J-E Sundström Matera medica

Transkript

1 PERIFERA NEUROPATIER Orsaker, patologier Perifer neuropati i samband med diabetes Traditionell kinesisk örtmedicin (TCHM) Kosttillskott i behandlingen av diabetisk perifer neuropati Gulltravolja vid diabetisk perifer neuropati Quercetin vid diabetisk perifer neuropati Utvärtes behandling av diabetisk perifer neuropati Ickefarmakologiska interventioner vid diabetisk perifer neuropati Perifer neuropati: Inducerad av kemoterapi Kosttillskott i behandlingen av kemoterapi-inducerad perifer neuropati Fytofarmaka i behandlingen av kemoterapi-inducerad perifer neuropati Perifer neuropati: HIV- eller antivirusmedicinrelaterad Alternativa behandlingar vid perifer neuropati i samband med HIV Orsaker, patologier 1. Bland de vanligaste orsakerna till kroniska neuropatier är diabetes mellitus 2. Neurotoxiska kemoterapeutika: Cisplatin, paklitaxel och doketaxel 3. Andra läkemedelsutlösta: HIV/antiretrovirala substanser och statiner 4. Alkoholism (alkoholinducerad neuropati; AIN) 5. Näringsbrister (sällsynt i Sverige) 6. Neurotoxiska miljögifter såsom n-hexan och metyl n-butylketon 7. Tungmetallsförgiftningar (tallium, arsenik, bly, kvicksilver och germanium) 8. Övriga sjukdomar/tillstånd: Hypotyreoidism, akromegali och amyloidos Endast studier med positivt utfall har medtagits Perifer neuropati i samband med diabetes (Head K.A.) Patofysiologiska faktorer i diabetisk perifer neuropati Oxidativ stress AGEs (Advanced Glycosylated End Products) Sorbitol (Na+/K+)-ATPas-aktivitet Fritt karnitin och myoinositol NO Homocystein Störd endotelial funktion

2 Traditionell kinesisk örtmedicin (TCHM) Analys av de 11 frekventaste kinesiska örtmedicinerna vid behandling av perifer diabetesneuropati (Hao CZ et al.) Ört på latin Frekvens Total frekvens % Kumulativa percentiler % Radix Astragali 7 8,43 8,43 Caulis Spatholobi 5 6,03 14,46 Radix Paeoniae Rubra ,49 Rhizoma Ligustici Chuanxiong 5 6,03 26,52 Radix Salviae Miltiorrhizae 4 4,82 31,34 Blodigel (Hirudo medicinalis) 4 4,82 36,16 Radix Rehmanniae Recens 4 4,82 40,98 Ramulus Cinnamomi 3 3,61 44,59 Daggmask (Lumbricus kwangtungensis, L. nativus) 3 3,61 48,2 Radix Angelicae Sinensis 3 3,61 51,81 Radix Scrophulariae 3 3,61 55,42 Metodologisk kvalitet hos inkluderade studier Referens 12-kriterierskala Jadadskalan A B C D E F G H I J K L T a b c d e T Hu ? + +? Chen 2011?? + +? - +? Cao ? +?? - -? Li ? - -? + +? Zhou ? - -? - +? Zhang ? - -? - +? Liu ? - -? Heng ? + +? Li ? - -? - +? Liu ? - -? - +? A, adekvat sekvensbildning; B, ogiltig allokering; C, blindning (patient); D, blindning (utredare); E, blindning (bedömare); F, okomplett utfallsdata saknas (ITT-analys); G, iokomplett utfallsdata saknas (drop-outs); H, ingen selektiv rapportering; I, liknande baseline; J, saminterventionskonstant; K, acceptabel överenstämmelse; L, samordnad rapportering av utfall. Jadadskalan. Poiäng tilldeleas enligt följande: a, studien randomiserad, 1 p.; b, godtagbar randomiseringsmetod, 1 