UTVECKLING AV NYA METODER FÖR UTVÄRDERING AV DIAGNOSTISKA THYREOIDEASCINTIGRAM SARAH SMITH

Transkript

1 UTVECKLING AV NYA METODER FÖR UTVÄRDERING AV DIAGNOSTISKA THYREOIDEASCINTIGRAM SARAH SMITH Examensarbete i biomedicinsk laboratorievetenskap Malmö högskola 15 hp Hälsa och samhälle Biomedicinska analytikerprogrammet Malmö Vårterminen 2014

2 UTVECKLING AV NYA METODER FÖR UTVÄRDERING AV DIAGNOSTISKA THYREOIDEASCINTIGRAM SARAH SMITH Smith, S. Utveckling av nya metoder för utvärdering av diagnostiska thyreoideascintigram. Examensarbete i biomedicinsk laboratorievetenskap 15 högskolepoäng. Malmö högskola: Fakulteten för hälsa och samhälle, institutionen för biomedicinsk vetenskap, Thyreoideakörteln producerar med hjälp av jod thyreoideahormonerna tyroxin, T4 och trijodtyronin, T3 under inverkan av thyreoideastimulerande hormon, TSH ifrån hypofysen. T3 och T4 har betydelse för kroppens ämnesomsättning. Med thyreoideascinitgrafi studeras thyreoideakörteln efter intravenös injektion av teknetium 99m - perteknetat med efterföljande bildtagning i en gammakamera. Thyreoideascintigrammen utvärderas med avseende på avvikelser såsom struma, ökat, minskat eller ojämnt spårämnesupptag samt varma eller kalla adenom. Studien syftar till utveckling av ett nytt helautomatiskt, användaroberoende program för utvärdering av diagnostiska thyreoideascintigram. Till detta används thyreoideascintigram ifrån undersökningar utförda åren på klinisk indikation vid verksamhetsområdet bild och funktion, klinisk fysiologi och nuklearmedicin, Skånes universitetssjukhus, Malmö. Utifrån urvalet skapas två olika grupper som båda inkluderar normaltolkade samt patologiska scintigram. Tränings-scintigrammen bearbetas med olika verktyg för upplärning av det nyutvecklade programmet benämnt Weethy och test-scintigrammen används för kontroll av det nya programmets funktion gällande automatisk avgränsning samt beräkning av de båda thyreoidealobernas längd. Av de 162 test-scintigrammen lyckades avgränsningen i 147 av dessa. Resultatet presenteras dels med en statistisk analysmetod kallad Bland-Altmandiagram där överenstämmelse mellan den automatiska avgränsningsmetoden och den nuvarande kliniskt använda avgränsningsmetoden studeras samt i form av test-scintigram valda utifrån olika punkter i detta diagram som visar på olika varianter av överensstämmelse. Generellt ses att den automatiska avgränsningsmetoden ger kortare längder av thyreoideloberna än den idag kliniskt använda. Hitintills framtagna verktyg och dess funktioner samt resultatet av detta tillsammans med ett stort kliniskt material med thyreoideascintigram lägger en bra grund för vidarearbete med programmet. Fler verktyg som visar på att programmet statistiskt sett är pålitligt, behövs för att kunna använda det kliniskt. Nyckelord: Jod, Teknetium 99m-perteknetat, Thyreoideahormoner, Thyreoidealober, Thyreoideascinitgrafi, Thyreoideascintigram, Weethy 2

