Nya läkemedel vid myelom. Cecilie Hveding Blimark, ÖL Myelomteamet Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

Transkript

1 Nya läkemedel vid myelom Cecilie Hveding Blimark, ÖL Myelomteamet Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

2 DISCLOSURES l Advisory board Takeda, Janssen, Celgene, Amgen l Arvoderad föreläsning Grifols, Amgen, Takeda, Mundifarma, Janssen

3 Kort sammanfattning av nyheter vid myelom Nytt vårdprogram 2016: CT helskelett standard, MRI vid neg CT Nya diagnostiska (behandlings)kriterier för myelom Autologtransplantation har bevarat sin roll Up-front triplets före ASCT, Rd till äldre Nya myelomläkemedel, nya kombinationer Myelomregistret: 3-årsuppföljning med fokus på behandling Framtiden; uppdaterat VPG 2017 på remiss

4 Behovet stort av nya myelomläkemedel Myelomsjukdomen fortfarande obotbar Kronisk sjukdom med upprepade plågsamma recidiv med bl.a skelettsjukdom, njursvikt och infektionsrisk Många gamla behandlingar toxiska Gruppen äldre myelompatienter blir fler

5 Myelombehandling utmanande Nya kombinationer med redan dyra läkemedel Få head-to head-studier, oklart vilka kombinationer som är bäst dvs oklart i vilken ordning behandling skall ges Finns läkemedel inom och utom läkemedelsförmånen

6 Överlevnad för patienter med behandlingskrävande sjukdom vid diagnos Median OS och RS (år) <= > Myelomregistret

7 Överlevnad hos cytogenetisk hög-risk (del 17p), t(4;14)

8 Median OS 9 månader för bortezomib -och imid-refraktära patienter 238 patienter Medianålder 58 år Kumar et al Leukemia Jan;26(1):149-57

9 Nya läkemedel och angreppspunkt i myelomcellen Ocio, Leukemia 2014

10

11 Läkemedel i myelombehandlingen i Sverige Cellgifter Kortison Velcade (bortezomib) Talidomid Revlimid (lenalidomid) Imnovid (pomalidomid) Kyprolis (carfilzomib) Ninlaro (ixazomib) Darzalex (daratumumab) Emplicity (elotuzumab)

12 Protesominhibitorer godkända EMA O H 3 C HO CH 3 B O OH NH NH O N N CI CI CI O O N H O H N O B OH O CO 2 H CO 2 H H 3 C O O O NH O CI N H N H B O OH NH NH CH 3 N H 3 C S H 3 C O O O _ Adapted from Kubiczkova L, et al. J Cell Mol Med 2014;6: Offidani M, et al. OncoTargets Ther 2014;7:

13 Nya proteazominhibitorer Per oral Ixazomib Oprozomib I.V Carfilzomib Marizomib Aktivitet mot MM när proteasomet stängs av Ackumulering av Cyklin eller CDK-inhibitorer (cellcykelinhibitorer) och tumörsupressorproteiner è cellcykelarrest, ökning av oncogenexpression Blockering av transkriptionsfaktor NF-κB-pathway èförhindrar degradering av protein och nedsatt överlevnadssignal Ökning av proapoptotiska proteiner i cellenè celldöd Irreversibel hämning: Carfilzomib, Oprozomib, Marizomib Reversibel hämning: Bortezomib, Ixazomb 1. Voutsadakis IA. Biochim Biophys Acta 2008;1782: Almond JB, Cohen GM. Leukemia 2002;16: Obeng EA, et al. Blood 2006;107:

14 Carfilzomib (Kyprolis R ) ASPIRE Fas III Carfilzomib Revdex vs Revdex 792 patienter Median PFS 26.3 vs 17.7 mån ENDEAVOUR Fas III Carfilzomibdex vs Veldex 929 patienter PFS 18.7 vs 9.4 mån OS 47.6 vs 40 mån Stewart et a N Engl J Med Jan 8;372(2): l Dimopoulos et al., Lancet Oncol. 2016;17(1):27-38

15 Carfilzomib (Kyprolis R) Irreversibel protesominhibitor Ges 2 ggr/vecka i.v. i 3 av 4 veckor Ges alltid med kortison Liknar Velcade men saknar neuropatibiverkningar Biverkningar: Viss cytopeni Infektioner Högt blodtryck Hjärtsviktssymtom, andfåddhet