p.; c, studien dubbelblindead, 1 p.; d, godtagbar dubbelblindningsmetod, 1 p.; e, beskrivning av bortall och dropouts, 1 p. The Jadadskalan mellan 1 till 5; högre poäng indikerar bättre kvalitet hos RCTn. T totalt. Kosttillskott i behandlingen av diabetisk perifer neuropati (Head K.A.) Intervention Klinisk studie Administration Daglig dos RCT; n=328; 3 v. I.V mg RCT; n=65; 2 år I.V. i 5 dagar följt av peroral adm mg α-liponsyra* eller placebo RCT; n=509; 7 mån. I.V. i 3 v. följt av peroral adm. 600 mg (I.V.); mg (peroralt) RCT; n=120; 5 dagar/vecka och 14 behandlingar I.V. 600 mg Mindre RCT; n=24; 3 v mg Acetyl-l-karnitin** el. placebo RCT; n=333; 1 år 2 multicenter-rtcs; n=1,346; 1 år I.M. i 10 dagar följt av peroral adm mg (I.M.); mg (peroralt) mg Vitamin E*** eller placebo Mindre RCT; n=21; 6 mån. 900 mg Benfotiamin eller placebo RCT; n=40; 3 v. 400 mg

3 Benfotiamin plus cyanokobalamin (Milgamma) eller B- vitaminkomplex Benfotiamin, pyridoxin och cyanokobalamin visavi benfotiamin ensamt Metylkobalamin eller placebo Metylkobalamin eller ingenting Jämförande studie; n=30 (Milgamma); n=15 (B-komplex); 3 mån. 400 mg benfotiamin och μg cyanokobalamin (3 v.), följt av 150 mg benfotiamin och 750 μg cyanokobalamin (9 v.) Öppen studie; n=36(12/grupp); 6 v. 320 eller 120 mg benfotiamin, 720 eller 270 mg pyri-doxin och eller 750 μg cyanokobalamin visavi 150 mg benfotiamin RCT; n=43; 4 mån μg Matchad kontroll; n=40; 2 mån μg Zinksulfat eller placebo RTC; n= mg (267 mg elementärt Zn) *Interagerar med insulin och perorala antidiabetika (hypoglykemi); Levotyroxin (stegrad sköldkörtelhormonaktivitet; cyklofosfamid. **Kan öka effekterna av antikoagulantia som warfarin med ökad risk för blåmärken och blödningar som följd. Ej till gravida eller ammande; försiktighet för epileptiker och de med sköldkörtelstörningar. ***Vitamin E kan skydda mot toxiciteten och bieffekterna av anti-hiv-läkemedlet AZT. Kan ev interagera med antikoagulantia och öka blödningsrisken, särskilt de med parallell K-avitaminos. ciklosporin (ökad eff), CYP3A4-substratläkemedel (lovastatin, ketokonazol, itrakonazol, fexofenadin m.fl) minskad eff. Oenothera biennis (Gulltravolja) vid diabetisk perifer neuropati (RCT) N Dagsdos Duration(mån.) Utfall* 22/ mg x 4 6 Signifikant förbättring; Symtomskala ( 2,1 visavi 0,9); Median-MKV (1,4 visavi 1,4); Peroneal-MKV (1,9 visavi 0,1); Median-SMRP (1,0 visavi 0,7) Peroneal-SMRP (0,7 visavi 0,3); Median (1,8 visavi 1,7); Sural-SNRP (0,4 visavi 1,5); Ankel-VT ( C) ( 2,3 visavi 0,5); Vrist-VT ( C) ( 0,5 visavi 0,02) Ej signifikant; Ankel-, vrist-kt ( C) 111/ mg x 4 12 Signifikant förbättring; Median-MKV (2,4 visavi 2,1); Peroneal-MKV (2,2 visavi 1,9); Extensor digitorum brevis-smrp (1,2 visavi 0,6); Tenar-SMRP (1,4 visavi 1,1); Median-SNRP (2,4 visavi 1,3); Sural-SNRP (1,7 visavi 1,0); Vrist-VT ( C) (0,8 visavi 0,4); Vrist-KT ( C) (0,8 visavi 0,3); Armtendonreflex (2,9 visavi 12,0); Bentendonreflex (17,7 visavi 0,5); Armsensation (6,9 visavi 