Multipelt myelom och immunsystemet

Transkript

1 Bild 1. Välkomna och presentationer MODERATOR: Hej och välkomna till telefon- och webbutbildningsprogrammet Multipelt myelom och immunsystemet. Leukemia & Lymphoma Society (LLS) hälsar er alla hjärtligt välkomna. Ett speciellt tack vill jag ge till dr Rafael Fonseca för att han delar med sig av sin tid och expertis med oss idag. Vi vill också uppmärksamma och tacka Bristol-Myers Squibb, Celgene och Novartis Oncology för deras stöd till det här programmet. Bild 2. Multipelt myelom och immunsystemet MODERATOR: Nu har jag nöjet att presentera dr Rafael Fonseca, Getz Family Professor of Cancer (innehavare av Getz-familjens donationsprofessur för cancerforskning) och prefekt för medicinska institutionen vid Mayo Clinic i Scottsdale, Arizona i USA. Dr Fonseca är också biträdande direktör för centret för individualiserad medicin vid Mayo Clinic. Dr Fonseca, det är ett nöje att få lämna ordet till dig. Bild 3. Bindningar och jävsförhållanden DR. RAFAEL FONSECA: Tack så mycket och välkomna allihopa. Jag ska prata om myelom. Vi beslöt oss för att speciellt betona immunsystemet, både på grund av hur myelom hänger ihop med immuncellerna och vårt immunsystem, men kanske framför allt på grund av nya rön inom immunitet och hur vi kommer att kunna behandla sjukdomen med en helt ny uppsättning verktyg från immunterapiområdet. Bild 4. Multipelt myelom Multipelt myelom är en relativt vanlig hematologisk sjukdom. Det är faktiskt bara non-hodgkins lymfom som är vanligare. Bara i USA har de senaste åren visat att nya fall kommer att diagnostiseras. En intressant egenskap när det gäller myelom, tillsammans med prostatacancer, är att det är den cancersjukdom där förekomsten skiljer sig mest mellan afroamerikaner och vita. Den är dubbelt så vanlig bland afroamerikaner. Forskare har tittat på blodprover från en blodbank i Ghana, där vi nu faktiskt vet att förekomsten av det premaligna tillståndet och vi kommer att prata mer om det senare, MGUS (monoklonal gammopati av oklar signifikans) också är dubbelt så vanligt här jämfört med bland vita. Det här tros delvis bero på någon genetisk komponent, och även om det inte är helt klarlagt kan en av de viktigaste drivande faktorerna vara en förmåga att höja immunresponsen med olika intensitet. Det här är också någonting som vi och andra fortsätter att undersöka, för att försöka förstå orsaken till skillnaderna bättre. Bild 5. Plasmaceller och immunitet Jag vet att vi är många här, och en del av er har kanske större expertis inom vissa delar av immunsystemet, men bara för att nämna den allmänna bakgrunden, så är det som ni vet inuti våra ben, i det utrymme som vi kallar för benmärgen, som vi har den största delen av de celler som cirkulerar i blodet. Detta omfattar förstås de vanliga blodcellerna, röda blodkroppar, trombocyter men också vita 1

2 blodkroppar. Det är i den här cellpopulationen, de vita blodkropparna, som vi har största delen av de celler som hör ihop med immunitet. Även om vi bara pratar om de vita blodkropparna, så pratar vi fortfarande om en mycket bred grupp av celler, och det råkar vara så att myelom är en cancertransformation av en subtyp av dessa celler, de så kallade plasmacellerna. Jag visar dessa celler till höger på skärmen. Plasmacellerna hör till den subklass av vita blodkroppar som vi kallar för B-celler. De är faktiskt den mest mogna formen av B-celler. Det här är celler som under hela sin utveckling har förberetts för att producera de proteiner som vi kallar för antikroppar. Ni ser en grupp plasmaceller där, som skickar ut antikroppar i blodomloppet. Teckningen försöker visa att antikropparna, det ni ser som små Y:n där, så att säga binder till något som inte är en del av vår kropp, en patogen, det vill säga ett virus eller en bakterie. Sedan känner resten av systemet faktiskt igen dessa och attackerar dem. Det här är ett sätt ett mycket smart och elegant sätt för vår kropp att märka ut element som inte är en del av kroppen, och på så sätt instruera resten av immunsystemet att jaga och attackera dessa och göra sig av med dem. Och i normala fall är detta en mycket, mycket välkoordinerad process. Ibland när ett fel uppstår i processen, oftast på grund av en liten ändring i dessa cellers genetiska innehåll, leder det till att dessa celler expanderar, en okontrollerad tillväxt av cellerna, och det ger upphov till myelom och relaterade sjukdomar. Alla av er som känner till sjukdomen inser omedelbart att det är tack vare proteinproduktionen, vilken vi kan använda som en markör, som vi kan mäta sjukdomens respons på behandlingen för att ställa en diagnos och så vidare. Bild 6. Antikroppar Om jag tog ett mycket kraftfullt mikroskop och gjorde en enorm förstoring, skulle ett av de där små Y:na, en av antikropparna, se ut ungefär så här. Det ni skulle se är att det är en molekyl som består av fyra komponenter. Det finns två så kallade tunga kedjor som visas i blått där. Den delen som är ljusblå är den som blir mycket specifik och binder till virus och bakterier. Den mer mörkblå delen är den som säger åt immunsystemet att attackera det som har bundits in. Vanligtvis har vi två av dessa. Sedan har vi två stycken så kallade lätta kedjor. De visas i rött och rosa. För övrigt finns det fem olika typer av de blå kedjorna. Men vanligtvis är de antingen alfa, gamma eller my, vilket skulle göra det här proteinet till en IgA, IgG eller en IgM. Det är därför att vi, när vi pratar om immunglobuliner, karakteriserar dem utifrån typen av tung kedja. För det mesta cirkulerar de, bundna till varandra som de här fyra. Sedan har vi två av de lätta kedjorna, och återigen vet ni att dessa är kappa eller lambda. Var och en av de celler som ingår i vårt immunförsvar måste välja en tung kedja och en lätt kedja, och för resten av sina liv producerar de bara dem. Så till exempel en plasmacell som reagerar på en specifik bakterie producerar en lga lambda och förblir sådan för alltid. När en av cellerna blir avvikande och börjar växa för mycket, producerar den mycket höga koncentrationer av lga och lambda i patientens blod och därför använder vi detta för monitorering. Vi kommer att prata lite mer i detalj om det senare. 2

