Slutredovisning av projektet PAROdontal sjukdom och dess samband med KRANsKärlsjukdomen (PAROKRANK) med Dnr

Transkript

1 FoU-beredningen AFA Försäkring STOCKHOLM Slutredovisning av projektet PAROdontal sjukdom och dess samband med KRANsKärlsjukdomen (PAROKRANK) med Dnr Bakgrund Tandlossningssjukdom (parodontit), hjärtinfarkt och diabetes är betydande folkhälsoproblem. Det finns ett samband mellan tillstånden, men tidigare undersökningar besvarar inte frågan om detta relaterar till samverkande riskfaktorer (konfounders) eller om parodontit är en självständig (kausal) orsak till de övriga sjukdomstillstånden. Tidigare undersökningar har av olika skäl inte kunnat klarlägga detta förhållande. Metodologiska tillkortakommanden är en viktig orsak. Bland dem märks för små eller inhomogena patientmaterial, ofullständig kontroll av gemensamma riskfaktorer, otydligt definierad parodontal sjukdom samt att insamlade data baserats på registerinformation snarare än utförda undersökningar. Det har därför ansetts viktigt med en studie, som har förutsättningar att fylla den internationellt uppmärksammade kunskapsluckan om det finns ett kausalt samband mellan parodontit och hjärt-kärlsjukdom. (För ytterligare detaljer hänvisas till tidigare översända anslagsansökningar) Om PAROKRANK Studien PAROKRANK (PAROdontal sjukdom och dess relation till KRANsKärlsjukdom) utformades för att kunna belysa hypotesen att parodontit utgör en självständig riskfaktor för kranskärlssjukdom genom att beakta kända riskfaktorer, inklusive ännu inte tillräckligt uppmärksammade sådana, och därigenom erbjuda en säkrare värdering av styrkan i associationen mellan parodontit och hjärt-kärlsjukdom än vad som tidigare varit möjligt studera incidensen av kardiovaskulär död och icke fatal hjärtinfarkt samt slaganfall hos individer vars parodontala hälsotillståndet är noga karaktäriserat PAROKRANK torde vara en av de mest omfattande, om inte den största, undersökningen av sitt slag. Studien samlade in detaljerad information i form av omfattande tandundersökningar inklusive röntgenologisk benhöjdsinformation samt blodprover, glukosbelastningar och frågeformulär berörande matvanor, fysisk aktivitet och tecken till depression och utmattning. Materialet möjliggör mycket detaljerade analyser av samspelet mellan parodontit, hjärtinfarkt och diabetes samt hur detta påverkas av psykosociala och ekonomiska förhållanden. Första delen av PAROKRANK avslutades i mitten av 2014 sedan 805 patienter <75 år med förstagångsinfarkt och 805 kontroller matchade för ålder- kön och geografiskt bostadsområde undersökts vid 17 svenska sjukhus. Studien belyser därmed tandlossningssjukdomens förekomst och svårighetsgrad i en bred population av svenska innevånare med varierande socio-ekonomisk bakgrund. Postadress Besöksadress Telefon Fax Karolinska Institutet Enheten för kardiologi Institutionen för Medicin Enheten för kardiologi N3: Stockholm N3:05 Karolinska Universitetssjukhuset Solna Org.nummer

