Multipelt myelom och immunsystemet

Transkript

1 Multipelt myelom och immunsystemet Välkomna och presentationer 1 Multipelt myelom och immunsystemet Rafael Fonseca, MD Getz Family Professor of Cancer och Professor of Medicine Mayo Clinic Distinguished Investigator Prefekt, Institutionen för medicin Scottsdale, AZ Torsdagen den 12 november

2 Bindningar och jävsförhållanden Rafael Fonseca, MD, har anknytningar till Amgen, Applied Biosystems, Bayer, Binding Site, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Millennium, Novartis, Onyx (konsultverksamhet); Cylene, Onyx (forskning). Torsdagen den 12 november Multipelt myelom nya fall dödsfall Afroamerikaner 2 x Medelålder 66 år Ålder < 50 år: 10 % Ålder < 40 år: 2 % Cancer Facts and Figures American Cancer Society 2

3 Plasmaceller och immunitet Antikroppar Tunga kedjor Alfa - lga Gamma - IgG My - IgM Delta - IgD Epsilon - IgE Lätta kedjor Kappa Lambda Ig = immunoglobulin 3

4 Thursday, November 12, 2015 Betydelsen av progressionshändelser C avser höjning av kalcium, R avser njursvikt, A avser anemi, B avser benskador 7 Njurens FLC-metabolism 4

5 Lytisk lesion i ben Känslighet hos olika metoder för detektering av FLC Koncentration av lätta kedjor (mg/l) ,1 SPE CZE Normalintervall i serum IFE Total & FLC UPE SPE = serumprotein-elektrofores; CZE = kapillärzonelektrofores; IFE = immunfixerings-elektrofores; FLC = fri lätt kedja; UPE = urinprotein-elektrofores 5

6 Sjukdomsprogression MGUS Symtomfritt MM Aktivt MM Extramedullär MM Cellinje Klonala celler > 10 % Slutorganskada BM-oberoende MGUS = monoklonal gammopati av icke-fastställd betydelse; MM = multipel myelom; BM = benmärg Betydelsen av progressionshändelser Kan man förutsäga progression till MM hos vissa patienter med godartad sjukdom? IMWG: Cirka 80 % risk för progression inom två år skulle vara acceptabelt IMWG = International Myeloma Working Group (Internationell arbetsgrupp för myelom) Rajkumar et al Lancet Oncology

7 Betydelsen av progressionshändelser Extrem plasmacytos Onormalt s-flk-förhållande på mer än 100 Mer än en fokal lesion i MRT s-flc = serumfri lätt kedja; MRT = magnetresonanstomografi Rajkumar et al Lancet Oncology 2014 Prevalence of MGUS According to Age. Förekomsten av MGUS 50 år 3,2 % 75 år 5,3 % 85 år 7,5 % Dubbelt så vanligt: Afroamerikaner Släktingar Kyle RA et al. N Engl J Med 2006;354:

8 Allmänna principer Viktigt att skilja mellan lgm och icke-lgm MGUS med låg risk (M 1,5 g/dl, IgG, och normal s-flc 5 procent över 20 år Alla andra årligen med MM-markörer och CBC, CMP Varningssignaler Skelettsmärta Trötthet/allmän svaghet Konstitutionella B-symtom Neurologiska symtom Blödning Amyloidossymtom Avvikande testresultat CBC = komplett blodräkning; CMP = heltäckande metabol panel Symtomfritt myelom 3 % 1 % 10 % Kyle R. N Engl J Med 2007; 356:

9 Behandlingslinjer för multipelt myelom Front-line treatment Maintenance Relapsed Induktionsbehandling Konsolideringsbehandling Underhållsbehandling Räddningsbehandling IMiD:Tal-Len Proteosomhämmare: Bor-Car Steroider: Dex-Pred Alkylator: Cyclo-Mel Antracyklin: LipoDox-Dox SCT Observation IMiD: Tal, Len Proteosomhämmare: Bor Steroider: Dex-Pred IMiD:Tal-Len-Pom Proteosomhämmare: Bor-Car Steroider: Dex-Pred Alkylatorer: Mel-Cy-Benda Studieläkemedel a Patienter som är lämpade för transplantat IMiD = immunmodulerande läkemedel; Tal = talidomid; Len = lenalidomid; Bor = bortezomib; Car = carfilzomib; Dex = dexametason; Pred = prednison; Cyclo = cyklofosfamid; Mel = melfalan; LipoDox = liposomalt doxorubicin; Dox = doxorubicin; SCT = stamcellstransplantation; Pom = pomalidomid; Cy = cyklofosfamid; Benda = bendamustin NCCN, Lämpad för msmart SCT msmart = Mayoklinikens stratifiering av myelom och riskadapterad terapi; Rd = Revlimid-dexametason; CyBorD = cyklofosfamidbortezomib-dexametason; VRd = Velcade-Revlimid-dexametason; CR = fullständig remission; VGPR = mycket god partiell respons; G-CSF = granulocytkoloni-stimulerande faktor 9