3 Bild 7. Betydelsen av progressionshändelser När vi pratar om myelom och relaterade sjukdomar måste vi göra en mycket viktig skillnad mellan de patienter som befinner sig i de tidiga godartade sjukdomstadierna och de patienter där behandling verkligen är indikerad. Som grupp har vi kommit överens om akronymen CRAB, vilket betecknar de fyra huvudområdena som vi måste titta på när vi försöker avgöra om en person behöver behandling. Som en minnesregel brukar jag alltid säga att "CRABs (krabbor) har farliga delar". Det är klorna, men de har också mindre farliga delar, d.v.s. benen. Enligt mig är de mindre farliga delarna de som relaterar till ett lågt antal röda blodkroppar, d.v.s. A:et som står för anemi och förhöjt kalcium (C). Även om dessa två kan vara problematiska kan vi vanligtvis behandla dem med medicinska interventioner och de är vanligtvis reversibla och inte så långvariga. Klorna på krabban är det jag visar längst ner på den här bilden. R står för renal (njurar), och det är de problem som associeras med njursjukdomar. Det ska vi prata mer lite mer om. B står för bone (skelettskador). Även om vi har saker som kan rätta till detta och ibland reversera några av de problem som inträffar, kan några av de svårare komplikationerna vara mycket långvariga. De har förstås betydande inverkan på en persons livskvalitet. En av de viktiga saker vi behöver göra, är att kunna skilja på vilka patienter som löper risk för R, för njurproblem, och bilden här visar en kvinna som sitter, kopplad till hemodialysmaskin, som i det här fallet ersätter njurfunktionen. Tyvärr kan detta ibland vara en livslång nödvändighet för en person. Bild 8. Njurens FLC-metabolism Jag visade er tidigare immunglobuliner, det där Y:et, och jag berättade att vi har två av de lätta kedjorna. Det visar sig att dessa lätta kedjor är tillräckligt små, ni vet ju att de är mindre än de tunga kedjorna, för att faktiskt filtreras ut i urinen och det är det jag försöker visa er med den här teckningen. Det här är som en medicinsk illustration som visar er hur den mikroskopiska njurstrukturen ser ut. De här är små filter. Ni ser blodkärlen längst upp till vänster och därifrån tränger vatten och salter igenom, som åker ner och sedan går igenom det här rörsystemet och slutligen ansamlas som urin. Men om det finns stora mängder av de här fria lätta kedjorna kan de täppa till njurstrukturerna. I rutan i mitten av bilden står det Skada orsakad av urincylindrar. Det betyder att hos patienter med myelom, som har en mycket hög koncentration av dessa lätta kedjor, kan njurarna bli tilltäppta, i brist på ett bättre ord. Och det är en av de markörer vi använder nu för att försöka fastställa vem som kan löpa risk för njurproblem. Och återigen är det några av grundprinciperna för vår förståelse av immunitet och de typer av protein vi har, som låter oss fastställa vem som löper större risk, vem som kan behöva ytterligare behandlingar, och vem vi behöver övervaka noggrannare. Bild 9. Lytisk lesion i ben Den andra delen jag tar upp är benlesioner. Det här är en bild som visar skallen på en person med myelom. Ni ser de mörkare områdena, de mörkare cirklarna, som är typiska för de lesioner som uppkommer vid multipelt myelom. Sådana lesioner i skallen brukar förstås vara oroande, och när vi diskuterar med dessa patienter kan det vara problematiskt. Men de brukar faktiskt inte ge några allvarliga följder. Så vi vet att de finns där, och vi använder dem för att ställa diagnosen. Det är de lesioner som associeras antingen med de långa benen, de ben som är viktbärande, eller nedbrytning av kotorna i ryggraden, som skapar större problem 3

4 för individen. Bild 10. Känslighet hos olika metoder för detektering av FLC Nu vill jag be er alla om en sak, om ni inte redan gör det: när ni pratar med era läkare så är ett av de viktigaste testerna "fria lätta kedjor". Den visas här av dessa tre bokstäver, FLC. De står för fria lätta kedjor. Det är mycket viktigt att namnet innehåller ordet fri eftersom det är en mycket specifik analys som är känd för att vara en bra detektionsmetod. Det jag visar er här är hur känslig den är jämfört med alla de andra tester som vi vanligtvis har för att monitorera myelom. Alla röda staplar är blodprover. Den gula är urinprovet, insamling av urin. Den blåa är fria lätta kedjor i serum. Detta test är, förstås, viktigt på grund av de problem jag tidigare snuddade vid, vad gäller njurarna. Men också på grund av att detta är ett test som gör att vi kan mäta även mycket låga koncentrationer av dessa proteiner. Fler och fler gör detta. Det är fortfarande något av en revolution. Men jag skulle återigen vilja be er diskutera detta med era läkare eftersom det under vissa omständigheter kan vara en mycket viktig markör. Bild 11. Sjukdomsprogression Nu ska vi återgå till hur vi klassificerar myelom. I den här bilden i mitten visar jag i rosa vad vi kallar för aktivt myelom eller helt enkelt multipelt myelom. Till vänster ser ni de två föregående stadierna, MGUS eller monoklonal gammopati, därefter så kallat symtomfritt multipelt myelom. Dessa är två tillstånd som jag ville ta upp under konferensen idag eftersom patienterna vanligtvis är asymtomatiska och tillstånden bör inte ge några konsekvenser. Det finns kanske tecken på att några av patienterna med mer avancerat symtomfritt myelom eventuellt kan uppleva en påverkan på immunsystemet, men för alla praktiska ändamål bör någon som har MGUS, eller symtomfritt myelom, efter en ingående diskussion med läkare verkligen försöka leva så normalt som möjligt. Det bör inte finnas några begränsningar. Jag har ibland sett patienter som har blivit tillsagda att till exempel begränsa sina resor eller inte utföra vissa aktiviteter och jag skulle säga att år 2015 kan alla som har symtomfritt myelom verkligen fortsätta med alla aktiviteter som vilken annan person som helst. Bild 12. Betydelsen av progressionshändelser Tidigare visade jag CRAB för er. Under de gångna åren, för ungefär för fem år sedan, var det nästan en hederssak för myelomläkare att säga att vi inte vill behandla för tidigt eftersom vi inte vill ingripa förrän vi verkligen måste. Det är förstås bra eftersom många patienter kan skonas från behandling ett tag, men frågan är förstås om det finns patienter där man borde överväga behandling innan krabbans klor kan orsaka skada. Så en internationell grupp samlades och detta publicerades nyligen av dr Vincent Rajkumar i tidskriften Lancet Oncology, där de letade efter andra markörer som skulle kunna tala om för oss att progressionen till den aggressiva sjukdomsversionen kan vara nära. De samlades, förutsättningslöst, för att se om de kunde hitta några markörer som indikerar en progressionsrisk på 80 % under de närmsta två åren. Bild 13. Betydelsen av progressionshändelser Efter en del arbete kom de fram till dessa tre rekommendationer. Detta är viktigt att notera. Den första 4

