calcaneus in the same study) MR 1.5 T T1W-TSE Intra 0.97 dist tib Inter 0,84 dist tib Dist tib B <18 >=18 Dist tib G <18 >=18 NF/F NF/F NF/F NF/F 31/1 11/37 44/21 1/43 B< % (tibia+cal) B> % F<18 78,6% F>18 97,7%

31 XXOO Avdrag överförbarhet och studiestorlek Saint- Martin, P., et al years, 80 b/80 g) 2014 France "Evaluation of an automatic method for forensic age estimation by magnetic resonance imaging of the distal tibial epiphysis--a preliminary study focusing on the 18-year thresh- Schmeling F=stadiu m 4 NF_1-3 Distal tibia MR 1.5 T T1W TSE Automatic computer analysis Correct classification (20 ind PCA) B < % B > G < % B > % XXXO Avdrag överförbarhet och Studiestorlek. Tillägg för precision. Aut analys.

32 old."? Dvorak, J., et al Finland, Peru, Japan, Singap ore "Applicat ion of MRI of the wrist for age determina tion in internatio nal U-17 soccer competiti ons." AFC U17 96 b <17 (Finland /Peru) FIFA U17 93 b 27 <17 66 >=17- <18 (Japan Singapo re) Distal radius T T1W SE Sport population Missing/Missing Finland Peru Japan Singapore NF/F NF/F NF/F NF/F 58/17 37/8 37/11 45/3 XXOO Avdrag överförbarhet och design Radius Dvorak, J., et al Switzer land, Malays ia, Alerger ia, "Age determina tion by magnetic resonance imaging Stadium NF 1-5 F b years Stadium NF 1-5 Distal radius MR T1W SE / NF/F NF/F 104/11 75/10 XXXO Avdrag överförbarhet

33 Radius Schmidt, S., et al. Argenti na F b years 2015 Germany of the wrist in adolescen t male football players." "Examination of ossification of the distal radial epiphysis using magnetic resonance imaging. New insights for age estimation in young footballers in FIFA tourna- Schmeling F- Stadium 4 NF=Sta dium 1-3 Sport population Distala radius MR 3.0 T T1/TSE Sport population Missing/0.88 >=18 NF/F 88/64 XOOO Avdrag överförbarhet och design (över 18) och avsaknad interbedreliabilitet

34 ments." Radius/carp al Serinelli, S., et al Italy "Accuracy of MRI skeletal age estimation for subjects Potential use for subjects of unknown age." 77 b 74 f years Radius/carpal Se fig/0.98 (b), 0.97 (g) years Males Observer A Observer B Females Observer A 18.19(0.8 3); (0.83) ; (0.32); XXOO Avdrag överförbarhet och design (antal) Observer B (0.32); Mean differ-

35 ence range years Radius Tomei, E., et al Italy "Value of MRI of the hand and the wrist in evaluation of bone age: preliminary results." 101 b/78g years 11 grades of fusion (Tomei) Radius + carpal 0.2 T T1W SE Missing/0.97 (b)/0.96 (g) Rater A r2=0.9 Rater B r2=0.2? XXOO Avdrag överförbarhet och design Prox tibia Dedouit, F., et al France "Age assessme nt by magnetic resonance imaging of the knee: a prelimina ry study." years 214/0? 138/152 b/g Stadium by Schmeling Prox tibia MR 1.5 T T2/PD 0.96/0.63 Male 24.1 (3.48); Female 21.7 (4.08); ) XXXO Avdrag överförbarhet

36 F=stadiu m 4 NF=1-3 Prox tibia Krämer, J. A., et al Germa ny "The use of magnetic resonance imaging to examine ossificati on of the proximal tibial epiphysis for forensic age estimatio n in living individua ls." 166/ years Stadium by Schmeling F=stadiu m 4 NF=1-3 Proximal tibia MR 3.0 T T1W-TSE 0.88/0.85 Male 24.5 (3.8) Female 23.7 (4.3) XXXO Avdrag överförbarhet Dist femur Dedouit, F., et al France "Age assessme MR 1.5 T T2/PD 0.96/0.86 Male 23.6 (3.08); XXXO

37 nt by magnetic resonance imaging of the knee: a prelimina ry study." years 214/0? Stadium by Schmeling F=stadiu m 4 Distal femur Female 22.7 (3.68); Avdrag överförbarhet NF=1-3 Dist femur Krämer, J. A., et al Germany "Forensic age estimation in living individuals using 3.0 T MRI of the distal femur." 166/ years Stadium by Schmeling F=stadiu m 4 NF=1-3 Dist Femur MR 3 T T1-TSE 0.94/0.85 Male 117; 24.9 (3.5); Female 88; 24.3 (4.0); XXOO Avdrag överförbarhet och design (få vid 18 år)

38 Clavikel Hillewig, E., et al Belgium "Magnetic resonance imaging of the medial extremity of the clavicle in forensic bone age determination: a new fourminute approach." years g NF=1-3 F=4-5 Clavicle MRI 3.0 T T1W grad echo Missing/0.743 (right) (left) Fused 24.5 (0.6) Säkert antal ind per stage osäkert. Meta analys går ej. XOOO Avdrag överförbarhet och 2 för design (oklart antal+vä/hö och interbed reliabilitet) Clavikel Hillewig, E., et al Belgiu m "Magneti c resonance imaging of the sternal extremity 110 b 110 g years Schmeli ng NF 1-3 Clavicle (medium) MR 3.0 T T1W grad echo 0.75 (intra); 0.76/0.74 (inter, left/ right) Male (NF) (F) Female (NF) (F) NF/F NF/F 74/ 34 64/44

39 Clavikel Tangmose, S., et al Denmark, of the clavicle in forensic age estimatio n: towards more sound age estimates. " "Forensic age estimation from the clavicle using 1.0T MRI-- preliminary results." F NF=1-3 F=4 Clavicle (medial epiphysis) MR 1.0 T T2W gradient echo Below 18 if F Female 0.8% Male 0.2% 0.669/ No subject <18 was fused Säkert antal ind per stage osäkert. Meta analys går ej. XXOO Avdrag överförbarhet och design (interbedömarreliabilitet) XOOO Avdrag överförbarhet och 2 för design (oklart antal per stage och interbed reliabilitet) Clavikel Vieth, V., et al Switzer zerland, "Age estimation in U- 152 b years Calvicle (medial) MR 3.0 T Missing Only one subject >18 was NF/F Metaanalys möjlig 127/1 XOOO Avdrag överförbarhet och 2