7,3); Ben-sensation (15,0 visavi 8,4); Arm-muskelstyrka (4,9 visavi 7,4) Icke signifikant; Ankel-VT och KT ( C); Benmuskelstyrka MKV=median konduktions- velocitet, SMRP=Sammansatt muskelrörlighetspotential, SNRP=Sensorisk nervrörlighetspotential, VT = Värmetröskel, KT=Köldtröskel. * Siffror i parentes anger signifikant skillnad jämfört med placebo till fördel för aktiv substans. Quercetin vid diabetisk perifer neuropati Quercetin har antiinflammatoriska/analgetiska egenskaper och är en potent aldosreduktashämmare. Studier kan göra gällande att ämnet förutom har effekter vid diabetesrelaterad perifer neuropati också har effekter vid alkoholinducerad neuropatisk smärta. Utvärtes behandling av diabetisk perifer neuropati Intervention Frekvens och duration Studietyp Försökspersoner QR-333 (quercetin, askorbylpalmitat och vitamin D3) eller placebokräm 3 ggr dagligen i 4 v. RCT n=34 (23 aktiv gr.;11 placebogr.) Kapsaicin (0,075 %) eller placebo-kräm 4 ggr dagl. i 8 v. RCT n=219 4 ggr dagl. i 8 v. RCT n=49

4 Kapsaicin eller placebokräm visavi amitriptylin eller placebokapslar 4 ggr dagl. i 8 v. / 22 v. RCT (8 veckors); öppen (i snitt 22 v.) n=22 8 v. RCT n=235 Ickefarmakologiska interventioner vid diabetisk perifer neuropati Intervention Studie Terapibeskrivning Akupunktur Kontrollerad; n=90 Okontrollerad; n=44 Fallserier; n=68 Vrist-ankelakupunktur (n=30); helkroppsakupunktur (n=30); konventionell medicin/kontrollgr. (n=30) Sex akupunktursessioner under en 10-veckorsperiod Ej specificerat Magneter eller placebo RTC; n=375;4 mån. Magnetiska fotinlägg eller ickemagnetiserade fotinlägg (placebo) Yoga eller ingen yoga Kontrollerad; n=40; 40 dagar min. yoga dagligen Perifer neuropati: Inducerad av kemoterapi Kosttillskott i behandlingen av kemoterapi-inducerad perifer neuropati Intervention Kemoterapeutika Studie Admin. Dagsdos Acetyl-l-karnitin Vitamin E eller ingenting Cisplatin, paklitaxel eller båda Okontrollerad; n=26; dagar I.V mg Cisplatin eller paklitaxel Okontrollerad; n=25; 8 v mg Cisplatin Kontrollerad ;n=27; 3 mån. 300 mg Cisplatin eller carbaplatin Två kontrollerade studier; n=30/31; 3 mån. 600 mg Glutation eller salin RCT; n=40 I.V. Dos ej specif. L-Glutamin eller ingenting N-acetylcystein eller placebo Paklitaxel Kontrollerad; n=45 (12 glutamin; 33 ej glutamin) RCT; n=14; 12 cykler av kemoterapi 30 g i 4 dagar efter kemoterapi mg Fytofarmaka i behandlingen av kemoterapi-inducerad perifer neuropati MONOPREPARAT Fytofarmaka Studiedesign Kemoterapeutika Utfall Acori calami rhizoma (hydroalkoholextrakt) Cannabisreceptor-agonistserna R- AM1241 och Am-1714 Matricaria chamomilla (hydroalkoholextrakt) Ginkgo biloba (alkohol-extrakt) Salvia officinalis (hydroalkoholextrakt) Houngsbigift, Apis mellifica (farmakopunktur) Råttmodell Vinkristin Förbättring av neuropatisk smärta Råttmodell Paklitaxel Analgetiska, antinociceptiva Musmodell Cisplatin Förbättring av neuropatisk smärta (1) Musmodell (2) Retrospetiv studie (n = 17) (1) Neuroprotektion (2) Förbättring av neuropatisk smärta Musmodell Vinkristin Förbättring av neuropatisk smärta (1) Fallserier (n=5) (2) Fallserier (n=11) Taxol, paklitaxel eller karboplatin Injektion i akupunkt (Zusanli, St 36) (1) Effekt vid smärta och neuro-patisk