5 var det vi medicinskt kallar för extrem plasmacytos. Det betyder att om man tar ett benmärgsprov så innehåller det en mycket hög andel av dessa onormala plasmaceller, vanligtvis minst 60 %. Jag nämnde tidigare också den lätta kedjan. Om antalet lätta kedjor är mycket, mycket högt, så att andelen onormal kontra normal är över 100, är det också läge att överväga behandling. Eller om en person undersöks med magnetkamera det betyder inte att alla bör göra det vid de tidiga stadierna men om man gör en magnetkameraundersökning och det finns mer än en fokal lesion skulle det få det medicinska teamet att oroa sig och fundera över möjlig progression inom den närmaste framtiden. Så det här är sådant som måste beaktas. Bild 14. Förekomsten av MGUS Dessa immunsystemsjukdomar, och myelom är ju uppenbarligen en cancerversion av plasmaceller, brukar faktiskt vara ganska vanliga. De klassiska studierna har utförts av dr Robert Kyle. Han tittade på stora patientpopulationer och har visat att om man tittar på patienter, t.ex. sådana som är över 50 år, så har upp till 3 % av dem proteinabnormaliteter. En undersökning sträcker sig ända till över 85 år. Upp till 7,5 % av dessa patienter har det. Det är ett ganska högt antal. Detta är viktigt, eftersom bara själva närvaron av proteinet inte är en indikation att en person har cancer eller behöver behandling. Kanske en av de viktigaste bedömningarna vi gör är att vi faktiskt måste göra den åtskillnaden vilka som har de tidiga stadierna och vilka som har ett mer avancerat stadium där behandling verkligen rekommenderas. Bild 15. Allmänna principer För er åhörarare visade jag att de tunga kedjorna, rent medicinskt, kan vara en av främst tre olika typer. När vi pratar om myelom och en person som har ett avvikande protein är det vanligtvis lga eller lgg. Om en person har lgm, och det är därför jag sätter det som den första punkten, då talar lgm vanligtvis för en annan sjukdomsgrupp. Det finns några sällsynta undantag till detta, men en person som har ett monoklonalt lgm-protein utvecklar inte multipelt myelom. Det associeras mer med en systersjukdom som vi kallar för Waldenströms (Waldenströms makroglobulinemi). Det är mycket tydligt att patienter som har låga nivåer av detta protein, såsom en serumkoncentration av M-toppen, eller M-proteinet, på mindre än 1,5, en normal fri lätt kedja, eller lgg-typen, har de en progressionsrisk på mindre än 5 % på 20 år. Så om man har dessa tre kriterier är risken för progression till myelom mycket låg. Nedan har jag satt några av de tecken som vi vanligtvis skulle instruera specialistläkare och blivande specialister att hålla utkik efter. Bild 16. Symtomfritt myelom Mellan MGUS och multipelt myelom finns också symtomfritt myelom. Vid symptomfritt myelom är risken större för att sjukdomen ska bli aktiv. Så mycket att om man gör en benmärgsbiopsi och patienten har mer än 10 % plasmaceller i benmärgen skulle vi kalla det symptomfritt myelom, och implikationerna är mycket viktiga. Om en person diagnostiseras med MGUS, och detta visas i diagrammet här, kommer per år ungefär 1 % av dem att behöva övergå till den aktiva fasen av sjukdomen, myelom. Det vi kallar för progressionsrisken är alltså 1 % per år. Så efter fem år, det man ser på X-axeln där, efter fem år är det ungefär 4 %, och vid 10 år 10 %, vid 15 år 16 % och så vidare. Så risken för progression är ganska stabil, och ganska liten. Däremot, som man ser på den övre kurvan som visar symtomfritt multipelt myelom, har patienten under de första fem åren efter diagnosen en progressionsrisk på ca 10 % per år. Det betyder att i slutet av år 5