40 Malaysia, Algeria, Argentina 20 football players using 3.0 tesla MRI of the clavicle." Schmeling NF 1-3 F 4 T2W fat sat Sport population fused per kön för design (antal vid 18 år och interbed reliabilitet) Saint- Martin, P., et al France "Contribution of distal femur MRI to the determination of the 18- year limit in forensic age estimation." years 214b Stadium by Schmeling F=stadiu m 4 NF=1-3 MR 1,5 T T1-TSE Dist femur 0.86/ NF/F NF/F NF/F NF/F NF/F NF/F NF/F 37/0 45/0 35/0 31/0 32/15 27/18 7/6 XXXO Avdrag överförbarhet och 2 för design Saint- Martin, P., et al (Dist tibia sam France "Age estimatio n by magnetic 8-25 years 100 g/80 b Calcaneus MR 1.5 T T1W-TSE Intra 0.97 calcaneus Inter Calc B <18 NF/F 31/1

41 ma studi e) resonance imaging of the distal tibial epiphysis and the calcaneu m." Schmeli ng modifie d F=stadiu m 3 NF= calcaneus >=18 Calc G <18 >=18 NF/F NF/F NF/F 11/37 44/21 1/43 XXOO Avdrag överförbarhet och design (studiestorlek) B< % (tibia+cal) B> % F<18 78,6% F>18 97,7% Stern, D., et al years 56 b 2014 Austria "Fully automatic bone age estimation from left hand MR images." Computer analysis ad m Distala radius + carpal + metacarpal MR unknown T T1W gra- Mean difference Fig 3 lacks numbers regarding XXOO Avdrag överförbarhet och design..

42 Terada, Y., et al. Terada, Y., et al Japan "Skeletal age assessment in children using an open compact MRI system." 2014 Japan "Improved reliability in skeletal age assessment using a pediatric hand MR Ebner dient echo distribtuion 83 evaluated due to artifacts 50 b, 43 g years Comparison TW2 atlas 65 b, 23 g years Comparison TW2 atlas Distala radius, ulna and metacarpal bones, interphalangeal joints 0.3 T T1W gradient echo Distala radius, ulna and metacarpal bones, interphalangeal joints 0.3 T 0.958/ No data besides Fig 5a. Correlation between chronological age and MRI age XOOO Avdrag överförbarhet och 2 för design (under 18 år och inga data) 0.918/ No data besides Fig 3. XOOO Avdrag överförbarhet och 2 för design (under 18 år och inga data)

43 scanner with a 0.3T permanent magnet." T1W gradient echo Tscholl, P. M., et al Switzerland "MRI of the wrist is not recommended for age determination in female football players of U-16/U- 17 competitions." 487 controls+ 139 football players= 626 g F=6 NF=1-5 Distal radius T T1W SE Sport population Missing/0.928 Control (487) Female Footbal (139) NF/F NF/F 109/32 48/11 XXXO Avdrag överförbarhet

44 Bilaga 4. Studier rörande undersökning av tänder Author Year Land Title Patient population (age, b/g) Intra/inter observer reliability Andel rätt klassificerade över resp under 18 Effect stage root 3 molar Method for AC Grade Non Apex Closure (N-AC) Apex closure (AC) Age for AC N, Mean (SD), min max Babburi, S., et al India "Radiographic Estimation of Chronological Age using Mineralization of Third Molars in Coastal Andhra, India." 15-22y, 248 b/302 g M, one supervisor M AC (b+g) 21.8 (1.2). See Table 3 Demirjian XOOO (avdrag överförbarhet, -2 redovisning Bagherpour, A., et al Iran "Dental age assessment of young Iranian 15-22y, 389 b/885 g 0.873/ AC >18 y, Köhler XXOO (överförbarhet -1

45 adults using third molars: A multivariate regression study." One observer 10% reevualted B 92.8%- 96.7% G % redovisning) Bhowmik, B., et al India "The usefulness of Belgian formulae in third molarbased age assessment of Indians." y, 94 b, 174 g Inter z-score , , , AC B< % B> G< G> Köhler XOOO (överförbarhet -2 redovisning) Cameriere, R., et al Italy "Precision and reliability of pulp/tooth area ratio (RA) of second molar as indicator of adult age." y 135b, 177 g 0.833/NS between different observers AC 92% See Table 3 and 4 Demirjian + pulp/tooth area ratio Maturity index XXOO (överförbarhet (etnicitet få studier) -1 redovisning) Cameriere, R., et al Italy "The comparison between measurement of open apices of third molars and Demirjian y 420 b, 486 g 0.93/0.949 (subsample) AC 79% See Table 9 Demirjian XXOO (överförbarhet (etnicitet få studier) -1 redovisning

46 stages to test chronological age of over 18 year olds in living subjects." Cavalcante Carneiro, A. P., et al Brasil "Chronological table of third molar mineralization in a survey in the state of Alagoas, Brazil." 9-21 y 312 (118 b, 194 g) 0.789/M (10 pictures) AC 236/237 months (upper lower) Nicodemo XOOO (överförbarhet -2 redovisning) Corradi, F., et al Italy "Probabilistic classification of age by third molar development: the use of soft evidence." y 307 b, 252 g / (whole age span y) Demirjian XOOO (överförhet -2 (metod), redovisning) Corradi, F., et al y 683 b, 866 g 2013 Italy "Optimal age classification of young individuals based on dental evi / Demirjian XOOO (överförbarhet låg interbedrel korrekt klassifikation)

47 dence in civil and criminal proceedings." De Luca, S., et al Italy "Accuracy of Cameriere's cut-off value for third molar in assessing 18 years of age." y 205 b/192 g M/M Maturity index XOOO (överförbarhet (etnicitet få studier) -2 redovisning Deitos, A. R., et al Brazil "Age estimation among Brazilians: Younger or older than 18?" b, 239 g 0.825/0.873 (subsample) 0.87 Maturity index XOOO (överförbarhet (etnicitet få studier) redovisning) Gunst, K., et al Belgium "Third molar root development in relation to chronological age: a large sample sized retrospective study." y 1055 b, 1458 f Intra ( ). Inter ( ) years (95% konfidens-intervall) Modifierad Köhler XOOO (överförbarhet, 2 redovisning)

48 Kasper, K. A., et al USA "Reliability of third molar development for age estimation in a Texas Hispanic population: a comparison study." y 415 b 535 g 0.766/0.676 M Stadium H lower/g upper. Table 12 probabilites Modifierad Demirjian XOOO (överförbarhet 2 redovisning) Kullman, L., et al Sweden "Root development of the lower third molar and its relation to chronological age." b, 354 g M/0.84 Non-AC stadium (1.0) b 19.9 (1.6) g 95% conf int y Kullman XXOO (överförbarhet, redovisning) Kullman, L., et al Sweden "Computerized measurements of the lower third molar related to chronologic age in young adults." y 72 /38 b, 34 g) M/M ( ) Kullman XOOO (överförbarhet, 2 redovisning)

