Ulcuskomplikationer med. traditionella NSAID. I detta nummer: Boka in följande. 17/5 Smärta/reumatologi

Transkript

1 I detta nummer: Ulcuskomplikationer med Vioxx och Celebra jämfört med traditionella NSAID Kostnaden för läkemedel Faxrecept Otydliga recept stjäl arbetstid Livshotande arrytmier Boka in följande möten! 17/5 Smärta/reumatologi 21/5 Kritisk läkemedelsvärdering, heldagskurs Anmälan kan göras per e-post. Ansvarig utgivare Dane Jinnerot Redaktionen Dane Jinnerot Kerstin Eriksson SigurdVitols LillemorÅhlin Läkemedelskommittén Nordöstra sjukvårdsområdet Hus 38, plan Danderyd Tel: , fax E-post: lakemedel@noso.sll.se Hemsida: Ulcuskomplikationer med Vioxx och Celebra jämfört med traditionella NSAID Sigurd Vitols, klinisk farmakologi, KS/DS Förskrivningen av de nya COX-2 hämmarna Vioxx (rofecoxib) och Celebra (celecoxib) ökade kraftigt under år Coxibernas andel av receptförskrivna NSAID ökade till drygt 18 % mätt i definierade dygnsdoser (DDD) och drygt 33 % av kostnaden för hela SLL. Motsvarande siffror för NÖSO är knappt 21 % respektive drygt 36 %. Intressant är att coxiberna endast delvis ersatt andra NSAID. Den totala förskrivningen av NSAID mätt i DDD ökade med 14 %isll och drygt 12% i NÖSO. Är denna stora förskrivning av coxiber motiverad? Effektmässigt förefaller inte coxiberna erbjuda några fördelar jämfört med traditionella NSAID. En skillnad med selektiva COX-2 hämmare är att trombocytfunktionen inte påverkas. Biverkningsspektrat är i det närmaste identiskt jämfört med traditionella NSAID, förutom att risken för symtomgivande ulcus och övre gastrointestinala komplikationer är något lägre. Man skall dock komma ihåg att erfarenheterna av selektiv COX-2 hämning fortfarande är begränsad varför nya biverkningar som inte visat sig i de kliniska prövningarna kan dyka upp i samband med mer generell användning på oselekterade patienter i sjukvården. Hur mycket färre ulcuskomplikationer har då coxiberna jämfört med traditionella NSAIDs? I 6-månaders studien av Silverstein et al. (JAMA 284; , 2000) randomiserades 8059 patienter (medelålder 60 år) med rheumatoid arthrit eller artros till celecoxib (400 mg x 2), högdos ibuprofen (800 mg x 3) eller högdos diklofenak (75 mg x 2). På årsbasis var frekvensen övre gastrointestinala ulcuskomplikationer (perforationer, blödningar, obstruktion) 0,76% för celecoxib och 1,45% för traditionella NSAID (ej signifikant, p=0,09).