6 fem har en person med symtomfritt multipelt myelom en progressionsrisk på upp till 50 %, men med tiden planar det ut och ser sedan ut som den faktiska progressionsrisken vid MGUS. Det enda sättet vi kan skilja mellan de två tillstånden är att göra ett test, det vill säga en benmärgsbiopsi. Lyckligtvis är det något som inte behöver upprepas ofta, men om man vill klargöra om någon har symtomfritt myelom eller MGUS måste ett benmärgsprov tas. Bild 17. Behandlingslinjer för multipelt myelom Jag ska visa några bilder om behandling. Jag vill betona några av de saker vi utför som behandling. I den orange rutan till vänster visas de vanliga faserna för behandlingsinduktion. Det är förstås den första behandlingen som en person får, bara för att få saker under kontroll och rensa benmärgen. Under konsolideringsfasen utför vi vanligtvis en stamcellstransplantation. Jag tänker inte säga så mycket om det, utan nöjer mig med att säga att 2015 anser man att största delen av patienterna bör behandlas med stamcellstransplantation. På ett kommande möte, många av er känner till American Society of Hematology-mötet (ASH), som hålls om bara tre veckor, kommer en mycket viktig stor studie att presenteras, där stamcellstransplantation jämförs med de nya substanserna separat, det vill säga utan stamcellstransplantation, och transplantation verkar fortfarande vara överlägsen. Så för största delen av patienterna anser vi att stamcellstransplantation är en viktig aspekt av behandlingen. Sedan har vi underhållsstrategier. Om sjukdomen kommer tillbaka tar vi förstås till räddningsstrategier. Bild 18. Lämpad för msmart SCT Nu har vi på Mayo Clinic (Mayokliniken) valt att samlas som grupp och ge några behandlingsrekommendationer. Jag kommer inte att gå igenom allt detta men jag ville betona några saker. Detta msmart-dokument har publicerats och finns på webben. Det finns på msmart.org. Dokumentet representerar vår konsensus när det gäller behandlingsrekommendationer för myelompatienter. Den uppdateras kontinuerligt. Återigen kommer vi inte att gå igenom alla detaljer, jag kommer bara att betona att vid första nivån, det som visas som blå rutor, tittar vi på det vi kallar för risker, och så försöker vi göra klassificeringar utifrån sjukdomens risk. Efter det ger vi specifika behandlingsrekommendationer. Och återigen är det här forskning som finns tillgänglig. Den är avsedd att ge vägledning för sjukvårdspersonal angående vilka behandlingsalternativ som finns. De måste förstås alltid anpassas till de individuella patienterna och ibland till andra hälsoproblem som kan avgöra vilken metod man ska välja. Återigen msmart.org. Bild 19. Långvariga resultat efter SCT i MM Innan jag går in på några av de nya behandlingarna tänker jag börja med att visa er en del data om resultaten av stamcellstransplantation. Detta är förstås alltid ett stort förslag, ett skrämmande förslag. När jag träffar patienter och får frågan vad vill jag uppnå med stamcellstransplantationen citerar jag ofta studien av dr Martinez från Spanien. Den publicerades De tittade på mycket långsiktiga resultat för myelompatienter som genomgick stamcellstransplantation. De delade upp patienterna i de som uppnådde det som kallas för komplett respons, de som uppvisade respons men inte helt komplett, vilket betyder att de fortfarande hade detekterbart protein, och de patienter som inte reagerade på själva behandlingen, transplantatbehandlingen. 6

7 Bild 20. CR ncr/vgpr/pr sämre svar Det här är resultaten. Den blå kurvan visar de patienter som uppnådde komplett respons, den röda kurvan visar de patienter som uppvisade respons men inte en fullständig sådan och den bruna linjen visar patienter vars sjukdom förblev stabil eller förvärrades. Om ni tittar på x-axeln här, så är detta en uppföljning under 20 år längst ner, på vänster sida ser ni det som kallas progressionsfri överlevnad. Det betyder att varje gång en patient behöver gå vidare till nästa behandlingslinje, en ny behandling, sjunker kurvan lite grann. Om ni följer den blå kurvan ser ni att den planar ut någon gång kring år. Det betyder är att även med 20 års uppföljning är det ungefär en tredjedel av de patienter som uppnått komplett respons som inte behöver någon ytterligare behandling. I just den här studien befann sig en tredjedel av patienterna här i den här blå kurvan, och en tredjedel av en tredjedel betyder att ungefär 10 % av patienterna skulle behöva transplantatation som sista behandling av sjukdomen. De patienter som befinner sig på de andra två kurvorna, den röda eller den bruna, är alltså en grupp patienter som vid något tillfälle behövde en annan typ av behandling eller ytterligare behandling. Men det som den här studien visar oss är, som ni ser till vänster, att det finns några patienter som transplantatation kan vara den definitiva behandlingen för. Med några av de mer moderna metoderna tror vi att en större andel patienter kan hamna i den blå kurvan, och om dessa principer stämmer kommer förhoppningsvis sjukdomen att kontrolleras mycket långvarigt för ett växande antal patienter. Bild 21. Dexametason Det här är dexametason. Dexametason är verkligen svårt att hantera när det gäller myelom-behandlingar. Dexametason är en steroid. Som alla av er känner till är det något som vi ofta använder i kombination med några av de andra läkemedlen. I praktiken förstärker dexametason responsen för många av de behandlingar vi utför, så det fungerar bra. Folk frågar ofta vad dexametason gör, är det inte som en steroid som prednison? Ja, det är prednison. Det visar sig att när immunceller, plasmaceller, B-celler och alla celler i kroppen exponeras för steroider har de ett internt program som signalerar åt dem att dö. Därför ger vi dexametason i kombination med våra behandlingar. Nu är vi fullt medvetna om att detta är en av de svåraste delarna av behandlingen. Den snällaste person kan bli lite stingslig, och ibland gillar inte patientens familj att vi gör detta. Det stör sömnmönstret och får så många andra följder, men ni ska veta att många är intresserade av att hitta alternativ till detta, kanske dosändringar, och rätt hantering av dexametason är en av de viktigaste aspekterna för rätt hantering av multipelt myelom. Bild 22. IMiD Vi har en annan läkemedelsgrupp och jag är säker på att många av er känner till dem. De kallas för IMiD. IMiD är gamla derivat av talidomid. Talidomid visas där till vänster. Ni ser molekylen. Sedan har vi den andra generationen, som är lenalidomid, och den tredje generationen, som är pomalidomid längst till höger. Som ni ser är molekylerna faktiskt rätt lika. Talidomid längst ner har för dem av er som är kemifantaster syre, en hydroxigrupp. Sedan har lenalidomid NH2, en aminogrupp. Pomalidomid kombinerar dessa två, en aminogrupp och en hydroxigrupp. Även om de strukturellt sett är mycket lika är de rätt så olika vad gäller biverkningar och potens. I USA använder vi inte talidomid så mycket längre, om det inte är speciella omständigheter, och det är i huvudsak därför att patienter som får talidomid på lång sikt utvecklar sensorisk neuropati. De får 7