49 Liversidge, H. M London, UK (white/bangladeshi) "Permanent tooth formation as a method of estimating age." 2-22 y, 529 b, 521 g (25 in each group except in one group) 0.77/M AC (2.33) Moorrees XOOO (överförbarhet 2 redovisning) Liversidge, H. M. and P. H. Marsden 2010 London, UK (white/bangladeshi) "Estimating age and the likelihood of having attained 18 years of age using mandibular third molars." y 300 (78 b white, 93 g; 60 b 67 g bangladeshi) /M Table 7 Non-AC (A1/2) b, g Moorrees and Demirjian XXOO (överförbarhet och redovisning) Maled, V., et al India "The chronology of third molar root mineralization in south Indian population." y 101 b, 91 g M/M M AC 22.1 b 22.2 g Kullman XOOO (överförbarhet och redovisning 2) Meinl, A., et al Austria "The chronology of third molar mineralization in the Austrian popu y 275 b, 335 g M/0.85 (70 separate sample) AC 22.9 b 23.1 g Demirjian XXOO (överförbarhet + redovisning)

50 lation--a contribution to forensic age estimation." Mincer 1993 USA The ABFO study Scheurer, E., et al. Streckbein, P., et al Switzerland "Validation of reference data on wisdom tooth mineralization and eruption for forensic age estimation in living persons." 2014 Germany "Estimation of legal age using calcification stages of third molars in living individuals." y 823 (54% g) b, 168 g b, 1313 g M/M M/ (mandible) One examiner in the data used 90,1/92,2 (b/g) (Table 4) 18year limit overestimation 2 years in 76 b and 82% g. Correct within 2 years in 24-18% Demirjian Demirjian kolla XOOO (överförbarhet 2 redovisning XOOO (överförbarhet 2 redovisning) M/M AC b Demirjian XOOO (överförbarhet 2 redovisning)

51 Tangmose, S., et al Sydkorea "Age estimation in the living: Transition analysis on developing third molars." b, 208 g No significant intra and interobserver effects B<18 94% B>18 82% G<18 81% G>18 81% Modifierad Köhler XXOO (överförbahet, redovisning) Vidisdottir, S. R. and S. Richter 2015 Iceland "Age estimation by dental developmental stages in children and adolescents in Iceland." b 508 g M/M (one examiner calibrated against coauthor) Non AC b, g Haavikko XOOO (överförbarhet 2 redovisning)

52 Bilaga 5 Studier av automatiska metoder för röntgen av skelett Author Year Country Title Patient population (age, b/g) Indextest Intra/inter observer reliability <18/ Andel rätt klassificerade över resp under 15 Andel rätt klassificerade över resp under 18 Grade van Rijn, R. R., et al The Netherlands 226 b 3-17 years 179 g 3-15 years. "Automatic determination of Greulich and Pyle bone age in healthy Dutch children." Automated M. M M XOOO (avdrag etnicitet, få studier, redovisning) Zhang, S. Y., et al b 2-20 years 3143 g 2-19 years 2013 China. "Automated determination of bone age in a modern chinese population." Automated M. M M XOOO (avdrag etnicitet, få studier, redovisning) Thodberg, et al (manuscript bilaga 8) 2016 Automated determination of bone age from 231, 119b/112 g (from 1 st Zurich) Automated M 1250 B+G>18 87,5% B+G<18 XXOO (avdrag etnicitet, få stu-

53 hand X-rays at the end of puberty, and its applicability for age estimation. End of puberty: 26 b 88 g (from Erasmus) 96 b, 157 g (Los Angeles) 75% dier). Företags tagssponsrad studie.

54 Bilaga 6. Meta analys för magnetkamera Forfattare Kon Stage Antal Medel SE SD Ben Pop Tesla Kontrast Puls Intra/Inter Grade <18/10000 Vieth M _ 1.5 Clavicula 3T T2W FS M/M 415 Vieth M Clavicula 3T T2W FS M/M Boys < 18 (% correctly classified) Boys >18 Girls <18 Girls>18 Hilleweg 2011 K/M 110/110 Clavicula 3T T1W M/0.787 (left), (right) Hilleweg 2013 M _ Clavicula 3T T1W GE 0.75/0.76 (left), 0.74 (right) /0.76 (left), 0.74 Hilleweg 2013 M _ Clavicula 3T T1W GE (right) <1 0.75/0.76 (left), 0.74 Hilleweg 2013 K _ Clavicula 3T T1W GE (right) X Hilleweg 2013 K _ Clavicula 3T T1W GE 0.75/0.76 (left), 0.74 (right) Vieth 20% obedömbara pga formvariattion 6% rörelseartefakter 9 Tangmose ST M Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Avdrag för en X precision, XX överförbarhet (etnicitet + helkropps MR 3T) 37 Tangmose ST K Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Tangmose KEJ M Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Tangmose KEJ K Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Tangmose CV M Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Tangmose CV K Clavicula 1T T2W GE 0.669/ Weighted Clavicula M 4 25,03 7,6 Weighted Clavicula K 4 24,6 7,2 XX00 (överförbarhet och Saint Martin 2013 K/M _ 100/80 _ Distal Tibia (+cal) 1.5T T1W TSE 0.97/0.84 publikationsbias) Saint Martin 2014 K/M _ 80/80 _ Distal Tibia 1.5T T1W TSE Automatic Deduoit M Prox Tibia 1.5T PD FSE 0.96/ Deduoit M Prox Tibia 1.5T PD FSE 0.96/ Deduoit K Prox Tibia 1.5T PD FSE 0.96/ Deduoit K Prox Tibia 1.5T PD FSE 0.96/ Krämer M Prox Tibia 3T T1W TSE 0.88/ Krämer K Prox Tibia 3T T1W TSE 0.88/ Weighted Prox Tibia M 4 24,43 XX00 (överförbarhet och publikationsbias) 431 Weighted Prox Tibia K Tomei M NA Radius/carpal 0.2T T1W SE M/0.97(b), 0.96(g) XX00 (överförbarhet och publikationsbias) Serinelli M NA Radius/carpal Dessa kan viktas sinsemellan 0.2T T1W? M/0.98(b), 0.97(g) Schmidt M Radial Epiphysis Sport 3T T1W TSE M/ Stern _ 3T T1W GE M/M Terada T T1W GE 0.958/ Terada T T1W GE 0.918/ Tscholl _ 1 1.5T T1W SE M/0.928 XX 00 (överförbarhet relevans avdrag 2,) Dvorak "appli" _ 1 1.5T T1W SE M/M Stöd för att inte använda för 18 års gränsen. Hur gradera? Dvorak "Age" M Wrist Sport 1 1.5T T1W SE / Dvorak "Age" M Wrist Sport 1 1.5T T1W SE / Weighted wrist , Dedouit M Dist femur 1.5T PD FSE 0.96/ Dedouit K Dist femur 1.5T PD FSE 0.96/ Krämer M Dist femur 3T T1W TSE 0.94/ Krämer K Dist femur 3T T1W TSE 0.94/0.85 XXX0 (överförbarhet etnicitet) 576 Saint Martin 2015 M 214 Dist femur 1.5T TSE 0.86/0.86 Weighted Dist femur M 4 24, Weighted Dist femur K 4 23, Saint Martin 2013 K/M 100/80 Calcaneus (+dist tib) 1.5T T1W TSE 0.97/0.90 Se ovan M=missing b=boys g=girls