2 Källa: APS. Anna-Karin Olsen, Apoteket AB Om man däremot kombinerade symtomgivande ulcus med ulcuskomplikationer blev siffrorna 2,08% för celecoxib och 3,54% för NSAID (signifikant skillnad, p=0,02). Detta skulle ge ett NNT (numbers needed to treat) på 68, dvs 68 patienter måste behandlas under ett års tid för att undvika ett symtomgivande ulcus eller ulcuskomplikation om man ger celecoxib i stället för maxdoser av NSAIDs. Intressant är att man hos patienter som behandlades med lågdos ASA (<325 mg/dygn), i en subgruppsanalys, inte såg någon signifikant skillnad i risk för komplikationer eller komplikationer kombinerade med symtomgivande ulcus mellan celecoxib och NSAID. I en metaanalys (Langman et al., JAMA 282; , 1999) omfattande 8 dubbelblinda och randomiserade studier (olika längd, 6 veckor - ett år) med rofecoxib (12,5, 25 och 50 mg) hos sammanlagt 5435 patienter (medelålder 63 år) med artros var den beräknade årliga incidensen perforationer, symtomatiska ulcus och blödningar (PUB) 1,3% i rofecoxibgruppen jämfört med 2,6% hos patienter som behandlades med NSAID i högdos (ibuprofen 800 mg x 3, diklofenak 50 mg x 3 eller nabumeton 1500 mg/dygn). Detta ger ett NNT på ca 85. Dvs 85 patienter måste behandlas under ett års tid för att förhindra en PUB. Det bör observeras att PUB är en sällsynt händelse. I denna metaanalys inträffade t.ex. 44 fall med konfirmerade PUB bland 5435 patienter! I VIGOR studien (N Engl J Med 343; , 2000) randomiserades 8076 patienter (medelålder 58 år) med rheumatoid arthrit till antingen rofecoxib 50 mg/dygn eller naproxen 500 mg x 2 (median uppföljning 9 månader). Incidensen perforationer/obstruktion, blödningar och symtomatiska ulcus beräknades till 2,1% per år för rofecoxib och 4,5% för naproxen vilket ger ett NNT på 41. Om man räknar bort symtomatiska ulcera blir incidensen komplikationer 0,6% per år för rofecoxib och 1,4% för naproxen (NNT 125). Frekvensen studieavbrott var lika i de båda behandlingsarmarna, både pga biverkningar (rofecoxib 16,4%, naproxen 16,1%) och pga dålig effekt (rofecoxib 6,3%, naproxen 6,5%). Effektmässigt sågs ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Incidensen hjärtinfarkter var signifikant lägre för naproxen (0,1%) än för rofecoxib (0,4%) i VIGOR studien. En möjlig förklaring är att naproxen hämmar trombocytfunktionen via COX-1 hämning vilket inte det selektiva rofecoxib gör. Det finns dock en annan möjlig förklaring. Det har visats att coxiberna hämmar prostacyklinproduktion. Nettoeffekten skulle då bli en trombocytaktivering eftersom prostacyklin normalt hämmar trombocytaktivering. Det finns ingen anledning att misstänka att detta inte är en klasseffekt för coxiber. Patienter med ischemisk hjärtsjukdom bör alltså ha Trombyl. Enligt Silversteins studie försvinner de gastrointestinala fördelarna med coxiber hos patienter som står på lågdos ASA varför coxiberna inte blir intressanta till dessa patienter. 2

3 Det lägre NNT talet i VIGOR studien jämfört med de två andra studierna kan sannolikt förklaras av att patienterna var sjukare i VIGOR studien och mer än hälften behandlades med glukokortikoider och metotrexat. Risken för ulcuskompikationer av kombinationen glukortikoider och NSAID är flerfaldigt ökad jämfört med bara NSAID behandling vilket också visar sig i en högre risk i studien och en större absolut riskreduktion med rofecoxib. I VIGOR studien tilläts antacida och H2 receptor blockerare som tilläggsmedicinering. Studier saknas dock som jämför incidensen ulcuskomplikationer av COX-2 hämmare med traditionella NSAID i kombination med protonpumpshämmare. Sammanfattningsvis