3 DEVELOPMENT OF NEW METHODS FOR THE EVALUATION OF DIAGNOSTIC THYROID SCINTIGRAMS. SARAH SMITH Smith, S. Development of new methods for the evaluation of diagnostic thyroid scintigrams. Degree project in biomedical science, 15 credit points. Malmö University: Faculty of health and society, Department of biomedical science, Using dietary iodide the thyroid gland produces the hormones thyroxine, T4 and triiodothyronine, T3 under the influence of the thyroid stimulating hormone, TSH, from the pituitary. T3 and T4 are important for the body's metabolism. The thyroid gland is studied with thyroid scintigraphy after an intravenous injection of technetium 99m - pertechnetate and subsequent imaging in a gamma camera. The thyroid scintigrams are evaluated to find abnormalities such as goitre, increased, decreased, or uneven tracer-uptake, and hot or cold adenomas. The study aims to develop a new fully automated, user-independent application for the evaluation of diagnostic thyroid scintigrams. To this end, thyroid scintigrams from studies recorded between the years on clinical indication at the Department of Medical Imaging and Physiology, Skåne University Hospital, Malmö, are used. Based on the selection, two different groups that include both normal and pathological interpreted scintigrams, are created. The training-scintigrams, processed with various tools, are used for training the newly developed software Weethy and the test-scintigrams are used to evaluate the new system regarding delineating the gland automatically and calculation of the two thyroid lobes length. 147 of the 162 test-scintigrams were successfully delineated. The results are presented both with a statistical analysis method called Bland-Altman plot where conformity between the automatic delineation-method and the current clinically used delineation-method is studied as well in the form of testscintigrams selected from various points in this plot showing the variations of conformity. Generally it is seen that the automatic delineating-method gives shorter lengths of the thyroid lobes than the currently clinical used. Developed tools so far, its functions and the results of this, together with a large clinical database of thyroid scintigrams lays a good basis for further work on the program. More tools are needed for the program to make it statistically reliable to use clinically. Keywords: Iodine, Technetium 99m - pertechnetat, Thyroid-hormones, Thyroidlobes, Thyroid-scintigraphy, Thyroid-scintigrams, Weethy. 3

4 INNEHÅLLSFÖRTECKNING BAKGRUND... 5 Thyreoideascintigrafi... 5 Thyreoideadefekter... 6 Weethy... 8 Syfte... 8 Frågeställning... 8 METOD... 8 Statistik...10 Etik...11 RESULTAT...11 DISKUSSION...13 Metoddiskussion...14 Resultatdiskussion...15 KONKLUSION...16 REFERENSER

5 BAKGRUND Thyreoidea är människokroppens största endokrina körtel, placerad på halsens framsida nedanför larynx, med formen av en fjäril [1]. Thyreoidea styrs av det thyreoidesastimulerande hormonet, TSH, ifrån hypofysen som reglerar bildandet av hormonerna tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3) [1-2]. Dessa hormoner, T3 och T4, har stor betydelse för kroppens energi och ämnesomsättning samt styr bildandet av TSH genom negativ återkoppling, det vill säga med en hämmande effekt till följd av höga plasmakoncentrationer. Thyreoideavävnaden kan effektivt ta upp och koncentrera jodidjoner ifrån blodet, som i sin tur oxideras vidare till jod. Jod används i bildandet av T3 och T4 som sedan lagras i själva körteln [2]. Thyreoideascintigrafi Både Jod 123 ( 123 I) och Teknetium 99m ( 99m Tc) perteknetat används vid avbildning av Thyreoidea med gammakamera. 123 I har en fysikalisk halveringstid på 13 timmar, en gammaenergi på 159 kiloelektronvolt (kev) och är svårare att få tag på då den är cyklotronproducerad. 99m Tc-perteknetat har en fysikalisk halveringstid på 6 timmar, en gammaenergi på 140 kev som lämpar sig väl för scintigrafisk avbildning och är lättillgänglig då den är generatorproducerad [3-4]. I generatorn sönderfaller Molybden 99 ( 99 Mo) till 99 Tc genom beta minus sönderfall och en del av detta sönderfall hamnar i ett metastabilt tillstånd 99m Tc som sedan sönderfaller till 99 Tc med halveringstiden 6 h och gammaenergin 140 kev som utnyttjas vid bildtagningen. 99m Tc-perteknetat har i princip samma storlek som jodidjoner och transporteras därför över cellmembranen i thyreoideavävnaden på samma sätt, dock med skillnaden att 99m Tc-perteknetat inte oxideras vidare och organifieras i thyreoideakörteln som jodidjonerna gör. Detta leder till att 99m Tc-perketknetat utsätter patienten för en lägre strålningsdos till följd av en kortare effektiv halveringstid än 123 I och därmed kan aktiviteten som injiceras i patienten ökas vilket leder till bättre kvalité på bilderna [3]. Indikationerna för att utföra en thyreoideascintigrafi som är en funktionell undersökning av thyreoidea [2,5] kan vara väldigt många. Några vanligt förekommande är struma, nodulus som upptäcks vid palpation [1-2], störd thyreoideafunktion som kan leda till olika symptom som: viktuppgång/nergång, depression, takykardi, oro, nervositet, svettningar, trötthet [1-2,6] samt labbsvar som visar på supprimerat eller förhöjt TSH, T3 och T4 [1-2]. En thyreoideascintigrafiundersökning vid verksamhetsområdet bild och funktion, nuklearmedicin och klinisk fysiologi, Skånes universitetssjukhus (SUS) Malmö, går till på så sätt att ett radioaktivt spårämne i form av 99m Tc-perteknetat injiceras med en aktivitet på 125 MBq. Spårämnet tas upp i thyreoidea med samma mekanism som jod för att sedan avbildas med en gammakamera av modellen Intermedical minicam 250, cirka min efter injektionen. Bilderna tas i både sittande och liggande position, dock enbart framifrån det vill säga i en projektion. Den första bilden tas sittande med en parallellhålskollimator där bilden som fås är en volymbild och den andra bilden tas med en pinhållskollimator då patienten är liggande på en brits och med denna kollimator fås en förstorad bild av thyreoidea. Viktigt är att patienten har sträckt hals så att thyreoidea visualiseras optimalt och att hela thyreoidea syns i bilden. Spårämnesupptag sker även av det radioaktiva preparatet i spottkörtlarna och därför får patienten inta vatten före bildtagningen för att minska upptaget i spottkörtlarna och därmed minska störningar i 5