10 Långvariga resultat efter SCT i MM Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3): CR ncr/vgpr/pr sämre svar Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3): ncr = nästan komplett respons; PR = partiell respons; P = sannolikhet; PFS = progressionsfri överlevnad; OS = total överlevnad; n = antal; SD = stabil sjukdom; PD = progressiv sjukdom; HDT/ASCT = högdosterapi/allogen stamcellstransplantation 10

11 Dexametason Dexametason IMiD Talidomid Lenalidomid Pomalidomid 11

12 Pomalidomid i MM 12

13 Thursday, November 12, 2015 IMiD och vaccinationer Noonan et al Clin Cancer Res Mar 1; 18(5): Verkningsmekanism: Proteasomhämning Proteasomen krävs för proteinomsättning och upprätthållandet av cellulär homeostas1,2 1. Chauhan D, et al. BMC Biochem. 2008; 9 Suppl 1:S1. 2. Crawford LJ, et al. J Cell Commun Signal. 2011; 5(2):

14 Proteasomhämmare Bortezomib (reversibel) Carfilzomib (irreversibel) ONX 0912 MLN9708 (reversibel) NPI-0052 (irreversibel) Bortezomib Trypsinliknande Kymotrypsinliknande Kymotrypsinliknande Postglutamyl NPI NPI Trypsinliknande Postglutamyl NPI Bortezomib och Carfilzomib Bortezomib Behandling av patienter med MM som har fått minst en behandling tidigare , godkänd som första behandling av sjukdomen Carfilzomib Behandling av patienter med multipelt myelom som har fått minst två behandlingar tidigare

15 APEX-studien Richardson PG et al. N Engl J Med 2005;352: Transplantationsutfall Reeder et al, Leukemia 2009, 23:

16 Monoterapi med carfilzomib: Sedan tidigare tungt behandlad patientpopulation Baslinjeparameter (N = 266) Tidigare behandlingslinjer, medianvärde (intervall) 4 tidigare behandlingslinjer, % 5 (1 20) 82 Tidigare ämnen, medianvärde (intervall) 13 (3 45) Progressiv sjukdom (PD) vid studiens början, % 100 Refraktär mot sista behandlingslinjen, % PD under behandling PD inom 60 dagar 25 % respons Tidigare ämnen, % Bortezomib IMiD Lenalidomid Talidomid Pomalidomid , Siegel D, et al. Blood. 2012;120: Procent av patienterna Monoterapi med carfilzomib: Responsfrekvenser TTR: 1,9 mån ( PR) och 1,0 mån ( MR) DOR: 7,8 mån ( PR) och 8,3 mån ( MR) 0,4 % DCR = 69 % CBR = 37 % ORR = 24 % 5,1 % 18,3 % 13,2 % N = 257 respons av den värderingsbara populationen 31,5 % 26,8 % CR* VGPR PR MR SD PD (n=1) (n=13) (n=47) (n=34) (n=81) (n=69) Delanalyser av populationer med högre risk visade liknande responsfrekvens (d.v.s. ogynnsam cytogenetik, neuropati långt från baslinjen) TTR = tid till respons; MR = molekylär respons; DOR = responsduration; DCR = sjukdomskontrollfrekvens; CBR = klinisk nyttofrekvens; ORR = allmän responsgrad; CR = fullständig remission; VGPR = mycket god partiell respons; PR = partiell respons; SD = stabil sjukdom; PD = progressiv sjukdom *IRC fastställd; 11 patienter hade obekräftad respons Siegel D, et al. Blood. 2012;120:

17 Proteasomhämmare Zoster ASPIRE studiedesign 28-dagarscykler KRd Randomisering N = 792 Stratifiering: β2-mikroglobulin Tidigare bortezomib Tidigare lenalidomid Carfilzomib 27 mg/m 2 IV (10 min) Dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/m 2 dag 1, 2, endast cykel 1) Lenalidomid 25 mg dag 1 21 Dexametason 40 mg dag 1, 8, 15, 22 Efter cykel 12 ges carfilzomib dag 1, 2, 15, 16 Efter cykel 18 upphör behandlingen med carfilzomib Rd Lenalidomid 25 mg dag 1 21 Dexametason 40 mg dag 1, 8, 15, 22 KRd = Kyprolis-Revlimid-dexametason 34 17

18 Primärt effektmått: Progressionsfri överlevnad ITT-population (N = 792) Andel överlevande utan progression Antaliriskzon: KRd Rd 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRd Rd HR = hazardkvot; CI = konfidensintervall 35 KRd Rd (n = 396) (n = 396) Median PFS, månad 26,3 17,6 HR (KRd/Rd) (95 % CI) 0,69 (0,57 0,83) P-värde (ensidigt) <0, Månader efter randomisering Sekundära effektmått: Respons P < 0,0001 P < 0, ,1 Procent av patienterna scr 14,1 % kontra 4,3 % P < 0, ,8 69,9 40,4 66,7 9,3 Medianvärdet för responsduration var 28,6 månader i KRd-gruppen och 21,2 månader i Rd-gruppen 36 scr = bindande fullständigt svar 18

19 Biverkningar (AE), behandlingsavbrott och dödsfall Säkerhetspopulation (N = 781) Kategori KRd (n = 392) Rd (n = 389) Medianvärde, behandlingsduration, veckor (intervall) 88,0 57,0 Alla biverkningar, % Biverkningar av grad 3 som uppstod under behandlingen Behandlingsavbrott, % Avbrott på grund av sjukdomsprogression Avbrott på grund av biverkningar 96,9 83,7 69,9 39,8 15,3 97,2 80,7 77,9 50,1 17,7 Svåra biverkningar, % 59,7 53,7 Dödsfall inom 30 dagar efter sista dosen, % Dödsfall på grund av sjukdomsprogression Dödsfall på grund av biverkningar 7,7 0,5 6,9 8,5 1,3 6,9 37 Andra biverkningar av intresse Säkerhetspopulation (N = 781) Biverkning, % KRd (n = 392) Rd (n = 389) Alla grader Grad 3 Alla grader Grad 3 Dyspné 19,4 2,8 14,9 1,8 Perifer neuropati* 17,1 2,6 17,0 3,1 Hypertoni 14,3 4,3 6,9 1,8 Akut njursvikt* 8,4 3,3 7,2 3,1 Hjärtsvikt* 6,4 3,8 4,1 1,8 Djup ventrombos 6,6 1,8 3,9 1,0 Ischemisk hjärtsjukdom* 5,9 3,3 4,6 2,1 Lungemboli 3,6 3,1 2,3 2,3 Annan primär malignitet* 2,8 2,3 3,3 2,8 38 *Grupperad term. 19

20 KRD 53 patienter (36 i fas 2-delen) Efter i mediantal 12 cykler 62 % CR 42 % scr Responskvaliteten förbättras över tid 36 patienter slutför 8 eller fler cykler 78 % åtminstone ncr 61 % scr Jakubowiak, AJ et al Blood 2012:120:1801 Abstrakt 538 och abstrakt 3220 Carfilzomib, Lenalidomid, dexametason (CRd) NIH CRd-R Fas II-prövning CRd x 8 cykel sedan 24 cykler med Len und.h. Respons 2 cykler n/n (%) 8 cykler n/n (%) *Bästa respons n/n (%) ORR (>PR) 42/43 (98) 32/33 (97) 42/43 (98) >VGPR 22/43 (51) 30/33 (91) 38/43 (88) ncr/cr/scr 7/43 (16) 24/33 (73) 29/43 (67) CR/sCR 3/43 (7) 14/33 (42) 22/43 (51) VGPR 15/43 (35) 6/33 (18) 9/43 (21) PR 20/43 (47) 2/33 (6) 4/43 (9) SD 1/43 (2) 1/33 (3) 1/43 (2) Bland 27 ncr/scr*-patienter utvärderade med flöde är alla 27 MRD-negativa Responsgrad baserad på FISH/cytogenetik är ickediffentiella Korde et al, ASH 2013, abstrakt #538 NIH = National Institutes of Health); CRd-R = CRd följt av förlängd dosering av lenalidomid; icr = immunfenotypiskt komplett respons; MRD = minimal restsjukdom; FISH = fluorescens in situ-hybridisering Patienter (%) Sannolikhet för överlevnad Fas I/II CRd MMRC-prövning CRd x 24 cykler sedan Len und.h ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, PR VGPR ncr CR scr icr Median 24 CRd cykler (intervall, 2-24) OS (3-årig OS: 96 %* 40 PFS (3-årig PFS: 79 % *30 % av patienter med IMWG högrisk cyto 15 % av patienter med del p53 N = 53 Median uppföljning, 31 månader (område, 16 43) Månader Jasielec et al, ASH 2013, abstrakt #