8 neuropati, framför allt med domningar och avvikande känsel. Det är ovanligt, jag skulle säga sällsynt, nästan inte alls rapporterat både med lenalidomid och pomalidomid. De har också högre potens, så att till exempel patienter som har behandlats med lenalidomid klarar sig bra, även om sjukdomen i bland utvecklas, de svarar väl på pomalidomid. Bild 23. Originalrapport från Journal of Clinical Oncology På tal om det här sista läkemedlet är detta ett diagram från den artikel som publicerades av en av mina kollegor, dr Lacy, som arbetar på Mayo Clinic i Rochester. Det ni ser där i blått är faktiskt minskningen av proteinkoncentrationen. Den visas i ordningsföljd från de som svarar minst till de som svarar bäst, längst till höger. På y-axeln här, där det står förändring från baslinjen, kan ni se 100 % Det finns några patienter som får komplett respons på pomalidomid och jag visar detta för att betona några av möjligheterna som vi har med dessa nya läkemedel. Bild 24. Pomalidomid i MM Det här är en av mina patienter. Det ni ser där är PET-undersökningen. Om ni inte känner till den undersökningen, ser ni att detta tydligt är en helkroppsbild. Vi ser att hjärnan tar upp ganska mycket av den glukos som vi använder i PET-undersökningen. Ni kan kanske se formerna där för levern och hjärtat. Ni ser de stora mörka fläckarna i mitten som är njurarna. De koncentrerar förstås det spårämne som patienten får vid en PET-undersökning och som därefter samlas i urinblåsan. Men det ni ser i närheten av patientens ljumskar, är en massa svarta fläckar, det är som en grupp svarta fläckar. Alla de är lymfkörtlar. Det här är lymfkörtlarna på en patient som redan har fått fem eller sex behandlingsomgångar. Vi behandlade patienten med pomalidomid och det gav oss ännu ett år av sjukdomskontroll. Jag visar detta för att betona några av de effekter vi kan få med några av de nya läkemedlen. Bild 25. IMiD och vaccinationer Eftersom vi pratar om immunsystemet, är en av de saker som faktiskt är mycket intressant, att IMiD och återigen hela den här läkemedelsgruppen, har en intressant effekt eftersom de kan öka immunresponsen. Jag kommer att gå igenom detta på den här bilden. Min kollega dr Borrello, som arbetar på Johns Hopkins-universitetet, ställde frågan, om vi ger vaccinationer till myelompatienter, vad händer om de får lenalidomid, Revlimid? På vänster sida, där det står kohort A, finns patienter som vaccinerades innan de behandlades. Kohort B är patienter som vaccinerades medan de behandlades med lenalidomid. Det ni kan se i de två diagrammen, vilket är speciellt märkbart på höger sida, är att ju högre staplarna blir, desto bättre vaccinrespons. Han kunde visa att vaccinationen gav bättre respons när patienterna genomgick behandling. Det här är något s om vi hoppas kunna använda när vi lär oss mer om immunsystemet och sätt att behandla myelom. Bild 26. Verkningsmekanism: Proteasomhämning Den andra läkemedelsgruppen, som är mycket viktig för behandlingen av sjukdomen, och är en del av behandlingens kärna, är vad vi kallar för proteasomhämmare. På den här bilden ser ni det som kallas för ett substrat, som finns ungefär där i mitten av bilden. Det är bara ett exempel på ett protein och proteiner finns inuti cellerna. Sedan när cellerna inte behöver proteiner längre skickar de dem till sophanteringen som ni ser där i orange med alla de lila och bruna cirklarna. Myelomcellerna producerar så många proteiner att om man stör det här är det som att blockera en av huvudtrafiklederna i en stor stad. Det skapar kaos och cellerna dör. 8

9 Bild 27. Proteasomhämmare Vi har ett antal proteasomhämmare som används i kliniken, vi använder bortezomib Velcade. Carfilzomib är också kommersiellt tillgänglig. Det finns ett antal andra proteasomhämmare som håller på att utvecklas, exempelvis de som visas där. Det finns några kliniska prövningar som kommer att presenteras snart som kommer att understryka betydelsen av oral medicinering för detta. Bild 28. Bortezomib och Carfilzomib Nu har FDA (USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet) godkänt användningen av dessa läkemedel. Jag kommer inte att gå in på så många detaljer. Men jag vill bara säga att båda av dem ingår i vår arsenal, både för direkt behandling och som räddningsstrategi. Bild 29. APEX-studien Huvudstudien som ledde till godkännandet av det här läkemedlet hette APEX och detta är återigen något som visas på den blå kurvan. Det liknar det jag visade förut, behovet för nästa behandling fördröjdes faktiskt för patienter som behandlades med bortezomib, med proteasomhämmare. Bild 30. Transplantationsutfall Och om vi använder dem direkt, så ser ni nu i orange, den andel av patienterna som faktiskt skulle hamna i den blå kurvan enligt de spanska studierna. Det här visar att vi faktiskt kan placera ett större antal patienter i kategorin komplett respons. Vår förhoppning är återigen att detta kommer att utvecklas till mycket långvarig nytta för patienter och behandlingsutfall. Bild 31. Monoterapi med carfilzomib: Sedan tidigare tungt behandlad patientpopulation Bild 32. Monoterapi med carfilzomib: Responsfrekvenser Carfilzomib är det andra läkemedlet som vi använder, och jag kommer bara att snabbt visa här att det har en betydande aktivitet hos patienter som har behandlats tidigare. Det visar sig att det verkligen är en av de mest kraftfulla proteasomhämmarna som vi har. Det är fortfarande ett intravenöst läkemedel, det är något som vi mest använder i kliniska prövningar som primärbehandling av sjukdomen, men den är nu också stommen för behandlingen av återkommande sjukdom. Bild 33. Proteasomhämmare Zoster Eftersom vi pratar om immunsystemet vill jag bara berätta att en mycket viktig aspekt är att patienter som behandlas med antingen carfilzomib eller bortezomib, de två injektionerna för proteasomhämmare, Velcade eller Kyprolis, behöver få profylaktisk antivirusmedicinering. Det här är aciklovir. Aciklovir förbebygger herpes zoster och bältros. Utan detta utvecklar en av sex patienter bältros. Det är viktigt att vi betonar att patienter som får det här läkemedlet bör ta sin aciklovir om inte läkaren säger att det finns en annan anledning till att inte ska ta den medicinen. Bild 34. ASPIRE studiedesign Jag ska bara kort visa att förutom att vi har upptäckt att de här läkemedlen fungerar väl enskilt, så fungerar de också bra i kombination med varandra. Det här är en studie som min kollega Keith Steward presenterade, som kallas för ASPIRE-studien. Här tittade man på en kombination av tre läkemedel, carfilzomib, lenalidomid och dexametason, och jämförde det med lenalidomid och dexametason för 9