är den aboluta riskreduktionen för utvecklande av allvarliga övre gastrointestinala komplikationer liten för Vioxx och Celebra jämfört med traditionella NSAIDs (NNT under ett år i storleksordningen 120, ej signifikant i en annan studie). Om man däremot inkluderar symtomatiska ulcus bland ulcuskomplikationerna sjunker NNT till ca under ett års tid. Mot detta skall vägas det högre priset för coxiber i jämförelse med traditionella NSAID. Det förefaller klokt att huvudsakligen förskriva coxiber till patienter med koagulationsrubbningar eller pågående warfarinbehandling (obs, PK/INR kan påverkas av coxiber!). Vid ulcuskomplikationer i anamnesen rekommenderas i första hand traditionellt NSAID i kombination med protonpumpshämmare (Lanzo). Dygnsdos Dygnskostnad Vioxx 25 mg kr Celebra 200 mg 7.58 kr Celebra 2 x 200 mg kr Brufen 3 x 800 mg kr Diklofenak NM Pharma 3 x 50 mg 4.89 kr Naproxen Astra 2 x 500 mg 2.70 kr Lanzo 15 mg 5.56 kr Lanzo 30 mg 9.94 kr AUP-priser mars -01. Pris per tablett beräknad för förpackningar. Kostnaden för läkemedel förskrivna till befolkningen i NÖSO, Kerstin Eriksson, informationsapotekare, Apoteket Svalan, Täby Kostnaden för läkemedel som förskrivits på recept och köpts av befolkningen i NÖSO under 2000 är knappt 539 miljoner kronor. NÖSOs del av denna kostnad är drygt 401 miljoner, vilket är en ökning med 10,8 % jämfört med Motsvarande ökning i SLL är 6,6 %. Kostnaden per invånare i NÖSO är dock lägre än genomsnittskostnaden inom SLL. Läkemedelskostnad per ATC-grupp i NÖSO. Ordinationstyp : R (receptförskrivna preparat) Källa: APS Anna-Karin Olsen, Apoteket AB 3

4 Kostnaden för hjärta/kärl läkemedel (ATC grupp C) ökade mest med ca 14 miljoner kronor. Ökningen beror till största delen på en ökad förskrivning av serumlipidsänkande läkemedel. Efter att livsstilsförändringar prövats är statiner förstahandsmedel för behandling av förhöjda lipidnivåer. Kostnaderna, för främst statinerna, kan förväntas fortsätta att öka eftersom flera studier visat att höga blodfetter fortfarande underbehandlas. Det är patienter som förutom höga blodfetter också har andra riskfaktorer t.ex. manifest kranskärlssjukdom, som rekommenderas läkemedelsbehandling. Zocord (rekommenderat i bassortiment) är det läkemedel för vilket kostnaden ökat mest. Lipitor, som inte rekommenderas i bassortiment, ökade också och återfinns bland de 15 med kostnadskrävande läkemedlen. Läkemedelskostnad 15-i-topp i NÖSO, år 2000 jmf 1999 (receptförskrivna preparat). Läkemedel för blod- och blodbildande organ (ATCgrupp B) ökade med 11,5 miljoner kronor. Kostnaden för Plavix (klopidogrel) ökade med cirka en miljon. Plavix marknadsförs som ett alternativ till Trombyl (acetylsalicylsyra). Dokumentationen som ligger till grund för påståendet i marknadsföringen att Plavix ger färre biverkningar än acetylsalicylsyra är bristfällig. Årskostnaden för Plavix är ca kronor högre per patient än för Tombyl. Läkemedel för sjukdomar i centrala nervsystemet (ATC-grupp N) uppvisar den näst högsta kostnaden och ökade med drygt 8 miljoner kronor. Gruppen innehåller huvudsakligen olika psykofarmaka och medel mot smärta. I gruppen ingår också läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Kostnaden för antidepressiva läkemedel forstätter att öka. Läkemedelsförbrukningen hos befolkningen i NÖSO 2000 (receptförskrivna läkemedel) Källa: APS Anna-Karin Olsen, Apoteket AB Kostnaden för matsmätningsorganens läkemedel minskade under Kostnadsminskningen beror till stor del på den minskade förskrivningen av Xenical (orlistat). Kostnaden för Losec MUPS och Losec minskade något mer än Lanzo