PROTEASOMHÄMNING NY EFFEKTIV BEHANDLING AV MULTIPELT MYELOM

Transkript

1 PROTEASOMHÄMNING NY EFFEKTIV BEHANDLING AV MULTIPELT MYELOM VELCADE: Verkningsmekanism VELCADE, den första proteasomhämmaren Proteasomhämning ökar mängden reglerande protein Proteasomhämning påverkar multipla signalvägar i cellen Rubbad cellhomeostas kan inducera apoptos

2 PROTEASOMEN ETT NYTT MÅL VID BEHANDLING AV MULTIPELT MYELOM Det har visats i pre-kliniska studier att proteasomen påverkar många viktiga reglerande proteiner med väl definierade roller vid utvecklingen av cancer 1 6 Proteasomens multipla signalvägar Tumörsuppressorprotein Cellcykelhämmare Celladhesionsmolekyler P21 P27 P53 Nedbrytning av IKB Proteasom Peptider Degraderad P53, P21, P27 Cytokiner aktiverar cellytereceptorer P Degraderad IKB Signalvägar NF-KB aktiverar transkription Aktiverad NF-KB translokeras till kärnan Cyklinberoende kinaser (CDK) Anti-apoptotiska faktorer NF-KB hämmas av IKB Cytokiner Enzymer och cellcykelregulatorer Proteasomen bryter ned IkB och aktiverar därmed NF-kB 1 3 NF-kB translokeras till kärnan, där den inducerar anti-apoptotiska faktorer. Proteasomen bryter ned tumörsuppressorproteinet p53 4 p53 reagerar på DNA-skada genom att inducera en ökad mängd av de proteiner som är involverade i avbrott i cellcykeln och apoptos. 5 p53 stoppar angiogenesen genom att öka expressionen av angiogeneshämmare och sänka nivåerna av angiogena proteiner, till exempel tillväxtfaktorn för kärlendotel (vascular endothelial growth factor, VEGF). 5 Proteasomen bryter ned inhibitorer av cyklinberoende kinaser (CDK): p21/cip1 och p27/kip 4,6 Tömda förråd av CDK-hämmarna p21/cip1 och p27/kip1 möjliggör en ohämmad cancertillväxt. 4,6 Anpassad från Adams J. The proteasome: structure, function and role in the cell. Cancer Treat Rev. 2003; 29 (Suppl 1):

3 VERKNINGSMEKANISM Ökad proteasommedierad nedbrytning av reglerande proteiner inducerar tumörtillväxt. 1, 4 Vissa proteiner som märkts för nedbrytning kommer in i den proteolytiska kärnan. 1 Proteasomen är ett cylindriskt multienzym-komplex som finns i alla eukaryota celler. 1 Uttalad proteasomal nedbrytning av reglerande proteiner är typiskt vid cancer. 2 Utan kontroll av adekvata halter av reglerande proteiner är tumörtillväxt möjlig. 2 Proteasomen bryter ned ett stort antal reglerande proteiner, bland annat cellcykelhämmare. 1,4 Låga nivåer av reglerande proteiner, bland annat cellcykelhämmare, är en markör för dålig prognos för vissa cancertyper. 3,4 Proteasomhämning ökar halterna av reglerande proteiner, vilket stoppar tumörtillväxten, och leder till antingen apoptos eller normal cellhomeostas. 1,4 VELCADE tränger in i proteasomen, och binds reversibelt till den proteolytiska kärnan. VELCADE hindrar proteasomen från att bryta ned reglerande proteiner. Minskad proteasomal nedbrytning leder till stabila nivåer av reglerande proteiner. Proteasomhämning påverkar multipla signalkaskader i cellen. Ändrade nivåer av reglerande proteiner stör cellhomeostasen, vilket kan inducera apoptos och stoppa tumörtillväxten. 2 VELCADE har hög affinitet för proteasomens hastighetsbestämmande proteolytiska kärna. 1 Prekliniska studier har visat att maligna cellinjer är 100 till 1000 gånger känsligare för proteasomhämning än icke-maligna celler. Proteasomen reglerar normal celltillväxt och spelar en viktig roll vid oreglerad tumörtillväxt. Reglerande proteiner stimulerar normal celltillväxt och stoppar tumörtillväxt, vilket antingen leder till apoptos eller normal cellhomeostas. Proteasomhämmare uppvisar affinitet för den hastighetsbestämmande proteolytiska kärnan: målet för optimal proteasomhämning. 3

4 VELCADE GAV HÖG RESPONS OCH FÖRLÄNGD ÖVERLEVNAD HOS SVÅRT SJUKA MYELOMPATIENTER I en fas II, öppen, enarmad, multicenterstudie av patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom*: VELCADE gav hög respons hos tung förbehandlade patienter Respons enligt de strikta EBMT-kriterierna (N = 193) Total respons (CR+PR+MR) var 35 % Gott behandlingssvar (CR+PR) var 27 % 4