10 patienter som har behandlats förut. Nu när ni har bekantat er med kurvorna ser ni återigen att den gula kurvan skjuts fram ännu mer. Bild 35. Primärt effektmått: Progressionsfri överlevnad I det här fallet vill jag att ni tittar närmare på själva antalet. Det står median progressionsfri överlevnad. Det betyder medianvärdet för den tid som förflyter innan patienten behöver nästa behandling. Det betyder inte att den här tiden gäller för alla patienter. Det betyder bara att om du tar 100 patienter kommer ungefär hälften av dem, ungefär precis i mitten, att behöva ytterligare behandling just då. Med de tre läkemedlen, hamnar vi på 2 år på x-axeln, medan med två läkemedel var tiden 17 månader. Här har vi alltså ett steg framåt mot att kontrollera sjukdomen. Bild 36. Sekundära effektmått: Respons Jag kommer bara att säga att när ni tittar på den här kombinationen av tre läkemedel, ser ni nu till vänster det vi kallar för komplett respons eller bättre. Ni ser den gula stapeln som visar att upp till en tredjedel av patienterna reagerar mycket positivt på den här medicineringen. Bild 37. Biverkningar (AE), behandlingsavbrott och dödsfall I allmänhet tolereras behandlingen mycket väl. Det här är bara en tabell som visar hur många av patienterna som behövde avbryta behandlingen. Där det står avbrott på grund av biverkningar, betyder det att patienten behövde upphöra med behandlingen därför att något hände med läkemedlet som var för giftigt för patienten. I det här fallet är det 15,3 % kontra 17 %, vilket betyder att även med tre läkemedel var det ungefär lika många som behövde avbryta behandlingen. Den tolererades alltså väl. Bild 38. Andra biverkningar av intresse Jag kommer inte att gå in på detaljer om de typer av toxicitet som vi försöker förstå bättre, men för perifer neuropati, som är den andra raden, var det ingen skillnad mellan de två behandlingstyperna. Bild 39. KRD Nu ställer folk den här frågan. Jag tänker bara kort visa att samma typ kan användas både som primärbehandling som sekundär och tertiär behandling. Det här är en av flera studier där dr Jakubowiak visar att en stor andel av patienterna, beroende på var man drar gränsen, faktiskt uppvisar mycket djupgående respons. Bild 40. Abstrakt 538 och abstrakt 3220 De visas bäst här med diagrammet till höger. Ni ser återigen i orange de patienter som uppvisade komplett respons, som i den spanska studien skulle ha hamnat på den blå kurvan, och med denna kombination, även innan patienterna fick ett transplantat, hamnar ungefär två tredjedelar av dem i kategorin för komplett respons. Bild 41. Respons Andra studier ger liknande resultat, som den här från dr Mikhael, där han presenterade en kombination av carfilzomib, cyclofosfamid och dexametason som en mycket aktiv kombination för sjukdomen. 10

11 Bilderna Behandling av SMM Vi ska nu återgå till transplantation och till symtomfritt myelom, och jag kommer att kort nämna att människor ställer frågan: Om man arbetar med att identifiera patienter som löper risk för sjukdomsprogression, kan vi göra något med dem? Det här är en mycket viktig studie, även den från den spanska gruppen, dr Mateos. Där de ställde frågan: Kan vi behandla de tidiga stadierna av symtomfritt myelom? De valde ut patienter som hade en sjukdom med mycket hög risk. De uppfyllde några av kriterierna, till exempel ett mycket stort antal celler i benmärgen. Och studien visade att tidig behandling faktiskt hjälpte. Kurvorna där visar på olika sätt att behandlingen var rätt så gynnsam, när det gäller tid till nästa behandling och antal överlevande patienter. Jag vill betona att under 2015 har vi på våra kliniker inte rekommenderat behandling av symtomfritt myelom. Men akademiskt ställer alla frågan om det kanske finns omständigheter där vi bör överväga behandling tidigare, och vi kommer att få se många fler kliniska prövningar om detta i framtiden. Bild 45. Fas II prövning för högrisk SMM: carfilzomib/revlimid/dex Som exempel på detta finns det prövningar utförda av dr Landgren som tittar på behandling av symtomfri myelom med hög risk, med en kombination av samma tre läkemedel som jag nämnde tidigare. Även om antalet patienter är litet, kan ni se att efter åtta cykler och många av er känner till termen cykel, det rör sig vanligtvis om cirka åtta månader och återigen, till och med ett litet antal. Bild 46. Responsfrekvenser i relation till cykler med carfilzomib/revlimid/dex Hundra procent av patienterna uppnådde nästan komplett respons. Återigen får detta oss alla att klia oss i huvudet och ställa frågan, bör vi överväga ytterligare behandling i tidigare skeden av sjukdomen? Bild 47. Daratumumab Som avslutning ska jag visa några bilder med några andra immunterapimetoder som är på gång. Vi har de här antikropparna som riktar in sig på en av markörerna för myelomceller. Den här markören heter CD38. Det är bara en molekyl som sitter utanpå myelomceller, som nu kan identifieras med en framställd antikropp, så ironiskt nog attackerar vi en cell som producerar antikroppar med en antikropp, så att resten av immunsystemet kan bekämpa den. Bild 48. Inriktning pa CD38 med daratumumab Det finns en konkurrerande substans som heter isatuximab. Det är en annan antikropp som används för det här ändamålet. Man kan betrakta de här läkemedlen ungefär som ett antiserum. Det här är något som sprutas in i en ven. Det är en stor molekyl och vi måste vara uppmärksamma på reaktioner. Men när vi ger den har den möjlighet att döda myelomceller och det här är återigen bara ett exempel. På höger sida kan ni se det jag förut kallade för ett kaskaddiagram, och ju längre ner stapeln går, desto bättre. Och ni ser att även patienter som har fått omfattande behandling tidigare kan uppvisa betydande respons med den här substansen. Bild 49. Dubbel verkningsmekanism av både direkt aktiverande NK-celler och genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) Det finns en annan molekyl som kallas för elotuzumab. Det här är en antikropp som är riktad mot både myelomceller och en annan del av vårt immunsystem, de så kallade NK-cellerna. NK-celler är lite mer specifika och kan liknas vid professionella mördare. De letar upp celler som inte borde 11