6 bildtagningen. I den första bilden markeras larynx och jugulum ut för att fastlägga thyreoideas lokalisation. I de färdiga scintigrammen ses thyreoideas läge och man letar efter avgränsade områden med ovanligt högt, ovanligt lågt eller ojämnt fördelat upptag av spårämnet. Utöver denna bedömning beräknas längd och bredd av körtelns båda lober. Undersökningen är smärtfri och utan biverkningar och tar sammanlagt cirka en timme [2,5-6]. Normalt är upptaget jämnt i båda loberna och lobernas storlek varierar mellan 2 till 5 cm, se figur 1 a och b [2]. Förbindelsen mellan de båda loberna kallas istmusområdet [1-2]och där kan ses stora skillnader i upptag [2]. Felkällor som leder till hypofunktion som innebär reducerat upptag är om patienten nyligen fått i sig stora mängder jod till exempel genom läkemedel eller har genomgått en röntgenundersökning med jodkontrast [2,5-6]. Därav antecknas alltid vilka läkemedel patienten står på och en del läkemedel måste dessutom sättas ut en viss tid före undersökningen [2,5]. Thyreoideadefekter Störd thyreoideafunktion ses oftast som hyperfunktion (hypertyreos) då låga nivåer av TSH samt höga nivåer av T3 och T4 uppmäts i blodet [2]. Thyreoideascintigrafi är en mycket användbar undersökning för att reda ut vilken hyperfunktion som föreligger då de ger stora skillnader i thyreoideascintigrammen [1-2]. Indikationerna hos patienterna för misstanke om hyperfunktion är värmekänsla, hjärtklappning, trötthet, nervositet och avmagring [2,6]. Orsaker till denna hyperfunktion kan vara subakut tyreoidit, diffus toxisk struma samt toxisk adenomatös sjukdom. Subakut tyreoidit, se figur 1c, leder till reducerat upptag av 99m Tc-perteknetat till följd av en virusinfektion som skadar körtelepitelet. Förråden av T3 och T4 töms snabbt vilket leder till höga plasmakoncentrationer som i sin tur ger symptom på hypertyreos [2,9]. Detta tillstånd varar i några veckor för att sedan efterföljas med en fas av hypothyeros (försämrad thyreoideafunktion) och sedan förhoppningsvis tillfrisknande till en euthyroid fas med normal thyreoideafunktion [10]. Diffus toxisk struma, även kallat Grave s sjukdom, är en autoimmun sjukdom där antikroppar mot TSH receptorn bildas med följden ökad syntes av T3 och T4. I thyreoideascintigrammet ses normalstor körtel med ett kraftigt ökat upptag av 99m Tc-perteknetat, se figur 2a. Ett toxiskt adenom är när en eller flera delar av körteln i varierande storlek producerar thyreoideahormon (T3 och T4) utan påverkan av TSH och ju större detta adenom blir ju mindre TSH bildas och därmed minskar produktionen av hormon i resten av körteln. Symptom som vid hypertyreos uppkommer hos patienten och på scintigrammet ses ett eller flera varma adenom som är partier med väldigt högt upptag medan resten av körteln syns väldigt lite eller inte alls, se figur 2b. Multinodös struma är när thyreoideakörteln är kraftigt förstorad med flera adenom av både hyperfungerande (varma adenom) och ickefungerande art (kalla adenom). Funktionen är oregelbunden och leder till ojämnt upptag av spårämnet och patienten lider av typiska symptom för hypertyeros, se figur 3 a och b [2,9-10]. Hypothyeros innebär ofta att patienten har höga TSH nivåer samt normala eller supprimerade T3 och T4 nivåer i plasma. Det sistnämnda med supprimerade T3 och T4 nivåer i plasma leder till en försämrad funktion av thyreoidea och patienterna får en försämrad energi/ämnesomsättning [11-12]. Hypofunktion ses på scintigrammen genom reducerat upptag [2], se figur 3c, som gör bilderna svåra att utvärdera och kan förutom hypothyeros också bero på thyreoidit, medicinering med jodhaltiga läkemedel eller naturpreparat innehållandes höga halter av jod [2,11-12]. 6