2 Parodontit var vanligare hos patienter än kontroller. En ökad risk (+30%) för insjuknande i hjärtinfarkt kvarstod hos patienter med parodontit efter justering för konfounders. Detta talar för att parodontit kan vara en oberoende riskfaktor för hjärtinfarkt dvs. ger ett tydligt stöd åt misstanken om ett kausalt samband. Efter att datainsamlingen var slutförd vidtog ett arbete med att färdigställa och kontrollera de insamlade variablerna. Databasen var färdigbearbetad och kunde låsas under hösten 2014 varefter de första sammanställningarna av materialet påbörjades. Huvudresultat PAROKRANKs huvudresultat redovisades för de svenska prövarna i november Den första internationella presentationen ägde rum i början av mars 2015 vid International Association for Dental Research kongress i Boston. Resultaten tilldrog sig stort intresse och man var imponerad av denna studies omfattning och kvalitet. En första svensk presentation sker i april 2015 vid Svenskt Kardiovaskulärt Årsmöte i Örebro. Huvudresultaten har sammanställts i ett manuskript som våren 2015 kommer att sändas till globalt ledande medicinsk tidskrift (New Engl J Med, The Lancet eller Europ Heart J diskuteras) för bedömning och publikation. I denna redovisning presenteras den sammanfattning av PAROKRANKs huvudresultat som presenterade på den amerikanska tandläkarkongressen: Periodontitis - Independent Contributor to Risk of Myocardial Infarction A report from the PAROKRANK Study Lars Rydén, Kåre Buhlin, Ulf de Faire, Anders Gustafsson, Barbro Kjellström, Bertil Lindahl, Anna Norhammar, Åke Nygren, Per Näsman, Elisabet Svenungsson, Björn Klinge Background: The relation between periodontitis (PD) and cardiovascular disease (CVD) is debated. Inflammatory activation accelerates the progression of atherosclerosis and increases the risk for plaque rupture and thrombotic occlusion leading to acute myocardial infarction (MI). PD, a tissue destructive inflammatory oral disease, is common in patients with CVD. The two conditions share many risk factors, but it has been postulated that PD per se is independently related to cardiovascular events. The Swedish multicenter study PAROKRANK was performed to test this hypothesis. Methods: A total of 805 patients (age <75 years) with a first MI and 805 age (mean 62±8), gender (male 81%) and geographically area matched controls without MI recruited at 17 Swedish hospitals underwent a standardized dental examination including panoramic x-ray. Information on disease related risk and health factors ( 100 variables) were collected. Blood lipids, glucose and inflammatory biomarkers were analysed and participants without known diabetes were investigated with an oral glucose tolerance test. Saliva and microbial plaque samples were harvested. X-rays were analyzed at a core centre. Radiographic bone loss categorized participants as: healthy ( 80% remaining bone), mild to moderate PD (79-66%) or severe PD (<66%). Statistical comparisons were performed by t- test for continuous and Chi-square tests for categorical variables. Odds Ratios (95% CI) were calculated by logistic regression, crude and adjusted for

3 confounders (smoking and marital status). A two sided p <0.05 was considered significant. Results: PD was more common (42%) in patients than in controls (33%; p<0.001). There was an increased risk for MI among those with PD with a crude OR 1.5 (95% CI: ; p<0.001). There were no significant baseline differences between the two groups apart from a family history of CVD in 38% of patients vs. 23% in controls (p<0.001) and smoking in 26 vs. 12% (p<0.001). The corresponding risk for MI after adjusting for confounders was 1.3 (95% CI: ; p<0.05). Conclusion: In this large, prospective case-control study of PD, verified by radiographic bone loss, the risk of a first MI was increased in subjects with PD and the risk remained after adjustment for confounding factors suggesting an independent relationship between PD and MI. I den pågående uppföljningen, baserad på svenska registerdata, studeras om parodontit ökar risken för förtida död, hjärtinfarkt och stroke samt utveckling av glukosstörningar hos såväl patienter som kontroller. Fortsatt arbete I och med att PAROKRANK gör det sannolikt med ett kausalt samband mellan förekomst av parodontit och insjuknande i en förstagångsinfarkt blir det av stort intresse att i fortsatta fördjupade analyser söka samband av betydelse för förståelsen av samspelet mellan dessa två av våra vanligaste folksjukdomar och om förebyggande av parodontit har förutsättningar att förbättra inte bara tandhälsan utan dessutom insjuknande i hjärtsjukdom och diabetes. Viktiga frågeställningar är: Hur relaterar parodontit till känd och nyupptäckt glukosstörning och vice versa? 1. Prevalensen av känd och nyupptäckt diabetes hos patienter med infarkt och kontroller med och utan parodontit undersöks och relateras till riskfaktorer och biomarkörer av betydelse för hjärtinfarkt. 2. Relationen mellan blodsocker och biomarkörer inom det metabola syndromet relateras till parodontit hos patienter och kontroller via frågeformulärsbaserad information om kost och fysisk aktivitet samt uppmätt blodtryck, midjemått, kroppsmassa (BMI) och blodfetter. Kompletterade med plasmaglukos, insulinnivåer och insulinkänslighet klassificeras deltagarna i olika grader av det metabola syndromet som relateras till svårighetsgrad av parodontit. 3. HbA1c, faste- och belastningsblodsocker bestäms i blod- och saliv från kontroller och patienter för att se om saliv kan användas för screening. Interagerar parodontit med utmattning, depression, stress samt socio-ekonomi och dessa faktorers relation till hjärtinfarkt? 1. Depression- och utmattningssymptom undersöks hos patienter som genomgått hjärtinfarkt och kontroller fria från hjärtinfarkt varefter förekomst av parodontit relateras till dessa tillstånd för att ta reda på om depression- och utmattningssymptom påverkar relationen mellan parodontit och hjärtinfarkt. 2. Relationerna kartläggs mellan utmattning och depression samt riskfaktorer som matvanor, rökning, alkohol, fysisk aktivitet, sömn, stress på arbetet och självskattat tandstatus. 3. Förekomsten av parodontit och hjärtinfarkt relateras till markörer för stress (stresshormoner; IL-6, IL-12, cortisol) och tillväxthormoner (VEGF, EGF) samt depression, utmattning och hälsorelaterad livskvalitet.