5 Verticinon, hydroalkoholextraherad från Fritillariae bulbus SIMPLICIA Musmodell och råtmodell Bu Yang Huan Wu 1 (decoctum) Randomis. =44, kontroll=40 Modifierad Bu Yang Huan Wu plus Liuwei Di Huang 2 (decoctum) Modifierad Chai Hu Long Gu Mu Li Wan 3 (decoctum) Geranii herba + Aconiti radix (granuler) Goshajinkigan(GJG) = Niu Che Sen Qi Wan 4 (granuler) Keishikajutsubuto = Gui Zhi Jia Shu Fu Tang 5 (granuler) Ogikeishigomotsuto = Huang Qi Wu Wu Tang 6 (granuler) Shakuyakukanzoto = Shao Yao Gan Cao Tang 7 (granuler) Randomis. =32, kontroll Vit. B1=32 Randomis. =26, kontroll =22 (1) Råttmodell (2) Randomiserad, prospektiv studie n=30, kontroll=28 (1) Råttmodel (2) Rått /mus modell (1) Okontr. n=14 (2) Retrospektiv GJG =22, kontroll =23 (3) Retrospektiv GJG =45, kontroll =45 (4) Retrospektiv n=82 (5) Random. prospektiv Vit B12=14, VitB12/GJG =15 Okontroll. n =15 (3 drop-outs ) Fallrapport n=1 (1) Musmodell (2) Retrospektiv fallanalys n= 23 (3) Retrospektivklinisk jämförelse GJG =20, SYK= 24 Paklitaxel Olika kemoterapeutika Paklitaxel (1) (2), taxol eller capecitabin (1) Paklitaxel (2) (1) (2) Folfox 8 (3) Folfox 8 (4) Paklitaxel (5) Paklitaxel/ karboplatin Folfox 8 skala (2) Effekt på VAS- och HRQOLskalorna Inflammatorisk och neuropatisk smärta, dosberoende, ingen tolerans Förbättring av kliniska skalor Förbättring av kliniska skalor Neuroprotektion (1) Analgetiska (2) Neuropatiska smärtor, parestestier (1) Ingen nervnybildning, analgetisk (2) Förbättring av neuropatisk smärta, ingen nervnybildning (1) Reducerad akut neurotoxicitet (2) Neuroprotektion (3) Neuroprotektion. Ingen skillnad i anticanceraktivitet (4) Neuroprotektion, bättre när administrerad tidigt (5) Mindre neurotoxicitet, bättre CPT i GJG-gruppen 76,6% medelförbättring i VAS-skalan Neuropatisk smärta (1) och (2) paklitaxel (1) Analgetisk (3) Folfox 8 (2) Effekt på neuropatisk smärta (3) 50% respons i Shakuyu-kanzoto och 65% i Goshajinkigan på förebyggandet av neurotoxicitet 1 Astragalus membranaceus radix, Angelica sinensis radix, Prunus persicae semen, Paeoniae rubra radix, Ligustici chuanxiong rhizoma, Lumbricus terrestris, Spatholobi caulis, Curcuma radix, Chaenomeles lagenaria fructus, and Achyranthes bidentata. 2 Astragalus membranaceus radix, Ligustrum lucidum fructus, Paeoniae rubra radix, Lumbricus terrestris, Prunus persicae semen, Rehmanniae viridae radix, Corni officinalis fructus, Dioscorea opposita radix; and Alismatis rhizoma, Poria alba, Spatholobi caulis, Scolopendra, Mori fructus, Glycyrrhizae Radix, Dipsaci fructus, Lycii fructus, Coicis semen, Atractylodis rhizoma, Phellodendri cortex, Scorpio, Mori ramulus, and Cyathula officinalis. 