21 Thursday, November 12, 2015 Respons Mikhael et al, ASH 2013 abstrakt 3179 Behandling av SMM Blir definitionen av vad som är SMM avgörande? Om man ska behandla är det lika bra göra det fullt ut? SMM = symtomfritt multipelt myelom N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 augusti

22 Behandling av SMM Högrisk SMM (båda): Plasmacytos > 10 % IgG 3 g, IgA 2 g eller BJ > 1 g/24 h eller Ett kriterium plus: 95 % fenotypiskt avvikande plasmaceller Minskningar i en eller två oengagerade immunoglobuliner > 25 % Nio 4-veckors cykler Len 25/Dex (1 4, 12 15) Underhåll 10 mg (dag 1 till 21) till 2 år Dexametason tillagd (20 mg dag 1 4) asymtomatisk progression N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 augusti 2013 Behandling av SMM 57 lenalidomid och 62 observation N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 augusti

23 23

24 Thursday, November 12, 2015 Daratumumab En human CD38-mAb med bredspektrum celldödande aktivitet Bilder av Dr. Torben mab = monoklonal antikropp; CDC = komplementberoende cytotoxicitet; cadpr = cyklisk ADP-ribos; NAD = nikotinamidadeninnukleotid; MAC = membranattackkomplex; ADCC = antikroppsberoende cellulär toxicitet; ADPC = antikroppsberoende cellulär fagocytos 47 Lokhorst HM et al. N Engl J Med 2015;373:

25 Dubbel verkningsmekanism av både direkt aktiverande NK-celler och genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) Elotuzumab Elotuzumab Elotuzumab samverkar med lenalidomid för att förstärka myelomcelldöd Lenalidomid Framkallar myelomcellskada och sänker tröskeln för NKcellmedierat dödande av myelomceller med elotuzumab SLAMF7 Myelomcell ADCC NK-cell CD16a + Elotuzumab Direkt aktivering av NK-cell Lenalidomid 1 Förstärker adaptivt och ospecifikt immunsystem inklusive produktionen av IL2 för att öka NK-cellaktivitet NK = naturliga mördarceller; IL = interleukin Balasa et al (Cancer Imm and Immunotherapeutics),

26 Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373: ORR elotuzumab 79 % kontra 66 % (P < 0,001). Garfall AL et al. N Engl J Med 2015;373:

27 Thursday, November 12, 2015 Lagarbete SJUKVÅRD, APOTEK, FORSKNING AKADEMISKA VÄRLDEN NIH/NCI MMRF FORSKNINGSINSTITUT INDUSTRI BIOTECH IMF NCI = National Cancer Institute; MMRF = Multiple Myeloma Research Foundation; IMF = International Myeloma Foundation 27

28 Multipelt myelom och immunsystemet Frågor och svar Dr. Fonsecas bilder kan laddas ner från 55 Multipelt myelom och immunsystemet The Leukemia & Lymphoma Society (LLS) erbjuder: Live online-chatt med ett vänskapligt forum där vi kan dela erfarenheter med andra. WEBBPLATS: Vad du kan fråga: En lista med föreslagna frågor att ställa om vissa ämnen får du genom att ladda ner och skriva ut någon av handböckerna på: WEBBPLATS: Kostnadsfritt utbildningsmaterial: Tidigare utbildningsprogram om myelom: Informationsresurscenter: Diskutera personligen med en informationsspecialist som kan hjälpa dig med cancerbehandling, finansiering och sociala utmaningar. E-POST: KOSTNADSFRI TELEFON: (800) (inom USA) 56 28