ökade.. Läkemedel mot sjukdomar i rörelseapparaten (ATC-kod M) visar en kostnadsökning som framför allt beror på ökade kostnader för smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel, NSAID. Coxiberna, som är godkända för smärtlindring vid kroniska sjukdomstillstånd såsom artros och ledgångsreuma-tism, har på kort tid kraftigt ökat sin försäljning. I NÖSO såldes coxiber för 4,5 miljoner kronor vilket är drygt 36 % av kostnaden för antiinflammatoriska läkemedel, NSAID. Försäljningen av coxiber har endast delvis ersatt försäljningen av övriga NSAID. Källa: APS. Anna-Karin Olsen, Apoteket AB Andel % Kommun Invånare* Kronor/inv. Kronor/inv. Andel % inv. läkemedelskostnad för ** 65 år eller äldre* befolkningen 65 år eller äldre*** Danderyd Lidingö Norrtälje Täby Vallentuna Vaxholm Österåker Totalt *Baserat på 2000 års befolkningsstatistik. ** Baserat på 1999 års befolkningsstatistik. *** Receptförskrivna läkemedel inkl apodos. 4

5 Faxrecept För att få faxa ett recept till ett apotek krävs egentligen en personlig överenskommelse mellan förskrivaren och mottagande apotek. Enligt uppgift från apoteket förekommer det att recept faxas trots att någon överenskommelse inte finns. Inom NÖSO finns en generell överenskommelse om att samtliga husläkarmottagningar, både inom landstinget och i privat regi och samtliga privata specialister med vårdavtal, kan faxa recept till vilket apotek som helst som finns inom Nordöstra sjukvårds-området. Detta innebär således att om vill man faxa till något annat apotek utanför NÖSO måste ett avtal upprättas mellan förskrivare och mottagande apotek. Dane Jinnerot Ordförande läkemedelskommittén Otydliga recept stjäl arbetstid - en farmacevttjänst per vecka i NÖSO Kerstin Eriksson, informationsapotekare, Apoteket Svalan, Täby En mätning av hur mycket tid farmacevter på apoteken i NÖSO lägger ner på telefonkontakter mellan apotek och förskrivare på grund av oklara eller felaktiga recept mättes under två septemberveckor år Resultat - en farmacevttjänst per vecka. I alla de situationer apoteket måste kontakta förskrivaren för att kunna expediera receptet stjäls tid inte bara från farmacevten utan även från förskrivaren. De vanligaste problemen är oklarheter omkring doseringen, läkemedlets namn, styrka, mängd, behandlingstid. Under studieperioden förekom recept utan patientnamn, felaktigt patientnamn, felaktig dosering till förskrivet läkemedel och fel läkemedel till angiven dosering. Otydliga och felaktiga recept försenar expedieringen och stjäl arbetstid, dock är det främst en fråga om säkerheten för patienten. Orsaken till oklarheter och felaktigheter är säkert den tidspress som finns hos förskrivarna. Det är dock viktigt att i en tidspressad situation komma ihåg att det tar tid att rätta fel och reda ut oklarheter. Det är dessutom ett onödigt irritationsmoment både för förskrivare och farmacevter på apotek. Tänk på att någon annan än du själv ska kunna läsa dina recept. Om du ordinerar en dosering högre än den rekommenderade i FASS skriv obs så har du meddelat farmacevten att du gjort ett medvetet val. Cisaprid (Prepulsid). Livshotande arrytmier Mårten Myrhed, Sigurd Vitols, klinisk farmakologi, KS Kort version: Cisaprid (Prepulsid) som registrerades i Sverige 1986, utgör en gastrointestinalt motilitetsförbättrande substans vid gastroesofagal refluxsjukdom, underhållsbehandling av esofagit och förlångsammad ventrikeltömning. Prepulsid kan ge upphov till allvarliga kardiella biverkningar som förlängd QT-tid, ventrikeltakykardi, torsades de pointes och ventrikelflimmer. Detta bör föranleda strikt följsamhet av indikationerna samt återhållsamhet med förskrivningen. Till FDA hade redan under åren rapporterats 23 patienter som vid cisapridmedicinering visat förlängt QT-intervall. Samtidigt var antalet rapporter beskrivande torsades de pointes/ventrikelflimmer 34 (l), varav enstaka fall var fatala. I en nyligen publicerad sammanställning från Australiensiska biverkningskommittén (ADRAC 2 ), framförs att många läkare uppmärksammat sambandet mellan intag av cisaprid och allvarliga hjärtarytmier samt att en del 5