7 Ibland kan nodulus upptäckas på thyreoidea vid palpation och detta kan bero på många olika saker och bör utredas vidare [2]. Thyreoideascintigrafi används i första hand då TSH är lågt och då för att skilja mellan heta och kalla nodulus [2,4,13]. Heta nodulus som ses som hyperfungerande adenom är ofta benigna och vidare cytologiska undersökningar görs sällan. Kall nodulus ses som en upptagsdefekt det vill säga ett område med reducerat upptag och kan bero på cystor eller malignitet, se figur 2 c. Finnålspunktion av denna görs för vidare utredning hos cytologen [2,13]. Ultraljud är en undersökningstyp som är vanligt förekommande för att studera thyreoidea och används som en guide vid finnålspunktion samt i diagnostiskt syfte gällande om en nodulus är benign eller malign [1]. Vid normalt eller högt TSH görs ultraljud och en finnålspunktion i första hand då risken för malignitet är större i de fallen [13]. Borttagande av hela eller delar av thyreoidea, thyreoidektomi, efterföljs ofta av thyreoideascintigrafi som en kontroll av att inga rester finns kvar [10]. a. b. c. Figur 1a.+ b. Normal Thyreoidea. c. Förstorad thyreoidea med låg och ojämn aktivitet, misstänkt thyreoidit. a. b. c. Figur 2a. Generell hyperfunktion. b. Varmt område i övre delen av förstorad vänster thyreoidealob, lågt upptag högerloben. c. Kallt adenom kaudalt vänster thyreoidealob. a. c. b. b. Figur 3a +b. Multinodös struma ojämn aktivitetsfördelning med ett flertal mindre områden med nedsatt upptag. c. Kraftig förstoring av båda loberna, inga adenom, lågt upptag generellt. En fördel med scintigrafi jämfört med andra undersökningar som ultraljud, datortomografi (CT) och magnetresonanstomografi (MR) av thyreoidea är att det är funktionen av körteln och eventuellt andra strukturer i körteln som till exempel knölar som studeras [10]. Detta är framförallt fördelaktigt när det gäller patienter som lider av hyperthyreos [1,10] eller där knölar i en hyperfungerande körtel inte behöver finnålspunktion för vidare utredning [10]. 7