55 Bilaga 7 Meta analys för tandundersökning Forfattare Kon Stage Antal Medel SD Intra/Inter Grade <18/10000 Boys < 18 ( Boys >18 Girls <18 Girls>18 Kommentar Metod Grade 0.833/NS between different Cameriere 2004 M/F 312 NA NA observers 0.95 regardless of sex Bygger på regres Mat index De Luca M M/M ,31 KlassificeringkorrMat index De Luca M M/M ,6 KlassificeringkorrMat index De Luca M M/M KlassificeringkorrMat index De Luca F M/M ,94 KlassificeringkorrMat index De Luca F M/M ,5 KlassificeringkorrMat index De Luca F M/M KlassificeringkorrMat index Deitos F / ,1 Mat index Deitos F / ,5 Mat index Deitos F / ,6 Mat index Deitos M / ,2 Mat index Deitos M / Mat index Deitos M / ,55 Mat index Weighted mat idx F Mat index XOOO Weighted mat idx F ,5 Mat index Weighted mat idx M ,25 Mat index XOOO Weighted mat idx M ,2 Mat index Bagherpour 2012 M/F 0.873/ , One observer 10% reevualted 92,8-96,7 90,9-100 Köhler XOOO Cameriere 2008 F F / ,4 Demirjian Cameriere 2008 F G / ,5 Demirjian Cameriere 2008 F H / ,6 Demirjian Cameriere 2008 M F / ,3 Demirjian Cameriere 2008 M G / ,94 Demirjian Cameriere 2008 M H / ,77 Demirjian Babburi 2015 M/F 550 M/Supervisor Har inte delat updemirjian Liversidge M/F /M Ingår inte i metaademirjian Scheurer 2011 F F M/ (mandible). On ,13 Demirjian Scheurer 2011 F F M/ (mandible). On ,37 Demirjian Scheurer 2011 F F M/ (mandible). On ,36 Demirjian Scheurer 2011 F F M/ (mandible). On ,69 Demirjian Scheurer 2011 F G M/ (mandible). On ,99 Demirjian Scheurer 2011 F G M/ (mandible). On ,99 Demirjian Scheurer 2011 F G M/ (mandible). On ,24 Demirjian Scheurer 2011 F G M/ (mandible). On ,2 Demirjian

56 Scheurer 2011 M F M/ (mandible). On ,1 Demirjian Scheurer 2011 M F M/ (mandible). On ,41 Demirjian Scheurer 2011 M F M/ (mandible). On ,38 Demirjian Scheurer 2011 M F M/ (mandible). On ,38 Demirjian Scheurer 2011 M G M/ (mandible). On Demirjian Scheurer 2011 M G M/ (mandible). On Demirjian Scheurer 2011 M G M/ (mandible). On Demirjian Scheurer 2011 M G M/ (mandible). On Demirjian Streckbein 2014 F F M/M ,19 Demirjian Streckbein 2014 F G ,69 Demirjian Streckbein 2014 F H ,31 Demirjian Streckbein 2014 M F ,83 Demirjian Streckbein 2014 M G ,52 Demirjian Streckbein 2014 M H ,3 Demirjian Weighted Demirjian F F ,21 Demirjian Weighted Demirjian F G ,55 Demirjian Weighted Demirjian F H ,89 Demirjian Weighted Demirjian M F ,86 Demirjian Weighted Demirjian M G ,59 Demirjian Weighted Demirjian M H ,81 Demirjian XOOO Kullman 1992 F M/ ,5 Kullman Kullman 1992 F M/ ,36 Kullman Kullman 1992 F M/ ,25 Kullman Kullman 1992 M M/ ,99 Kullman Kullman 1992 M M/ Kullman Kullman 1992 M M/ ,49 Kullman Kullman 1995 F M/M ,4 Kullman Kullman 1995 F M/M ,19 Kullman Kullman 1995 F M/M ,53 Kullman Kullman 1995 M M/M ,84 Kullman Kullman 1995 M M/M ,85 Kullman Kullman 1995 M M/M ,63 Kullman Maled 2014 F M/M ,73 Kullman Maled 2014 F M/M ,15 Kullman Maled 2014 F M/M ,69 Kullman Maled 2014 M M/M ,08 Kullman Maled 2014 M M/M ,81 Kullman Maled 2014 M M/M ,01 Kullman Weighted Kullman F ,79 Kullman Weighted Kullman F ,45 Kullman Weighted Kullman F ,26 Kullman XOOO Weighted Kullman M ,29 Kullman

57 Weighted Kullman M ,41 Kullman Weighted Kullman M ,32 Kullman XOOO Gunst 2003 M/F 2513 Intra ( ). Inter ( years years years years (95% Köhler