4 Beror sambandet mellan parodontit och hjärtinfarkt av inflammatorisk aktivering och frisättandet av olika toxiska cytokiner? 1. Inflammatoriska mekanismers relation till parodontit och hjärtinfarkt undersöks genom studier av etablerade biomarkörsystem (hscrp, cytokiner och deras receptorer Inter- Leukin (IL)-1 beta m.fl.) samt screening av äggviteämnen (proteiner) av intresse för hjärtkärlsjukdom och analys av plack-stabilitetsmarkörer (metalloproteinaser) och prognos (NT-proBNP, GDF-15). Cirkulerande endotelmarkörer associerade med systemisk inflammation är andra intressanta biomarkörer (VCAM-1, ICAM-1, selectiner). Som nästa steg planeras studier av autoantikroppar, som fått stor uppmärksamhet sedan man visat att parodontitbakterien P gingivalis är den enda kända bakterien som uttrycker ett enzym (P.gingivalis petidylarginin deiminas, PPAD) som kan modifiera proteiner genom citrullinering. Det finns ett tydligt samband mellan rökning och antikroppar mot dessa proteiner och rheumatoid faktor vid rheumatoid artrit (RA), särskilt vid genetisk disposition. 2. Nyligen har visats att rökning predisponerar för pro-trombotiska fosfolipidantikroppar (apl) och att apl är associerad med hjärt-kärlsjukdom hos patienter med systemisk lupus erythematosus. Med hänsyn till den starka samvariationen mellan rökning och parodontit är det av stort intresse att undersöka hur parodontit respektive rökning förhåller sig till förekomst av ACPA, Rf och apl i en stor kohort av PAROKRANKs typ. Påverkar förekomst av parodontit risken för dödsfall och/eller (åter)insjuknande i hjärtinfarkt och stroke hos patienter med hjärtinfarkt och kontrollerna? Analysen av sjuk- och dödlighet i relation till förekomsten av parodontit kan tidigast inledas våren 2016 dvs. när de sist inkluderade individerna följts under två år. Prognosen efter hjärtinfarkt är numera förhållandevis god varför det är en fördel att medeluppföljningstiden vid detta tillfälle överstiger två år (de första patienterna inkluderades 2010). Denna uppföljning sker via svenska kvalitets- och sjukhusregister. Biobank En omfattande biobank har byggts upp vid Karolinska Institutet. Den innehåller helblodsprover och plasmaprover från de studiedeltagarna. Dessutom har orala glukostoleranstest utförts på samtliga deltagare utan redan känd diabetes och saliv och bakterieprov från tänder samlats in från samtliga studiedeltagare. Doktorand- och samarbetsprojekt En doktorand, tandläkaren Nilminie Rathnayake, disputerade 2014 på en avhandling där hälften av ingående delarbeten baserade sig på material från PAROKRANK. En antagen doktorand, tandläkare Eva Ekstrand, arbetar med huvuddatabasen ur ett odontologiskt perspektiv. Ytterligare en ung medicinare, Natalie Habib, har engagerats med avsikt att doktorandanmälas. Hon skall ägna sig åt samspelet mellan glukosstörningar, parodontit samt hjärtinfarkt. Ett samarbete har inletts med forskare ledda av Professor Ulf Näslund från Umeå Universitet för att studera förkalkningar i halspulsådern, synliga på våra panoramaröntgenbilder, och risk för stroke.