8 Weethy Ett dataprogram kallat Weethy har utformats av en forskargrupp med utgångspunkt ifrån ett ramverk som skapades i samma projekt som Weethy [7] men då gällande ett annat program som kallas Weebeans där scintigrafibilder gällande kvantifiering av njurfunktion används för att skapa ett helautomatiskt, användaroberoende utvärderingsprogram som kan användas på jämförbart och lättillgängligt sätt runt om på olika kliniker [8]. Syfte Syftet är att förbättra metoderna för utvärdering av diagnostiska thyreoideascintigram genom att utveckla ett helautomatiskt, användaroberoende program. Frågeställning Går det att utveckla ett helautomatiskt program, liknande det som gjorts för njurscintigram [8], för utvärdering av thyreoideascintigram som på ett säkert sätt kan ge läkaren stöd vid tolkning av de diagnostiska bilderna? METOD Studien började med att tillgång till urvalet gavs genom inloggning till verksamhetsområdet bild och funktion, nuklearmedicin och klinisk fysiologi, SUS Malmös interna datasystem, SECTRA Ris och Pacs. Urvalet avsåg de thyreoideascintigrafiundersökningar som rutinmässigt hade utförts på klinisk indikation åren på enheten nuklearmedicin, SUS Malmö. Ingen patient behövde således genomgå en thyreoideascintigrafi eller annan undersökning på grund av denna studie. Resultaten av undersökningarna i form av scintigrammen och dess utvärderingar och utlåtande som gjordes i samband med undersökningen användes i studien. De 2025 stycken undersökningar som utfördes under dessa år gicks igenom för uppdelning beroende på om de i det kliniska svaret bedömts som normala eller patologiska. Då de flesta av alla dessa undersökningar var patologiska bestämdes att enbart välja patologiska scintigram ifrån 2012 medan normala scintigram behövdes ifrån alla år för att komma upp i ett antal som ansågs nödvändigt. De patologiska scintigrammen ifrån 2012 valdes ut med en förhoppning om att det skulle vara ett tillräckligt antal. De granskades dock för en kontroll av att en tillräcklig variation av patologi förekom samt att det inte var scintigram som ansågs vara icke bedömningsbara efter undersökningstillfället, till exempel till följd av inget isotopupptag. Alla scintigram delades upp i två grupper, se tabell 1. De normala scintigrammen ifrån 2008 till 2012 och de patologiska scintigrammen ifrån 2012 kallades för tränings-scintigram. Alla undersökningarna som utfördes 2013 det vill säga både de som utvärderades som normala och patologiska kallades för test-scintigram. Efter uppdelningen av urvalet skickades alla tränings och test-scintigram över till databasen Weethy [7]. Efterhand som studien pågick utformades olika verktyg i Weethy där volymbilderna i tränings och test-scintigrammen bearbetades med dessa verktyg på olika sätt. 8