58 International Journal of Legal Medicine Automated determination of bone age from hand X-rays at the end of puberty, and its applicability for age estimation --Manuscript Draft-- Manuscript Number: Full Title: Article Type: Corresponding Author: Automated determination of bone age from hand X-rays at the end of puberty, and its applicability for age estimation Original Article Hans Henrik Thodberg, PhD Visiana DENMARK Corresponding Author Secondary Information: Corresponding Author's Institution: Visiana Corresponding Author's Secondary Institution: First Author: Hans Henrik Thodberg, PhD First Author Secondary Information: Order of Authors: Hans Henrik Thodberg, PhD Rick R van Rijn Oskar G Jenni David D Martin Order of Authors Secondary Information: Funding Information: Abstract: Author Comments: The BoneXpert method for automated determination of bone age from hand X-rays was introduced in 2009, covering the Greulich-Pyle bone age range up to 17 years for boys and 15 years for girls. This paper presents an extension of the method up to bone age 19 years for boys and 18 years for girls. The extension was developed based on images from the First Zurich Longitudinal Study of 231 healthy children born in and followed with annual X-rays of both hands until the age of 20 years. The method was validated on two cross-sectional studies of healthy children from Rotterdam and Los Angeles. We found a root mean square deviation from manual rating of 0.68 and 0.49 years in these two studies for boys in the bone age range years. For girls, the deviations were 0.77 and 0.63 years respectively, in the bone age range years. The method is applied to infer the age probability distribution for healthy Caucasian European males. Considering a population with age years, the method can be used to decide whether the subject is above 18 years with an error rate of 20.5%, of which 5.0% are children classified as adults and 15.5 % are adults classified as children. To apply this method in other ethnicities would require a study of the average of "bone age - age" at the end of puberty, i.e. how much this population is shifted relative to the Greulich Pyle standard. Dear Editor Please find enclosed a paper on a major new development in age estimation from hand X-rays. It has three qualities: (1) It is 100% computer-automated, which is the main novelty (2) It includes a Bayesian method to present the result in a more understandable form. I am curious to learn whether this is broadly accepted. What is perhaps new here is Powered by Editorial Manager and ProduXion Manager from Aries Systems Corporation

59 Manuscript Click here to download Manuscript Paper23-EOP-Ver3.doc Click here to view linked References Paper23 End of Puberty Ver. 3 Automated determination of bone age from hand X-rays at the end of puberty, and its applicability for age estimation Hans Henrik Thodberg 1, Rick R van Rijn 2, Oskar G Jenni 3, and David D Martin 4 1 Visiana, Søllerødvej 57C, 2840 Holte, Denmark, thodberg@visiana.com, corresponding author 2 Academic Medical Center, Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Netherlands 3 Child Development Center, University Children s Hospital Zürich, Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich, Switzerland 4 Tubingen University Children s Hospital, Hoppe-Seyler-Strasse 1, Tübingen, and Filderklinik, Im Haberschlai 7, 70794, Filderstadt, Germany Abstract The BoneXpert method for automated determination of bone age from hand X- rays was introduced in 2009, covering the Greulich-Pyle bone age range up to 17 years for boys and 15 years for girls. This paper presents an extension of the method up to bone age 19 years for boys and 18 years for girls. The extension was developed based on images from the First Zurich Longitudinal Study of 231 healthy children born in and followed with annual X-rays of both hands until the age of 20 years. The method was validated on two cross-sectional studies of healthy children from Rotterdam and Los Angeles. We found a root mean square deviation from manual rating of 0.68 and 0.49 years in these two studies for boys in the bone age range years. For girls, the deviations were 0.77 and 0.63 years respectively, in the bone age range years. The method is applied to infer the age probability distribution for healthy Caucasian European males. Considering a population with age years, the method can be used to decide whether the subject is above 18 years with an error rate of 20.5%, of which 5.0% are children classified as adults and 15.5 % are adults classified as children. To apply this method in other ethnicities would require a study of the average of bone age age at the end of puberty, i.e. how much this population is shifted relative to the Greulich Pyle standard. Conflict of interest: HHT is the owner of Visiana, which develops and markets the BoneXpert medical device for bone age assessment. The other authors have nothing to declare. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 1 of 16

60 Paper23 End of Puberty Ver. 3 1 Introduction Bone age rating from hand X-rays is associated with a considerable inter- and intrarater variability that limits its usefulness. To remove this, a fully automated method for bone age determination was introduced in 2009 [1, 2]. This is now widely used in clinical practice in Northern Europe, mainly in relation to pediatric endocrinology. To date, it has not been used in forensic medicine because it is limited to the bone age range years for boys and 2-15 years for girls. This paper presents an extension of the automated method up to bone age 19 years for boys and 18 years for girls. The method was developed on longitudinal data and validated on two cross-sectional studies against manual rating according to the Greulich Pyle (GP) method [3]. In the discussion we show how this can be used to derive the probability distribution of age for a given observed bone age. Finally we present performance measures (sensitivity, specificity, etc.) for the use of this method to determine whether a male is above 18 years old. 2 Material and methods 2.1 Material This study was based on three data sets, which had all been used in previous publications, but here we exploited the higher end of the bone age more extensively: 1) The First Zurich Longitudinal Study (1ZLS) of 231 healthy children with leftand right-hand X-rays taken at every anniversary 1 until the age of 20 for some late maturers even one or more years longer. These data were used previously, in particular for adult height prediction [4, 5]. The images were rated according to the GP method at the time of the study. 2) The Erasmus study of normal children from Rotterdam imaged in Each image was rated by one of two pediatric radiologists [6]. 3) The Los Angeles Study of normal children of four ethnicities. Each image was rated independently by two pediatric radiologists [7]. The first study was used for development, and the last two for validation. 2.2 Method The BoneXpert method for automated determination of bone age is a CE-marked medical device for routine clinical use [8], capable of replacing the manual rating altogether. The method locates 13 bones in the hand: Radius, ulna and the % were taken within 14 days of the anniversary, 99% within a month Submitted to International Journal of Legal Medicine page 2 of 16