16 TOURMALINE MM1 Ixazomib Rd vs Rd Ixazomib (Ninlaro R) patienter med 1-3 tidigare behandlingar Ffa pat i 1a recidiv, tid bortezomib 69%, tid Len 12%, 21% HR cytogentik Median PFS 20.6 mån vs 14.7 mån (HR 0,74) OS- Vid median uppföljning 23 mån ingen fördel. TOURMALINE MM1 SS Kinesiska pat (fler ISS III, mindre Rev/ PI behandlade innan) Sign PFS och OS skillnad PFS OS

17 Ixazomib (Ninlaro R) 1a orala PI Ges 4 mg 1x/v Biverkningar diare förstoppning PN (perifer neuropati) rel vältolererat

18 MoAbs kliniskt verksamma vid myelom Namn Target Typ Daratumumab CD 38 Human IgG 1k SAR CD38 Humanserad IgG1 Elotuzumab SLAMF7 Humaniserad IgG1 Denosumab RANKL, aktiverar osteoklaster Human Siltuximab IL-6 Murin och human BHQ880 Indatuximab- Ravtansine (BT062) DKK-1 osteoklasthämmare CD138 Human IgG Chimerisk Ak

19 Daratumumab CD 38 antikropp (DarzalexR) Humaniserad CD 38 IgG- antikropp ges som IV infusion veckovis och senare glesare

20 Pivotala studier daratumumab GEN501 fas I/II och SIRIUS fas II 148 RRMM 82% 3 tid linjers beh Dos 16mg/kg 1x/vecka 8 veckor, sedan vav. 16 veckor, sen var 4 vecka till PD ORR 31% Responsduration 7.6 mån Med OS 20.1 mån biverkningar infektioner, fatigue illamående, pneumoni ca 50 % fick infusionsreaktion 1a infusionen dvs bronchospasm, dyspne, hypoxi och hypertension Pareras med långsam infusionstakt och kortikosteroider och antihistaminer Usmani, Blood 2016, Jul 7;128(1):37-44

21 Biverkningar daratumumab Vanligaste infusionsreaktioner trötthet illamående, diarré muskelspasmer feber hosta, andningsproblem, övre luftvägsinfektion neutropeni, trombocytopeni Allvarliga lunginflammation övre luftvägsinfektion influensa feber diarré förmaksflimmer

22 Infusions- reaktioner Oftast grade 1-2; Grade 3 bara i 5% De flesta får några milda symptom 90% I första cykel enbart Ingen har fått avbryta pga inf.reaktion Olikt rituximab. Om inf. reaktion inträffar; stopp and så snart symptomen ger sig, starta med halv fart Vanligast: Övre luftvägar: rhinitis, hosta, sår hals. Försiktighet vid hjärtsvikt eller astma Premedicering skall ges. Feber (20%) och frossa (10%) Gr 1-2 I studier

23 Emplicity R(elotuzumab) first-in-class humaniserad immunoglobulin G1 immunstimulerande monoklonal antikropp mot signaling lymphocytic activation molecule F7 (SLAMF7, även kallad CS1 [cell-surface glycoprotein CD2 subset 1]), Glycoprotein uttryckt på myelom -och NK-cellers yta men inte i normal vävnad; möjliggör selektiv myelomcellsdöd med minimal effekt på normal vävnad Ej sign. egen effekt, måste i kombination ffa med andra aktiva droger (Revlimid/Velcade)

24 Elotuzumab verkar synergistiskt med Lenalidomide och ökar celldöd Lenalidomide Inducerar myelom- cellskada och sänker tröskeln för NK cell-medierad död av myelom celler av elotuzumab SLAMF7 Myeloma Cell ADCC CD16a + NK Cell Elotuzumab Direkt NK Cell aktivering Lenalidomide 1 Förstärkar det adaptiva och nativa immunsystemet inkl produktion av IL2 som ökar NK cell aktiviteten Från Balasa et al. Cancer Imm and Immunotherapeutics 2015.

25 Elotuzumab (Emplicity R) ELOQUENT -2 FAS III, 646 pat Elo-Revdex vs Revlimid-Dex Median PFS 19.4 vs 14.9 HR 0.70 Biverkn: infusionsreaktioner (10%) feber och frossa, diarré, bältros, halsont, hosta, övre luftvägsinfektion, Allvarligaste biverkningen: pneumoni Lonial NEJM 2015, Dimopolous BMJ 2017

26 Praktiskt om CD-38 antikroppar Toxicitet R/T 1a infusionen, och oftast mild Kan interferera med blod typning CD-38-AK IgG kappa Ge besked till blodbank Genotyp-analys innan Syns i kompatibilitetstester som DAT I s-elfo och svårt att bestämma CR