6 läkemedelsmyndigheter redan tagit upp problemet. T ex har cisaprid återkallats i UK samt har indikationerna för förskrivning skärpts i USA och Australien. Kardiovaskulär rapportering i Australien I Australien har under en 10-årsperiod inkommit 343 rapporter. I 61% var cisaprid enda misstänkt läkemedel samt berörde 12 % av rapporterna barn < 12 år. Totalt klassades 15 % som kardiella reaktioner, där de flesta utgjordes av palpitationer/ takykardi. Tolv bedömdes vara allvarliga med diagnoser som förlängt QT-intervall eller torsades de pointes. Svenska erfarenheter Totalt förelåg följande cirkulatoriska rapporter för cisaprid i Sverige t.o.m (3). torsades de pointes uppträda. Detta kan följas av ventrikelflimmer, som kan medföra mors subita.additiv läkemedelsbehandling till cisaprid kan förlänga repolarisationen och QT-tiden (5). Individer som utvecklar sådana kardiella biverkningar är vanligen barn, patienter med kongenitalt eller av andra orsaker förlängd QT-tid, äldre och särskilt hos patienter vid annan samtidig administration av läkemedel kända för att hämma isoenzym CYP 3A4. Hit räknas t ex H-receptor antagonister (terfenadin), antimykotika (keta-konazol, itrakonazol) och makrolider (erytromycin, 6) samt klaritromycin (7). Konklusion Cisaprid bör inte insättas hos patienter med riskfaktorer för hjärtarytmi, förlängd QT-tid, klinisk betydelsefull hjärtsjukdom eller hos individer som samtidigt intar läkemedel som hämmar isoenzym CYP 3A4. Cisaprid rekommenderas inte i bassortiment Cirkulationsbiverkningar, totalt 12 Antal patienter 7 QT-tid förlängd 2 Ventrikeltakykardi 1 Torsades de pointes 5 Ventrikelflimmer 2 Kommentar Eftersom flera kardiella diagnoser kan förekomma i samma rapport, representerar de tolv arytmibiverkningarna 7 patienter tiden eller 1 allvarlig rapport/3,3 miljoner DDD (definierade dygnsdoser). Inte minst beroende på att EKGregistrering erfordras för korrekt diagnos måste antas att underrapporteringen är betydande. I WHO:s biverkningsregister finns 647 arytmirapporter associerade med cisapridmedicinering. Vanligast är förlängd QT-tid (N=236) samt torsades de pointes (n=182). Referenser 1. Dukes, Aronsson. Side effects of drugs. 14th ed. Elsevier; 2000 p ADRAC. Restriction of indications for cisapride. Australian Adverse Drug Reactions Bull 2000;19: Biverkningsfunktionen, Läkemedelsverket Puisieux FL, Adamantidis MM, Dumotier BM, Dupuis BA. Cisapride-induced prolongation of cardiac action potential and early afterdepolarizations in rabbit Purkinje fibres. Br J Pharmacol 1996;117: Vitola J, Vukanovic J, Rodén D. Cisapride-induced torsade de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9: Jenkins JB, Gibson J. Cisapride, erythromycin and arrhythmia. Anaesthesia & Intens Care 1996;24: Sekkarie MA. Torsades de pointes in two chronic renal failure patients treated with cisapride and clarithromycin. Am J Kidney Dis 1997;30: Bakgrund - Farmakodynamik Cisaprid förlänger dosberoende aktionspotentialen utan att förändra andra kardiovaskulära parametrar (4). Genom förlängd QT-tid kan en abnorm ventrikulär repolarisation, ventrikeltakykardi och 6