61 Paper23 End of Puberty Ver. 3 short bones in ray 1, 3 and 5, the so-called RUS bones, and determines the GP bone age in each, and the final bone age is formed as the average of these. The BoneXpert method was originally developed using the principle (due to Tanner [9]) that the bone ages of the 13 RUS bones should agree among each other, and this was used in the training of the method based on cross-sectional data [1]. In this work we were interested in the bone age range above 17 years for boys and 15 years for girls, the so-called end-of-puberty range, and here this principle can no longer be applied, because the maturation of the short bones have finalised; only ulna and radius display signs of continued maturation. Tanner therefore refrained from assessing bone age in the end-of-puberty range, and the Tanner-Whitehouse 3 bone age scale, which agrees on average well with the GP scale before the end of puberty, therefore stops at bone age 16.5 years for boys and 15 years for girls. The GP bone age scale, however, continues up to bone age 19 years for boys and 18 years for girls. To extend BoneXpert, we employed the 1ZLS in the following manner: For each boy we selected the visit at the anniversary where GP 18 was reached as the anchor of that subject. For girls the anchor was chosen as the visit where GP 16 was reached, which has the same appearance as GP 18 in boys. This stage of maturity is described as fusion of the epiphysis has begun, and this is a relatively clear maturity indicator, because fusing of the epiphysis occurs over a short span of time. Hence it is easy for a rater to identify the visit that reaches this stage. We pooled males and females by treating the females as males with GP 18 at the anchor visit. We picked the images taken 1 and 2 years before the anchor and assigned them nominal bone age 17 and 16 years. Likewise, the visits 1 and 2 years after the anchor were defined as having nominal bone age 19 and 20. Figure 1 shows examples of these training data for two subjects. The computation of bone age from the images was implemented using random forests [10], suitable for processing data with many input variables. We used a technique similar to [11], where features are formed from average image intensities in rectangles placed in arbitrary locations across the bone image. The random forest has 160 decision trees, and each tree was trained on a subset of the subjects, each subject having a left- and a right-hand series of 5 images centred at the anchor visit. This process of introducing randomness, called bagging, allows for an elegant way to also use the training data for validation, through out-of-bag cross-validation [10]. To exploit this, we trained 500 trees, and for each subject we found 160 trees, which did not use this subject for training, and these were used to form a random forest to cross validate the model on this subject. This was done for each subject in turn. We exploited this in the discussion section to form distributions of bone ages observed at a given age. Males and females mature by going through the same sequence of visual appearances, but shifted in age by about 2 years. More precisely, the shift is 1.8 years at the end of puberty, so a male bone age of 19 has the same appearance as a female bone age of The GP method ends at 19 for males and at 18 for females, so it would have been more consistent if GP stopped at 17.2 for females; in other words the progression from 17.2 to 18 in females cannot be determined reliably. However, rating females up to bone age 18 has become a convention, and Submitted to International Journal of Legal Medicine page 3 of 16

62 Paper23 End of Puberty Ver. 3 the new automated system adheres to this. The automated system yields a smoothly progressing bone age, and it is designed to end at 19.2 for males and 18.2 for females. The new method requires that at least 2 cm of radius is included in the image. Figure 2 is an example where there is just about enough included. A critical element of the new method is the localisation of the radius and ulna. These bones are more difficult to delineate than the short bones, because their shapes and pose vary more. In particular ulna can be rotated around its axis; the ideal rotation presents the tip of ulna on the left side, but it can also be in the middle (as in Figure 2). Also, the amount of profusion of the tip of ulna varies. Finally there can be some overlap of radius and ulna preferably this should be avoided. The new method automatically determines whether the bones have been located with sufficient reliability for a bone age assessment. If radius is not found reliably, the bone age assessment above 17 years of bone age is reported as unreliable. Whether ulna is found does not matter in this context. In the bone age range years for boys, the bone age is determined as a simple average over the 13 bones, i.e. the bones have equal weight. When bone age becomes larger than years, radius and ulna are given a progressively larger weight; by age 17 half of the weight is attributed to them, and at all the weight. The relative importance of radius and ulna is initially 2:1, but as bone age progresses to 18, ulna loses its contribution, so from 18-19, the bone age is almost exclusively determined by the radius. This is similar to what a manual rater does. For girls, the same rules apply, but shifted by 2 years. 3 Results We validated the new method on two studies, which had been used previously to validate the method in the bone age range up to 17 years for boys and 15 years for girls. Radius was found reliably in 97% of the images in the Erasmus study and in 87% in the LA data. Two percent of the Erasmus images and 11% of the LA images were rejected because the amount of radius included in the exposed image was insufficient. The comparison of manual and automated rating for the Erasmus study is shown in Figure 3. The six cases, where deviation was more than 1.4 years, are encircled. The authors rerated these images to decide whether the original manual rating or the automated rating was most correct, and this showed that one had wrong automated rating, while the other five were errors in the manual rating. Figure 4 compares automated and manual rating for the LA study; as manual rating we used the average of the two manual ratings. Using again the limit of 1.4 years to define disputed cases, we found none for the males, and seven for the females, indicated in Figure 4. Upon rerating, three were found to be errors of the automated method, while four were errors of the manual rating. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 4 of 16

63 Paper23 End of Puberty Ver. 3 The root mean square deviations between the bone age determinations in the bone age range >17 years for boys and >15 years for girls are summarised in Table 1, which also includes the root mean square deviations between the two manual raters in this bone age range; the latter was remarkably large for males. The conclusion of this validation is that the automated method performed as well at the end of puberty as in the rest of the bone age range, except for females in the bone age range years. 4 Discussion 4.1 Bone age assessment 11% of the LA images were rejected because the amount of radius included in the exposed image was insufficient. At least 2 cm is required, so this can be safely avoided in the future by specifying a protocol for bone age that includes at least 3 cm of radius. Then the rejection rate will be 2% or less for normal subjects, although it could be higher for clinical patients, which can show deformities in the wrist, e.g. Madelung deformities. It can be considered an advantage that such images are rejected, as they should be reviewed by a radiologist, because such deformation are likely to affect bone maturation. The agreement with manual rating was better in males than in females, judging from Figure 3 and 4. The agreement was poorest for females above 17 years of bone age. We interpret this as support for the view that the GP bone age scale, which ends at 19 years for males, should perhaps have ended at 17.2 years for females, rather than at 18 years, as suggested from the 1.8 years offset of maturation in males and females. 4.2 Challenges in age assessment In forensic [12] and sports [13] medicine, bone age is used as input to an assessment of chronological age. Since this discussion is more technical, we introduce the abbreviations BA for bone age and CA for chronological age. A particularly important application is to determine whether a male is above 18 years. There are three challenges with this usage: 1) Manual BA assessment is associated with considerable rater variability. 2) The median of bone ages observed for subjects of a given chronological age (CA), is only equal to the CA in the population originally used to set up the GP scale; other Caucasian populations have typically been found to have a median BA lower than CA. For modern European Caucasians, the median BA is typically years below the CA to good approximation, while for other ethnicities this population bias can be larger, and one should always take this into account in age assessment based on BA. 3) The distribution of bone ages observed for subjects from a given population and with a given age has an SD of typically 1 year. This implies that when BA is used as a clock, it is not perfect the errors in its timing across a population exhibits a SD of typically 1 year. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 5 of 16

