Vaskuliter: Klinik och diagnostik

Transkript

1 Vaskuliter: Klinik och diagnostik Mårten Segelmark, professor i njurmedicin SK kurs: Laboratoriediagnostik vid Allergi och Autoimmunitet

2 Vaskulit = kärlinflammation Deskriptiv histologisk term Delfenomen i annan sjukdom Biverkan av läkemedel Sjukdomsentitet Primära vaskuliter

3 Klassifikation av vaskuliter

4 Klassifikation av vaskulitsjukdoamar Large vessel vasculitis (LVV) Giant cell arteritis (GCA) Takayasu arteritis (TAK) Medium vessel vasculitis (MVV) Polyartetritis nodosa (PAN) Kawasaki idisease Small vessel vasculitis (SVV) ANCA associated vasculitis (AAV) Immune comprex SVV Variable vessel vasculitis (VVV) Behcet s disease (BD) Cogan s syndrome (CS) Single-organ vasculitis (SOV) Primary central nervous system vasculitis Culaneius arteritis Vasculitis associated with systemic disease Lupus vasculitis Rheumatoid vasculitis Vasculitis with probable etiology Hepatitis C associated cryoglobulinemic vasculitis Drug associated vasculitis Cancer associated vasculitis Storkärlsvaskulit Vaskulit i medelstora kärl Småkärlsvaskulit Övriga systemiska vaskulitsjukdomar Vaskulit i enskilda organ Vaskulit vid systemsjukdom Sekundär vaskulit Jennette et al. Arthritis and Rheumatism, 2013; 65(1):1-11

5 Storkärlsvaskulit Takayashu Unga kvinnor med pulslöshet Hypertoni lätt att missa Jättecellsarterit (GCA) eller Temporalis arterit Tinningsartär men ofta aorta Äldre Relation till polymyalgi (PMR) SR och CRP men inga serologiska markörer Aldrig hematuri av GCA/PMR

6 Vaskulit i medelstora kärl PAN numera ovanlig diagnos Biopsi eller angio ANCA-negativ Ej glomerulonefrit Infarkter Hypertoni Kawasakii - barnsjukdom

7 Klassifikation av småkärlsvaskulit Engelska ANCA associated vasculitis (AAV) Microscopic polyangiitis (MPA) Granulomatosis with polyangiitis (Wegener s, GPA) Eosinophilic granulomatosis with polyangitiis (Churg-Strauss) (EGPA) Immune complex SVV Anti-glomerular basement membrane (anti- GBM) disease Cryoglobulinemic vasculitis (CV) IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein) (IgAV) Hypocomplementemic urticarial vasculitis (HUV) (anti-c1q vasculitis) Svenska ANCA-vaskulit Mikroskopisk polyangit Granulomatos med polyangit Eosinofil granulomatos med polyangit Immunkomplex-vaskulit Antibasalmembrans sjukdom Kryoglobulin-vaskulit IgA-vaskulit Hyopkomplementemisk urtikariell vaskulit Jennette et al. Arthritis and Rheumatism, 2013; 65(1):1-11

8 Mikroskopisk polyangit (MPA) Definition: Nekrotiserande vaskulit i små artärer, kapillärer och venoler Kallas även mikroskopisk polyarterit och ibland mpo-vaskulit Njurar och lungor PNS och CNS Ibland renal limited vasculitis Medianålder vid insjuknandet kring 70 år Skovvis förlöpande Ca 70% MPO-ANCA, 25% PR3-ANCA och 5% ANCA-negativa eh

9 AAN njursymtom Snabbt förlöpande glomerulonefrit Hematuri Proteinuri Stigande kreatinin Diffus cresentnefrit Fokal nekrotiserande glomerulonefrit

10 Halvmåne Ruptur i basalmembranet Blödning ut i Bowmans space Aktivering av makrofager Koagulation och proliferation av epitelceller och makrofager Efter hand skleros

11 Granulomatos med polyangit Definition: Granulomatös vaskulit Biopsi eller surrogatmarkörer Sadelnäsa Bendestruktioner Kaviteter i lungorna Retroorbitala processer Angriper framför allt luftvägar och njurar Limited GPA PR3-ANCA 75%, MPO-ANCA 15%, Negativa 10% Friedrich Wegener Sadelnäsa Granulom