5 Analyser av blod- och salivprover sker i samarbete med Professor Timo Sorsa vid Helsingfors Universitet (matrixmetalloproteinaser) and Professor Agneta Siegbahn, SciLife Lab vid Uppsala Universitet (proteomik). Publikationer från PAROKRANK-projektet Artiklar 1. Styrgruppen för PAROKRANK. PAROKRANK samarbete för framtiden. Tandläkartidningen 2008; 100: Nilminie Rathnayake, Anders Gustafsson, Anna Norhammar, Björn Klinge, Taina Tervahartiala, Timo Sorsa. Associations between Salivary Matrix Metalloproteinase-8 and -9 and Myeloperoxidase in myocardial infarction patients and healthy controls with or without periodontal disease A subgroup report from the case-control PAROKRANK study (Periodontal disease and the relation to myocardial infarction study). PLoS ONE, accepted Nilminie Rathnayake, Björn Klinge, Anna Norhammar, Kåre Buhlin, Taina Tervahartiala, Christian Löwbeer, Timo Sorsa, Anders Gustafsson. Saliva and plasma levels of cardiac biomarkers in patients with a previous acute myocardial infarction A subgroup report from the case- control PAROKRANK study (Periodontal disease and the relation to myocardial infarction study). Submitted Rydén L, Buhlin K, Ekstrand E, de Faire U, Gustafsson A, Holmér J, Kjellström B, Lindahl B, Norhammar A, Nygren Å, Näsman P, Rathnayake N, Svenungsson E, Klinge B. Periodontitis - Independent Contributor to Risk of Myocardial Infarction. A report from the PAROKRANK Study. In manuscript. Abstracts 1. Anders Gustafsson, Kåre Buhlin, Ulf de Faire, Barbro Kjellström, Björn Klinge, Bertil Lindahl, Anna Norhammar, Åke Nygren, Per Näsman, Elisabet Svenungsson, Lars Rydén. The Relation between Cardiovascular and Periodontal Disease - the PAROKRANK study. IADR/AADR/CADR Congress, Boston Oral presentation 2. E Ekstrand, K Buhlin, J Holmer, B Kjellström, A Norhammar, P Näsman, N Rathnayake, L Rydén, AA Salonen, A Gustafsson. Poor Agreement between Radiographic and Clinical Diagnosis of Periodontitis. IADR/AADR/CADR Congress, Boston Poster presentation 3. Nilminie Rathnayake, Anders Gustafsson, Anna Norhammar, Björn Klinge, Taina Tervahartiala, Timo Sorsa. Associations between Salivary Matrix Metalloproteinase-8 and -9 and Myeloperoxidase in MI patients with or without periodontal disease- A subgroup report from the PAROKRANK study (Periodontal disease and the relation to myocardial infarction study). IADR/AADR/CADR Congress, Boston Poster presentation 4. Nilminie Rathnayake, Björn Klinge, Anna Norhammar, Timo Sorsa, Taina Tervahartiala, Anders Gustafsson. Cardiovascular disease biomarkers in saliva and plasma - A subgroup report from the PAROKRANK study (Periodontal disease and the relation to myocardial infarction study). IADR/AADR/CADR Congress in Cape Town Awarded WRIGLEY Basic Salivary Research Award. 5. Jacob Holmer, Nilminie Rathnayake, Kåre Buhlin on behalf of the Steering Committee for PAROKRANK. Periodontal Health in Patients with Acute Myocardial Infarction. Europerio 7, Wien Poster presentation. Doktorsavhandling 1. Rathnayake Nilminie. Title: Salivary biomarkers: diagnostic potential in oral and systemic diseases in epidemiological surveys Karolinska Institutet. ISBN:

6 Huvudhandledare: Anders Gustafsson, Bihandledare: Björn Klinge, Anna Norhammar, Timo Sorsa Ekonomi Det anslag vi fått från AFA har använts för att möjliggöra uppbyggandet av ett studiecenter vid Enheten för Kardiologi, Institutionen för Medicin Solna, Karolinska Institutet samt för att bestrida kostnader för undersökningar av patienter och kontroller vid respektive studiecentra. Av den bifogade ekonomiska redovisningen framgår att samtliga av AFA anslagna medel är tagna i anspråk. Tack Avslutningsvis vill vi på styrgruppens för PAROKRANK vägnar tacka för det anslag vi erhållit från AFA. Utan det hade dessa mycket intressanta resultat och de rika möjligheterna till fortsatt forskning det insamlade materialet erbjuder inte varit möjliga att uppnå. Stockholm den 24 mars 2015 Lars Rydén Senior Professor Ordförande i styrgruppen Ansvarig för kardiologi Björn Klinge Professor Vice ordförande i styrgruppen Ansvarig för parodontologi Bilaga: Ekonomisk sammanställning