64 Paper23 End of Puberty Ver. 3 Can automated BA determination mitigate these challenges? As for the first challenge, automated rating eliminates the rater variation completely. The only variability left is a precision error associate with the physical measurement, defined as the SD of BAs obtained when repeated X-ray images are made and analysed with the software. The SD of the error is 0.18 years in the BA range y for boys [14], much smaller than the rater variability of typically 0.58 years [15]. The second challenge can also be addressed efficiently with the automated method, because reference curves for average BA CA versus CA are being collected across the world. So far curves for 6 populations have been presented [6, 7, 16]. In this work we will assume BA CA = 0.3 years as found in 1ZLS. The 1ZLS was followed up by the Zurich Generation Study of children with one parent in the 1ZLS. This study showed no secular trend in BA CA from 1ZLS; in other words, although the 1ZLS is a rather old study, these children are compatible with modern children. In the Erasmus study we also observed an average BA CA of approximately 0.3 years, so it appears that BA CA = 0.3 y is our best assumption for the BA offset relative to the GP standard in present-day Caucasians children in Europe. The third challenge is not alleviated by an automated method, since it is relates to the imperfection of the bone maturation in an individual when used as a clock. It is a biological limitation, and any age assessment method based on bone maturity will have an SD error contribution from this cause of approximately 1 year. So while the error of BA determination has been reduced to SD 0.18 years by the automated method, age assessment (above age 7) through bone age can never obtain an SD lower than about 1 year. There are two additional challenges in age assessment, which are related to how the results are presented 4) The age assessment is conventionally communicated as a centre value age and a confidence interval with poor rational justification, and not easily understood by the authorities 5) Performance measures are not well-defined and standardised In the next section we will provide a more satisfactory solution to the last two challenges. 4.3 Inferring the age distribution from a bone age determination What we can observe in studies is the distribution of BAs at a given age. In age assessment, we want to turn this around and obtain the probability distribution of age corresponding to a given observed BA [17]. This turning around is just another day at the office for a statistician, because it is an application of Bayes Theorem. But for people not trained in statistics, this can be a real hassle to grasp, so in the following we will perform this inference in a graphical and intuitive manner, so that also non-statisticians can appreciate its validity. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 6 of 16

65 Paper23 End of Puberty Ver. 3 To start with, the observed bone ages at five anniversaries are shown in Figure 5 (these are out-of-bag cross-validated results). It is practical to parameterise these distributions as gaussian distributions, and we have made this possible by transforming the observed BA into a modified BA* defined as BA* = BA for BA < 18.7 BA* = /3*(BA ) for BA , BA* = /3*(BA ) for BA >19.0. Figure 5 shows BA*, which simply stretches the upper end of the BA scale, so that BA* extends to 20 years, whereas BA extends to only 19.3 years. This trick eliminates the piling up of values near 19. The observed means and SDs are given in Table 2. The next step in the Bayesian approach is to select a priori distribution of ages, and here it is customary to use a flat distribution within reasonable bounds. This describes our knowledge of age before the test, and the flat distribution is chosen in order not to bias the inference we want the data (i.e. the X-ray image) to speak for themselves. As shown in Figure 6, we then generate a population of 20,000 subjects uniformly in the selected age range, and for each we sample a BA randomly from the gaussian with mean and SD pertaining to that age, obtained by interpolation in Table 2 2. We do not have the BA distribution at age 21, so for ages years we used extrapolation, which seems justified. If we now observe a BA for a new subject, we use the simulated population to translate the BA value into an age distribution by sampling the density of points along a horizontal line at that BA. We normalise this density to sum to 1, so that it becomes a probability distribution that we can interpret as our belief in various ages after the measurement. Figure 7 shows these so-called posterior age distribution for four different bone ages 3. For an observed BA of 17 years, we see from Figure 7 that the age distribution falls to zero at either end and is well described by a gaussian with mean 17.3 years and SD 0.93, so in this case we can report the age assessment simply by giving the mean and SD of the posterior distribution. We can even understand these values intuitively: the mean age is 0.3 years higher than BA because this population is shifted 0.3 years relative to GP scale, and the 0.93 y is similar to the SDs in table 2. The posterior age distribution is what serves the users of an age assessment best. It indicates directly what we can know about the age of this person and the graphical representation as a bar plot directly allows the user to assess the weights of probabilities. In general it is therefore good practice to give the result of the age assessment as the posterior age distribution. 2 We actually sample BA* values, which we then transform to BA values in Figure 6 3 To generate these, we actually sample 2 million subjects and measured the density in a band covering ±0.1 years around BA. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 7 of 16

66 Paper23 End of Puberty Ver. 3 We saw that the bounds of the prior distribution do not matter for inferring age at BA 17 and 17.5 years. But at BA 18 years and even more at 18.5, the posterior age distribution is truncated abruptly at the upper bound. Although the user will understand that they could be made to extend beyond age 21, the choice of bounds matter for the normalisation of the curve into a sum of 1. So if one wants to compute the probability that the age is larger than 18, the bounds are almost irrelevant at BA 17 and 17.5 years, but they matter at BA 18 years and above. Therefore to compute such probabilities one must adopt a standard for a priori age intervals this is unavoidable. It is therefore relevant to argue in more detail for our choice of an interval ±3 years around the age being tested for. The argument is that those being tested will in practice have an age not too far from 18 years, and it is reasonable to assume that when we get down to 15 years, only about half of subjects would be sent for such a test and likewise around age 21, it would start to be clear from the physical appearance that this person is above 18. So a prior distribution over effectively 6 years seems reasonable, and the choice of a flat distribution that falls of abruptly at the bounds is appealing by its simplicity the flatness ensures that the shape of the posterior age distribution is not affected by the prior. We conclude this graphical tour of Bayesian age estimation from BA by relating it to Bayes theorem The component are: P(CA BA) = P(BA CA) P(CA) / P(BA) P(BA CA) is the BA distribution at a given CA; examples are shown in Figure 5. P(CA) is the prior distribution of age, a uniform age distribution with reasonable upper and lower bounds. P(CA BA) is the posterior distribution of age for a given BA; examples are shown in Figure 7. P(BA) is a mere normalisation factor, ensuring that P(CA BA) summed over all CAs yields Performance measures Age assessment in forensic or sports medicine is used to make a decision whether a person is above a certain age; typically whether a person is adult, i.e. above 18 years. This means that one must settle on a certain BA threshold, above which the subject is classified as adult. There is a trade-off between two types of errors, which are illustrated in Figure 6 Type A: Children classified as adults Type B: Adults classified as children Submitted to International Journal of Legal Medicine page 8 of 16