12 finnas i vår kropp och dödar dem. Det har visat sig att läkemedlet elotuzumab inte fungerar ensamt, så även om det var kommersiellt tillgängligt och jag ordinerade det åt en patient, skulle han eller hon inte svara på behandlingen. Bild 50. Elotuzumab samverkar med lenalidomid för att förstärka myelomcelldöd Men om jag kombinerar det med lenalidomid och dexametason verkar det utlösa en mycket intressant kaskadeffekt där tidiga studier faktiskt har uppvisat en betydande aktivitet. Bild 51. Behandling med elotuzumab för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom Alldeles nyligen presenterade en av mina kollegor, dr Lonial den här studien där han återigen visar med en av kurvorna att de tre substanserna var bättre än två. Återigen blir de absoluta siffrorna för resultaten bättre och bättre. Jag tycker att det är ett framsteg när det gäller behandling för multipelt myelom. Bild 52. T-celler med chimära antigenreceptorer Sist men inte minst vill jag snabbt visa något som ni har hört om andra sjukdomar, något som kallas för CAR T-celler. CAR T-cellerna har använts i stor omfattning vid andra sjukdomar, framför allt leukemi. Det finns en patient som har behandlats, vilket rapporterades i tidskriften New England Journal nyligen. Den här artikeln är lite kontroversiell. Det finns några invändningar och frågor. Men artikeln visar ändå den potential vi nu har, genom att förbereda och liksom utbilda immunceller att attackera myelomceller och döda dem direkt. Ni kommer att få höra mer även om detta. Det här är de så kallade CAR T-cellerna. De är designerceller vars enda syfte är att döda cancerceller. Bild 53. Uppföljning efter diagnos Jag började med att visa många bilder. Jag ska visa en sista bild och den här bilden visar vad som har hänt under de senaste årtiondena inom behandling av multipelt myelom. Som ni kan se är det bättre ju högre upp kurvan befinner sig. Från 2005 till 2010 ser vi fortfarande framsteg jämfört med 2000 till Vi har inte några siffror från 2010 till 2015 och inom kort kommer vi att påbörja kurvan för Även om vi inser att vi inte har några slutgiltiga svar, är vi hoppfulla om att framstegen kommer att fortsätta och att vi kommer att få en ljusare framtid för behandlingen av den här sjukdomen. Bild 54. Lagarbete Det här baseras självklart på många personers arbete vid akademiska centra, stödorganisationer, forskningsinstitut och en stor del av samarbetet sker med läkemedelsföretag och biotekniksektorn. Tack för er uppmärksamhet, och nu ska vi gå vidare till frågor och svar. 12

13 Bild 55. Frågor och svar MODERATOR: Tack så mycket dr Fonseca. Nu är det dags för frågor och svar. Vi tar den första frågan från vår webbpublik. Kathleen frågar Doktor Fonseca, vad kan jag göra för att förbättra mitt immunsystem så att det kan hantera myelom bättre? Jag har upplevt fullständig remission under fyra år och fem månader och vill fortsätta med det. Jag vet att mitt immunförsvar är avgörande och all information om hur jag kan hjälpa det skulle uppskattas mycket, tack. DR RAFAEL FONSECA: Tack, det är en mycket viktig fråga som vi ofta får. När vi pratar om immunsystemet pratar vi om något som är mycket, mycket komplext. Jag varnar alltid patienter, att det inte finns någon intervention som helt återställer immuniteten. Vi vill förhindra sådant som kan skada immuniteten, så till exempel för en person som har fått behandling vill vi bara använda den behandling som behövs, vi vill inte använda så mycket steroider. Men det finns inte någon specifik intervention från den medicinska sidan som kan återställa immuniteten. Jag varnar också patienter för att man ibland påstår att det finns kosttillskott som stärker immunförsvaret. Det skulle vara som att ta ett kosttillskott för att höja intelligensen. Det handlar i själva verket om en liknande komplexitet, och det låter sig inte göras med ett kosttillskott eller ett piller. Du kan förstås göra saker som ökar hälsa och välmående, och lindra påfrestningen på kroppen. Vi vill att människor är medvetna, att de försöker upprätthålla en hälsosam diet och att de är fysiskt aktiva. Det behöver inte vara träning, utan bara promenader och sådant som kan höja kroppens naturliga respons, vilket i sin tur höjer immuniteten. Det är mycket viktigt. MODERATOR: Tack. Nästa fråga kommer från telefonpubliken. Elisabeth säger Jag har tagit en låg dos av Revlimid i två år, 5 milligram, och 5 milligram dexametason en gång i veckan. Men jag har fått förfärliga kramper. Min läkare sade att hon inte trodde det berodde på Revlimid, men jag pratade med en apotekare och han sa att det var en mycket vanlig biverkning, det var det jag ringde om. Jag minskade till en tablett Revlimid varannan dag i 21 dagar och fortsätter med dex en gång i veckan. Men jag undrar om du har sett detta ofta? DR RAFAEL FONSECA: Vi har faktiskt sett det. Jag kan tala om för dig att vad som orsakar kramperna är ett medicinskt mysterium. Om du började läsa om kramper skulle du få höra att du kanske har för lite kalium eller magnesium. Det kan givetvis orsaka kramper men de flesta patienterna, 99 % har inte för låga halter av dessa mineraler. För att återgå till din fråga: ja, några av läkemedlen kan orsaka kramper. Vi förstår inte riktigt varför. Ibland behöver vi ändra doseringen. Vad gäller proteasomhämmare, såsom bortezomib, måste vi vara försiktiga eftersom det ibland är ett tecken på perifer neuropati. Jag säger alltid åt mina patienter att dricka mycket vatten. Håll benen varma på natten. Många får kramper vid lägre temperaturer. Vi förstår återigen inte riktigt varför, men ibland hjälper det att hålla benen varma. Det finns alla möjliga huskurer som sägs hjälpa med kramper. Vi har ingenting specifikt att rekommendera. Om de blir väldigt problematiska, kan vi behöva byta behandling. Men oftast är de inte så allvarliga, bara besvärande. 13