12 GPA vanliga debutsymtom Nästäppa Sinuit Hosta Hörselnedsättning Heshet Allmän sjukdomskänsla Subfebrilitet

13 GPA lungsymtom Granulom Hosta Stridor Fixa infiltrat Kaviteter Alveolit Blodig hosta, Anemi Dålig syremättnad Diffusa infiltrat Konsolideringar Ground glass opacities HRCT eller BAL

14 Eosinofil granulomatos med polyangit (Churg-Strauss syndrom) Granulomatös inflammation med eosinofila infiltrat i små kärl Eosinofili i blodet Lungor Astma Polyneuropati, cardiomyopati Drabbar mindre ofta njurar och hud, Serologiska markörer: MPO-ANCA < 50%

15 IgA-vaskulit (tidigare Henoch-Schönlein) Purpura Artrit/artralgi Glomerulonefrit Tarmvaskulit Barn vanlig ofta självbegränsade Vuxna varierande prognos

16 Tarmvaskulit Vanligt vid adult IgAV; 18/38 (47%) Multipla nekroser i hela väggen + perforation av ileum PAD colon: Nekrotiserande vaskulit i små kärl Diffus mucosa rodnad och erosion vid sigmoideoscopi Fri gas pga perforation

17 Anti-basalmembrans vaskulit Snabbt förlöpande glomerulonefrit >90% Alveolära blödningar 50% Isolerade d:o <5% Variant med IgG4 anti-gbm Antikroppar mot glomerulärt basalmembran (agbm) 30% MPO-ANCA Post-transplantations anti-gbm vid Alport Ernest William Goodpasture

18 10/21/ Vaskulitdiagnos A. En anamnes och symtom förenlig med (typisk för) vaskulitsjukdom B. Objektiva fynd som stöder diagnosen 1. PAD som visar på vaskulit 2. Serologi (främst ANCA) 3. Andra undersökning som indikerar granulom eller vaskulit (tex retroorbitalt granulom eller mononeuritis multiplex) C. Annan sjukdom ej mer sannolik Enligt EMEA klassifiktationen så krävs A, B och C för diagnos. Om B1 så räcker det med förenlig i A Om B2 eller B3 så krävs typisk i A. Watts et al. Ann Rheum Dis, 2006; 66(2):222-7

19 Anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp = ANCA Secretory granule Plasma membrane Cytoplasm Azur ophilic granule (alpha or primary) Myeloperoxidase Proteinase-3 Nucleus Specific granule (beta or secondary)

20 Indirect immunofluorescence (IIF) och Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) 10/21/2016 P-ANCA C-ANCA PR3 (BPI) (MPO) P-ANCA MPO Elastase Lactoferrin Azurucidin Cathepsin G Lysozyme (BPI) P-ANCA

21 Fixationsartefakt C-ANCA PR3 + PR3 + + MPO MPO + PR3 MPO + + MPO + + Alfa-granule Etanol P-ANCA Nucleus

22 22 PR3-ANCA / c-anca Antikroppar mot proteinas % av patienterna med GPA vid diagnos 20-40% av patienterna med MPA vid diagnos <10% av patienterna med EGPA vid diagnos <10% av patienterna med anti-gbm vid diagnos Försvinner oftast vid remission Stigande nivåer kan förebåda skov

23 MPO-ANCA antikroppar mot myeloperoxidas 60-80% av patienterna med MPA vid diagnos 10-15% av patienterna med GPA vid diagnos 35% av patienter med EGPA vid diagnos 30% av patienterna med anti-gbm vid diagnos Försvinner ofta vid remission Stigande titrar kan förutspå skov

24 ANCA vid vaskulit Disease IIF ELISA Specificity Significance Treatment GPA 90 % 90 % PR3 > MPO Diagnosis, disease activity MPA 95 % 95 % MPO >PR3 Diagnosis, disease activity EGPA 30-40% 30-40% MPO >>PR3 Diagnosis, disease activity Pred, CYC, RXT Pred, CYC, RXT Pred, CYC, RXT Anti-GBM % % MPO>>PR3 Risk of relapse PLX, pred, CYC GCA <5% <2% none Overlap? Pred Takayashu <5% <2% none Overlap? Pred Bechet <5% <2% none Overlap? Pred, Colchicine, anti- TNF Kawasakii 10-20% <5% mixed none IvIgG