67 Paper23 End of Puberty Ver. 3 If one wants to minimise the total number of misclassifications, the threshold should be set at 17.7 years, and this yields 16.6% errors: 8.3% of type A and 8.3% of type B. However, in a given application context there are often different costs associated with making the two types of errors. For instance one can decide that it is three times more expensive to make a type A error than a type B error, and this is how the threshold 18.1 years emerged: Here there are 5.0% errors of type A and 15.4% of type B, and the total error rate is now higher: 20.4%. Using a threshold BA 18.5, will make type A errors (children classified as adults) drop to 2.8%, and with threshold 18.9 it drops further to 1.1%, but it is not possible to find a threshold yielding 0% errors. When computing these error rates, the prior distribution of age is essential. For instance, lowering the lower bound from 15 to 9 years would reduce these errors by a factor of 2, a clearly unreasonable way to improve the performance of the classifier. We believe that our choice of the age interval years is a reasonable representation of the group of subjects subjected to this age test. The performance of this method for detecting adults is summarised as follows: Accuracy 79.6%: the percentage of correctly classified subjects Sensitivity 69.2%: the fraction of adults classified as adults Specificity 90%: the fraction of children classified as children Positive predictive value 87.5%: the fraction of those classified as adults, which are indeed adults Negative predictive value 75%: the fraction of those classified as children, which are indeed children Finally we have computed the performance for testing whether the age is above 15 years. Optimising for best accuracy, we find an accuracy of 85.6% for females and 88.2% for males. Again we assume a prior age interval of width 6 year centred at the age in question. To apply this method of age assessment to other populations than the European Caucasians considered here, one would need to perform a study of automated BA of healthy subjects in order to derive the average BA CA at the end of puberty. This was found to be 0.3 years for the Europeans, and if this is found to be for instance 0.5 years in the new population, the inferred age distributions, shown in Figure 7, should be shifted 0.2 years upwards. One would also need to shift the age axis in Figure 6, to reconsider the BA threshold and to evaluate the percentages of errors committed by the method. Submitted to International Journal of Legal Medicine page 9 of 16

68 Paper23 End of Puberty Ver. 3 5 Conclusion We have presented an extension of the automated determination of bone age to the end of puberty. The validation of the method in two studies showed good agreement with manual rating, with root mean square errors of 0.73 years in the Erasmus study and 0.57 years in the LA study for the two sexes combined. The smaller deviations in the latter can be understood as due to a more precise manual rating, as it is defined as the average of two independent ratings. The Bland-Altman plots showed no particular increase of deviations at years for males, and at years for females compared to the deviations at lower bone ages. But for females in the bone age range years, the deviations tended to be larger, which suggests that the GP scale extends a year too far for the females. The analysis of 13 cases with a deviation larger than 1.4 years between manual and automated rating, revealed that four cases were attributed to errors in the automated method and nine to errors in the original manual rating. The method was able to analysis 98% of images with at least 3 cm of radius included in the image. The coverage of ages up to 20 years gives a reliable foundation for a Bayesian inference of the age probability distribution corresponding to a given observed bone age, and the result of the age assessment is best communicated by presenting this probability distribution. For a population of European Caucasian males uniformly distributed in the age interval years, the automated bone method can decide whether a subject is above 18 years with an error rate of 20.4%, of which 5.0% are children classified as adults and 15.6% are adults classified as children. Bibliography 1. Thodberg HH, Kreiborg S, Juul A, Pedersen KD (2009) The BoneXpert method for automated determination of skeletal maturity. IEEE TransMedImaging 28: Thodberg HH (2009) Clinical Review: An automated method for determination of bone age. J Clin Endocrinol Metab 94: Greulich WW, Pyle SI (1959) Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist, 2.ed. Stanford University Press, Stanford 4. Thodberg HH, Jenni OG, Caflisch J, Ranke MB, Martin DD (2009) Prediction of adult height based on automated determination of bone age. J Clin Endocrinol Metab 94: Thodberg HH, Neuhof J, Ranke M, Jenni OG, Martin DD (2010) Validation of bone age methods through their ability to predict adult height. Horm Res Paediatr 74: van Rijn RR, Lequin MH, Thodberg HH (2009) Automatic determination of Greulich and Pyle bone age in healthy Dutch children. Pediatr Radiol 39: Submitted to International Journal of Legal Medicine page 10 of 16

69 Paper23 End of Puberty Ver Thodberg HH, Sävendahl L (2010) Validation and Reference Values of Automated Bone Age Determination for Four Ethnicities. AcadRadiology 17: Martin DD, Deusch D, Schweizer R, Binder G, Thodberg HH, Ranke MB (2009) Clinical application of automated Greulich-Pyle bone age in children with short stature. PediatrRadiol 39: Tanner JM, Healy MJR, Goldstein H, Cameron N (2001) Assessment of skeletal maturity and prediction of adult Height (TW3 Method) WB Saunders Breiman L (2001) Random Forests. Mach Learn 45: Urschler M, Grassegger S, Stern D (2015) What automated age estimation of hand and wrist MRI data tells us about skeletal maturation in male adolescents. Ann Hum Biol 42: Schmeling A, Grundmann C, Fuhrmann A, et al (2008) Criteria for age estimation in living individuals. Int J Legal Med 122: Malina RM, Peña Reyes ME, Figueiredo AJ, Coelho E Silva MJ, Horta L, Miller R, Chamorro M, Serratosa L, Morate F (2010) Skeletal age in youth soccer players: implication for age verification. Clin J Sport Med 20: Martin DD, Neuhof J, Jenni OG, Ranke MB, Thodberg HH (2010) Automatic determination of left-and right-hand bone age in the First Zurich Longitudinal Study. Horm Res Paediatr 74: Kaplowitz P, Srinivasan S, He J, McCarter R, Hayeri MR, Sze R (2010) Comparison of bone age readings by pediatric endocrinologists and pediatric radiologists using two bone age atlases. Pediatr Radiol 41: Zhang SY, Thodberg HH, al et (2013) Automated Determination of Bone Age ina Modern Chinese Population. ISRN Radiol 2013:- 17. Thevissen PW, Fieuws S, Willems G (2010) Human dental age estimation using third molar developmental stages: Does a Bayesian approach outperform regression models to discriminate between juveniles and adults? Int J Legal Med 124:35 42 Tables Table 1: Root mean square deviations between bone age determinations, in years Males Females Both sexes Erasmus: Manual automated LA: AverageManual automated LA: Manual1 Manual Table 2: For each age, this table gives the means and SDs of the bone age distributions in Figure 5, in years. Age Mean BA* SD BA* Submitted to International Journal of Legal Medicine page 11 of 16

70 Paper23 End of Puberty Ver. 3 Figures Figure 1: The left half shows images of the distal radius from the same boy, his left hand to the left and his right hand (mirrored) to the right. The five rows correspond to five subsequent anniversaries selected such that the manual GP bone age is 18 in the third row. Thus the rows correspond roughly to GP bone ages 16, 17, 18, 19, and 20 years. The right half show images from another boy. The images have been warped to the average shape of the radius Figure 2: In this example, just about enough of radius is included for the analysis to succeed Submitted to International Journal of Legal Medicine page 12 of 16