14 MODERATOR: Nästa fråga kommer från webbpubliken. Joyce frågar om stamcellstransplantation. Om den första transplantationen inte fungerade, rekommenderar ni att man provar igen? DR RAFAEL FONSECA: Det beror på vad man menar med att den inte fungerade. Om en person genomgår en stamcellstransplantation och det sker en sjukdomsprogression kort därefter, är vår slutsats att själva transplantationen inte löser problemet med myelom för den personen och vi brukar inte utföra det igen, åtminstone inte direkt. Men om en person får en transplantation och sjukdomen återkommer tre år senare, skulle det vara en av de metoder vi skulle diskutera som ett alternativ för behandling av sjukdomen. Det här är ett mycket individanpassat beslut. Om vi hade transplantationer som verkligen fungerade permanent på alla vore det toppen. Men ibland får vi flera år till av sjukdomskontroll genom att utföra en transplantation och då skulle vi anse det vara något som potentiellt är bra och det är förstås patienten som bestämmer. Men vår rekommendation skulle vara att personen skulle överväga på att genomgå en till. MODERATOR: Nästa fråga kommer från Barney. Han säger Mitt problem gäller bakteriell meningit. Efter andra gången hittade min infektionsläkare en underliggande sjukdom. Jag har inte några antikroppar som bekämpar influensa och förkylning. De ordinerade då immunglobulin Gammagard och jag fick veta att den underliggande sjukdomen var multipelt myelom. Jag upptäckte att Gammagard tillverkas av humana plasmaceller. Min fråga är, även om de är rena och läkare försäkrar mig om att de egentligen inte tillverkas av plasmaceller, är det så att immunglobulinet skyddar mig jag har haft symtomfritt myelom sedan nio år tillbaka och jag tar ingen medicin eller annan behandling. DR RAFAEL FONSECA: Det är en utmärkt fråga. En person som har låga nivåer av immunglobulin är mer utsatt för infektioner. Det här är vad som händer vid myelom. Under våra liv får vi alla dessa immuniteter. Varje gång du får en infektion startar ett immunsvar. Om man tittar på en normal persons blod kan man tala om att finns en immunglobulinnivå, men om man tittar närmare är det i själva verket tiotusentals olika subtyper av immunglobuliner, och var och en skyddar mot mot olika saker. Vid myelom är immunglobulinet högt, men det är bara därför att nivån av en typ är mycket, mycket hög, men alla andra har en mycket låg nivå. Det kan verka motsägelsefullt, men ibland är det motiverat att behandla en person som har återkommande infektioner med immunglobulin. Nu skyddar vanligtvis inte immunglobulin mot själva sjukdomsprogressionen. Vi anser att det är en mer slumpmässig process. Men det kan absolut skydda dig mot återkommande infektioner. Jag är glad att höra att ditt symptomfria myelom har varit stabilt. Tack. MODERATOR: Sista frågan kommer från webbpubliken. När det gäller myelom, vilka alternativa mål finns det för immunterapi med T-celler, förutom CD19? Finns det några preliminära kliniska resultat som du kan diskutera, med T-cellsbehandling, riktad mot alternativa mål? DR RAFAEL FONSECA: Det är en mycket sofistikerad fråga. På den sista bilden, när jag pratade om CAR T-celler, var cellerna 14

15 ursprungligen utformade för att binda molekylen CD19, som egentligen inte är närvarande, åtminstone inte i någon större mängd, i myelomceller. Jag tänker inte gå in på teknikaliteter om varför den rapporten är kontroversiell, men lyckligtvis finns det många andra molekyler närvarande på myelomcellens yta som faktiskt kan användas för sådan behandling. Det har förekommit några försök med andra molekyler, exempelvis BCMA [B-cell maturation antigen], som är en annan markör, men man kan föreställa sig att det kommer att förekomma mer av detta mot CD38, CD138 och andra markörer som kan vara mer specifika. Och vi håller på att bli mycket smarta. Vi kan inte bara göra det, utan nu kan vi också ha reglage så att vi kan stänga av vissa celler. Så om den här typen av riktad cell, en vältränad mördarcell, av någon anledning går överstyr... Då finns det nu också mekanismer som stänger av dem. MODERATOR: Tack Alma för din fråga, vilket var vår sista fråga idag. Tack så mycket dr Fonseca för ditt fortsatta engagemang för myelompatienter. För er som deltog i dagens program hoppas vi att den information som presenterades kommer att hjälpa er och era familjer med kommande steg. 15

16 Bild 56. LLS-resurser Om ni inte fick era frågor besvarade idag kan ni ringa informationsspecialisterna hos The Leukemia & Lymphoma Society på (i USA) mellan 09:00 och 21:00 EST, eller skicka e-post till Informationsspecialisterna svarar på era frågor om behandling, inklusive kliniska prövningar, eller svarar på frågor om stöd, inklusive ekonomiskt stöd för behandling. Leukemia & Lymphoma Society har ett ekonomiskt stödprogram för myelompatienter. Du kan ta reda på om du kvalificerar dig genom att ringa (inom USA), där en betalningsspecialist hjälper till, eller så kan du ansöka online på The Leukemia & Lymphoma Societys program Susan Lang Pay-it-Forward Patient Travel Assistance är nu tillgängligt för blodcancerpatienter med stora ekonomiska behov som kan kvalificera sig till att få ekonomisk hjälp för godkända kostnader, vilket inkluderar transport, resor och logirelaterade utgifter. Ta reda på om ni kvalificerar er genom att ringa (inom USA) eller gå till assistance-program. Tack dr Fonseca för att du gav oss din tid idag. Jag vill å Leukemia & Lymphoma Society:s vägnar tacka alla för att ni deltog i programmet. Hej då och ha en bra dag. SLUT 16