25 ANCA vid andra inflammationssjukdomar Disease IIF ELISA Specificity Significance Treatment SLE % % MPO and various More in type III/IV renal diseae Rheumatoid arthritis Reactive arthritis % % Lactoferrin and various % 30 % Lactoferrin and MPO Ulcerative colitis 70 % % Lactoferrin and other Sclerosing cholangitis Autoimmune hepatitis % % Lactoferrin and other Relation to Felty s syndrome and disease severity More in chronic disease none none Pred, CYC, MMF Pred, methotrexate, anti-tnf, Pred, methotrexate, anti-tnf Pred, 5-ASA, anti- TNF, operation Experimental, liver-tx % <10% various none Pred, azathioprine

26 ANCA vid infektioner Disease IIF ELISA Specificity Significance Treatment Infective endocarditis P. Aeruginosa in Cystic Fibrosis % % MPO and varius none Aminoglycoside, cephalosporins % % BPI Lung damage, poor prognosis Physical therapy, antibiotics, Lung-tx Tuberculosis 5-45% <5-40% PR3>MPO none Tuberculostatics HIV % % various Sometimes associated with autoimmunity Anti-viral therapy Hepatitis C 20-30% <10% various none Anti-viral therapy Amoebic liver abscess 98 % 75 % PR3 Decrease after treatment metronidazole

27 IIF eller ELISA för screening Epidemiologisk studie Alla positiva ANCA-resultat för patienter boende i LLOdistriktet (2 lab) Retrospektiv diagnos genom journalgenomgång Lab 1 IIF: 227 positiva, 29 med vaskulit (annan diagnosis 174, ingen diagnosis 25) Lab 2 ELISA: 77 positiva, 50 med vaskulit (annan diagnosis 16, ingen diagnosis 11) Mohammad et al. Rheumatology (Oxford), 2007

28 ELISA capture eller direkt Serie1 Serie PR3 r=0,20 MPO r=0,91

29 Monoklonal antikroppar mot PR3 PR3G-3 4A5 WGM2 WGM3 4A3 MC-PR3-2 PR3G-4 PR3G-6 Hz1F PR3G-2 6A6 PR3 MABs % inhibition av patient sera 4A5 39 6A6 11 4A5 and 4A3 22 None of the mabs 28 Sommarin 1994, Van der Geld et al. 1999

30 30 ELISA capture eller direkt Teknik Sensitivitet Specificitet % % Direkt Capture Capture PR3-ANCA international jämförelse Medelvärde från 6 lab, 60 patienter och 60 kontroler Csernok Rheumatology 2004; 43:174

31 31 Capture-PR3 ANCA predikterar njuröverlevnad 1,0 0,5 Låg capture ELISA Låg direkt-elisa Hög direkt-elisa Hög capture ELISA Follow up (years) Westman, JASN, 1998, 53,1230

32 3:e och 4:e generationens test Anchor ELISA Annan förankring än antikropp Automatisering Phadia-EliA PR3 sensitive, ImmunoCap Luminex Latex enhanced turbometry

33 Capture-PR3-ANCA; PR3-ANCA; c-anca A B C remission relapse 0 remission relapse 0 remission relapse

34 Active vs inactive disease Active diseaes (n=52) Median (IQR) Direct-MPO- ANCA IU ( ) Capture-MPO- ANCA 37.5 IU ( ) Inactive disease (n=21) Median (IQR) 26 IU (14-57) 13 IU (7-22)

35 Cirkulerande anti-gbm Anti-GBM ELISA Antikroppar mot a3-nc1 domänen av typ IV kollagen Hög specificitet och sensitivitet Falska negativa tests Kortare halveringstid Andra antigen/epitoper IgA, IgG4 MPO-ANCA 20-30%

36 Serologi vid vaskulit Primära vaskuliter ANCA Anti-GBM Kryoglobuliner Komplement IgA- i plasma Sekundära vaskuliter HIV HCV HBV ANA, anti-dna mm Anti-CCP

37 Titel/föreläsare Rubrik på en rad med punktlista

38