5 EFFEKT VELCADE förlängde överlevnaden hos tungt förbehandlade patienter Total medianöverlevnad (N = 202) Medianöverlevnaden för patienter som behandlades med VELCADE var 17,5 månader. Medianöverlevnaden för patienter som inte svarade på behandlingen var 8 månader, vilket stämmer med tidigare erfarenheter 9. *Siffrorna för totalöverlevnad baseras på 202 patienter. Svaret baseras på 193 evaluerbara patienter; de som hade ett oklart sjukdomstillstånd (n = 9) uteslöts. Deltagarna hade fått minst 2 tidigare behandlingar (median = 6 behandlingar), försämrades under sin senaste behandlingsomgång och uppvisade multipla, ogynnsamma prognosfaktorer vid studiens början, det vill säga förhöjt ß 2 -mikroglobulin i serum, dålig hematopoietisk reserv, tecken på organdysfunktion, patologisk njurfunktion och kromosomala avvikelser. Ingen premedicinering föreskrevs i prövningen. Kriterier antagna av European Bone Marrow Transplant Group (EBMT): CR = komplett svar, PR=partiellt svar, MR = svagt svar. Svarsgraden för VELCADE enbart fastslogs av en oberoende granskningskommitté och grundades på kriterier publicerade av Bladé et al. För komplett svar krävdes 100 % minskning av ursprunglig M-komponent från blod och urin vid 2 eller fler bestämningar med immunofixation gjorda med minst 6 veckors mellanrum och < 5 % plasmaceller i benmärgen vid 2 eller fler bestämningar, stabilt tillstånd i skelettet samt normalt kalcium. För partiellt svar krävdes 50 % minskning av M-komponent i serum och 90 % minskning av M-komponent i urinen vid 2 eller fler bestämningar gjorda med minst 6 veckors mellanrum, stabilt tillstånd i skelettet samt normalt kalcium. För svagt svar krävdes 25 % minskning av M-komponent i serum och 50 % minskning av M-komponent i urinen vid 2 eller fler bestämningar gjorda med minst 6 veckors mellanrum, stabilt tillstånd i skelettet samt normalt kalcium. Maximalt M-komponent bestämt utan användande av EBMT-kriterier. NE = ej estimerbart. 5

6 VELCADE HANTERBAR OCH FÖRUTSÄGBAR SÄKERHETSPROFIL Biverkningsfrekvens Säkerhetsdata för patienter i fas II-studier (N = 256) 9,10 > 80 % av patienterna i de kliniska VELCADE-prövningarna hade tecken på neuropati då de inkluderades. Dosjustering kan vara nödvändig för vissa patienter med perifer neuropati beroende på svårighetsgrad var god se produktresumé. Under behandlingen var den totala procentuella minskningen i trombocytantal relativt konstant (60 %) oberoende av sjukdomens svårighetsgrad eller ingångsvärdena på trombocytantalet. 11 Trombocytantalet återgår normalt till ingångsvärdet under den 10 dagar långa viloperioden mellan cyklerna. 6

7 BIVERKNINGAR PROTEASOMHÄMNING NY EFFEKTIV BEHANDLING AV MULTIPELT MYELOM Första proteasomhämmaren i sin klass 1, 4 VELCADE hämmar proteasomen, höjer nivån av reglerande proteiner för att bromsa tumörtillväxt och stimulerar apoptos eller normal cellhomoeostas. 35 % respons 59 % av patienterna visade en stabil eller förbättrad respons på behandling med enbart VELCADE jämfört med utgångsläget. 35 % av patienterna erhöll CR, PR eller MR. 17,5 månaders medianöverlevnad VELCADE ökade den totala medianöverlevnaden till nästan den dubbla jämfört med historiska kontroller. En hanterbar och förutsägbar säkerhetsprofil VELCADE tolereras i allmänhet väl dosjustering kan krävas beroende på biverkningarnas svårighetsgrad. För ytterligare information se Referenser: 1. Adams J. The proteasome: structure, function, and role in the cell. Cancer Treat Rev 2003; 29 (suppl 1): Orlowski R, et al. NF-kB as a therapeutic target in cancer. Trends Mol Med 2002; 8 (8): Cusack J. Rationale for the treatment of solid tumors with the proteasome inhibitor bortezomib. Cancer Treat Rev 2003; 4. Shah S, et al. iquitin proteasome pathway: implications and advances in cancer therapy. Surg Oncol 2001;10 : Smith N, et al.the p53 tumor suppressor gene and nuclear protein: basic science review and relevance to the management of bladder cancer. J Urol 2003; 169 : Pagano M, et al. Role of the ubiquitin-proteasome pathway in regulating abundance of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Science 1995; 269 (5524): Loda M, et al. Increased proteasome-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in aggressive colorectal carcinomas. Nature Med 1997; 3 (2): Lloyd R, et al. p27kip1: a multifunctional cyclin-dependent kinase inhibitor with prognostic significance in human cancers. Am J Path 1999; 154 (2): Richardson PG, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med Jun 26;348(26): Jagannath S. CREST (024) Phase II multicentre randomised study of VELCADE (bortezomib) for Injection in multiple myeloma patients relapsed after front-line therapy. Presented at ASH Data on file, Millennium Pharmaceuticals, Inc. 7

8 Janssen-Cilag AB, Box 7073, Sollentuna, Tel , JC