3 Pseudostellaria heterophylla, Pinelliae rhizoma, Glycyrrhizae radix, Scutellaria baicalensis radix, Bupleuri radix, Fossilia ossis mastodia draconis, Ostrae concha, Rubiae cordifoliae radix, Scutellariae barbatae herba, and Fritillaria thunbergii bulbi. The external washing was done with Astragali radix, Angelica sinensis radix, Paeoniae rubra radix, Lumbricus terrestris, Ligustici chuanxiong rhizoma, Prunica persicae semen, and Carthami flos. 4 Rehmannia viride radix, Achyranthis bidentatae radix, Corni fructus, Dioscoreaopposita rhizome, Plantaginis semen, Alismatis rhizoma, Moutan cortex, Cinnamomi cortex, Aconiti lateralis praeparata tuber, and Poria alba. 5 Cinnamomi cortex, Aconiti lateralis praeparata tuber, Zingiberis rhizoma, Jujubae fructus, Glycyrrhizae radix, and Atracylodis macrocephalae rhizoma. 6 Astragali membranaceus radix, Cinnamomi cortex, Paeonia alba radix, Jujubae fructus, and Zingiberis rhizoma. 7 Paeonia alba radix and Glycyrrhizae radix. 8 Kemoterapeutisk regim med FOL: Folsyra (Leukovorin), F: Fluorouracil (5-FU) och OX: (Eloxatin) Perifer neuropati: HIV- eller antivirusmedicinrelaterad

6 Alternativa behandlingar vid perifer neuropati i samband med HIV Intervention Studie Administration Daglig dos Acetyl-l-karnitin Okontrollerad; n=21; upp till 33 mån. Oral mg Okontrollerad; n=16; 3 veckor I.V. or I.M. 500 eller mg Vitamin B12 Okontrollerad; n=8 I.V. Dos ej specificerat Kapsaicin eller placebokräm RTC; n=26; 4 veckor Dermal 4 ggr dagligen Akupunktur Mindre, okontrollerad ;n=7; 30 dagar Elektroakupunktur 20 minuter dagligen Fallserier; n=21; 5 veckor Standardakupunktur minuter, 2 ggr i veckan Referenser: Chu CC, Huang CC, Ryu SJ, Wu TN. Chronic inorganic mercury induced peripheral neuropathy. Acta Neurol Scand Dec;98(6): Halat KM, Dennehy CE. Botanicals and dietary supplements in diabetic peripheral neuropathy. J Am Board Fam Pract Jan- Feb;16(1): Review. Hao CZ, Wu F, Lu L, Wang J, Guo Y, Liu AJ, Liao WJ, Zheng GQ. Chinese herbal medicine for diabetic peripheral neuropathy: an updated meta-analysis of 10 high-quality randomized controlled studies. PLoS One Oct 16;8(10):e Head K.A. Peripheral Neuropathy: Pathogenic Mechanisms and Alternative Therapies. Alternative Med Rev. 2006;11(4): Review. Kapoor S. Systemic alcohol-protective effects of quercetin besides its ameliorating effect on alcohol-induced neuropathic pain. Inflammopharmacology Oct;20(5):295. Shi Y, Liang XC, Zhang H, Wu QL, Qu L, Sun Q. Quercetin protects rat dorsal root ganglion neurons against high glucose-induced injury in vitro through Nrf-2/HO-1 activation and NF-κB inhibition. Acta Pharmacol Sin Sep 5;34(9): Schröder S, Beckmann K, Franconi G, Meyer-Hamme G, Friedemann T, Greten HJ, Rostock M, Efferth T. Can medical herbs stimulate regeneration or neuroprotection and treat neuropathic pain in chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013: Wang W, Huang CY, Tsai FJ, Tsai CC, Yao CH, Chen YS. Growth-promoting effects of quercetin on peripheral nerves in rats. Int J Artif Organs Nov;34(11):