27 Behandling av högrisk-cytogenetik patienter FISH: t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17/17p), gain(1q) (IMWG definition) Övervinner högrisk (HR) t(4;14) del 17 Bortezomib Delvis Möjlig Lenalidomid Delvis (TE) Delvis(TE) Pomalidomid Relapspatienter VRD Ja (lik PFS) Ja (lik PFS) Carfilzomib mono (RRMM) Nej Nej Carf-Pom dex (RRMM) Ja (lik PFS, OS) Ja (lik PFS, OS) Carf- Rev dex (RRMM) Delvis Delvis Ixa Rev dex (RRMM) Lik PFS som Rd Lik PFS som Rd Carf Rd och Carf Td (NDMM) Daratumumab Elo-Rd Lik CR-rate i HR ochsr LIK CR-rate och PFS om MRD neg Lovande responsrate HR vs SR Sonneveld; Blood Jun 16; 127(24):

28 Framtiden i myelombehandlingen kontinuerlig beh med Rd enl FIRST- studien attraktivt val för äldre VRd bättre respons, triplets är övertygande visat ha bättre överlevnad till de som tål det KRd dock då sannolikt att föredra pga tox profil Underhållsbehandling: Len underhåll till alla standardrisk och till högrisk-patienter Bortezomibbaserad underhåll, eller Ixazomib- baserad evt med addition av monoclonal antikropp Benboubker NEJM 2014, Sep 4;371(10): Durie BG et al(swog S0777). Lancet. 2017;389(10068): Roussel et al Blood 2017, 128(22), 1142 Attal NEJM. 2012;366(19): Holstein; Lancet Haematol Sep;4(9):e431-e442.

29 Framtidens Relapsbehandling Sedan 2006 (Thalidomid) har FDA godkänt 9 nya droger vid myelom Kumar har visat att med OS för PI -och IMIDrefraktära är 9 månader. Triplets rekommenderas i relaps: RVd, KRd, Ixa Rd eller Rd+Elo IxaRd som en vältoleread regim till äldre, Pom+dex, Dara, Elo, Cydex VelDex är andra vältolerade regimer i relaps VelDex + Panobinostat kan ges även till bortezomib refraktära Antikroppar bör inte ges som singeldrog till relapserade, kombinationer nödv då 70% ej svarar! Bra partners för de nya antikropparna: Dara + Rd eller Pom, Elo + Rd bortezomib eller Ixa. Kliniska studier! Kumar et al Leukemia Jan;26(1): Larocca; Blood : San-Miguel; Lancet Haematol Nov;3(11):e506-e515

30 Standardbehandling yngre (<65-70 år) 3-5 induktionskurer till bästa respons (VCD, VTD, (VRD)) Cy 2g/m 2 Perifer stamcellskörd Högdos Melfalan med stamcellstöd (ASCT) Underhållsbehandling (?)

31 I Sverige godkända 2017 alternativ induktion innan ASCT VCD (Velcade, cyklofosamid och kortison VTD (Velcade, talidomid och kortison) CTD (Cyklofosfamid, talidomid och kortison) NYA INDUKTIONSKURER PÅ VÄG VRD (Velcade, Revlimd, kortison) KRD (Kyprolis, Revlimid, kortison) IRD (Ixazomib, Revlimid, kortison) Durie BG et al(swog S0777). Lancet. 2017;389(10068): Roussel et al Blood 2017, 128(22), 1142 Moreau et al Blood 2016 Abstract ASH 128:674

32 Behandling för patienter ca 65 år och äldre Behandlingsduration: 6-9 cykler till bästa respons Nat VPG 2016 Sverige: MPV (Melfalan, kortison och Velcade) MPT (Melfalan, kortison och Talidomid) Rev Dex (Revlimid och kortison) Benboubker NEJM 2014,

33 Nya läkemedel i recidiv Hur skall vi använda dem? Vad vill vi göra? Vad får vi göra 2017?

34 Nationellt ordnat införandeprotokoll Kyprolis (carfilzomib) Ninlaro (ixazomib) Darzalex (daratumumab) Emplicity (elotuzumab) janusinfo.se

35

36 . Enbart Kyprolis i kombination med dexametason i nuläget NT-rådet rekommenderar

37 Hur ser framtidens myelombehandling ut? Myelom, inte en sjukdom Karakterisera tumören ISS-grad LD FISH NGS/FLOW behandlingsrespons Patienterna är alla unika Olika i komorbiditet, ålder och funktionsnivå Karakterisera patienten Skräddarsy behandlingen

38 Nationella Vårdprogram och registerrapporter (sfhem.se)