9 Tabell 1. Av alla undersökningar utförda åren (2025 st.) ses nedan fördelningen av de scintigram som skickades till Weethy och användes som tränings-scintigram respektive testscintigram. Inom parantes ses vilket år undersökningen är utförd. Normal eller patologisk anger hur de blev bedömda kliniskt. Tabellen ger också information om patienternas kön (M=män, K= kvinna) och födelseårsintervall. Som kan ses i tabellen så är kvinnor överrepresenterade gällande problem med thyreoidea. Tränings-scintigram Test-scintigram Normala ( ) Patologiska (2012) Normala (2013) Patologiska (2013) Kön M K M K M K M K Födelseår Antal Totalt Det första verktyget Database image tags gick ut på att tilldela alla scintigrammen taggar. Praktiskt gjordes detta genom att kryssa i rutor beroende på om de tillhörde tränings eller test-scintigram, om de var bedömda som normala eller patologiska samt de patologiska scintigrammens olika defekter. De olika defekterna som scintigrammen kunde tilldelas bestämdes till: förstorad med ojämnt upptag, förstorad med jämnt upptag, normal storlek med ojämnt upptag, lågt upptag, hyperfunktion, kalla adenom och/eller varma adenom. I nästa verktyg avgränsades alla tränings-scintigrammen manuellt för att programmet skulle lära sig att känna igen formen på olika thyreoideakörtlar. Ett normalbedömt tränings-scintigram användes som utgångspunkt i skapandet av en referensform med ett visst antal punkter som definierar olika anatomiska områden av en thyreoideakörtel. Denna del av avgränsningen kallades i programmet Reference shape. I Shape database, se figur 4, kunde punkterna ifrån referensformen förflyttas till olika positioner för skapandet av nya former och på så vis kunna avgränsa alla tränings-scintigrammens olika anatomiska variationer. En del scintigram hade lågt eller ojämnt upptag vilket gjorde att det kunde vara svårt att avgränsa körteln. För att avhjälpa detta fanns det en funktion där kontrasterna i scintigrammen kunde ökas och minskas. Vid sidan om vardera scintigram som avgränsades fanns det en översiktsbild, se figur 4, där man kunde se statistik över hur de tidigare avgränsade scintigrammens punkter var anatomiskt placerade. Dessa punkter hade olika färger och när positionen på punkterna ändrades i scintigrammet sågs det i översiktsbilden hur positionen förändrades i förhållande till de tidigare avgränsningarna. Så långt det gick placerades punkterna i samma position och plan som de tidigare avgränsningarna. Sex av de patologiska tränings-scintigrammen exkluderades vid den manuella avgränsningen. Tre av dessa hade så lågt upptag att även om kontrasten justerades i bilden så gick det inte att avgränsa thyreoideakörteln. Två av de exkluderade hade avvikande anatomiska former som var för svåra att avgränsa med referensformen. Den sista av de exkluderade hade ett varmt hyperfungerande adenom i den högra loben med en supprimerad vänster lob och eftersom referensformen hade en form för avgränsning av hela körteln och inte för respektive lob för sig så gick inte den att avgränsa. 9

10 Figur 4. Bilden är tagen ifrån programmet Weethy och verktyget Shape database där alla tränings-scintigrammen manuellt avgränsades utifrån referensformen. Nere i det högra hörnet ses statistikbilden över hur de tidigare scintigrammen avgränsats och var de olika punkterna anatomiskt placerats. När alla de manuella avgränsningarna var klara erhölls en formmodell i Shape model inspector som delade upp de olika sätten en thyreoideakörtel kan förändras på i väldefinierade anatomiska konfigurationer. I programmet skapades sedan utifrån de manuellt avgränsade träningsscintigrammen en automatisk avgränsningsfunktion. Test-scintigrammen användes som en test av denna automatiska avgränsningsfunktion. Ett nytt verktyg togs också fram för beräkning av lobernas längd. Längdmåtten av alla test-scintigrammens höger och vänsterlober som erhölls med det nya programmets automatiska metod antecknades i en tabell tillsammans med tidigare uppmätta längdmått som erhölls med den nuvarande kliniskt använda utvärderingsmetoden då undersökningen genomfördes. Dessa värden användes sedan för att med hjälp av statistiska analyser se om överensstämmelse mellan den gamla och den nya metoden för avgränsning och mätning av lobernas längder förelåg. Statistik Mätningar utförda med två olika metoder kan undersökas och jämföras med hjälp av grafiska metoder för att se om överensstämmelse föreligger [14-15] och på så sätt avgöra om den nya metoden kan ersätta den gamla [15]. Ett krav är dock att mätningarna är utförda på intervall eller kvotskala [14]. Bland-Altmandiagram är en bra metod för detta [14-15] och kommer därför att användas för att se om överensstämmelse förligger mellan det nya automatiska programmets metod och den nuvarande kliniskt använda metoden för mätning av thyreoidealobernas längder. Korrelationskoefficienten används ofta som mått på överensstämmelse. Detta är dock felaktigt och vilseledande [14-15] då korrelationen inte mäter om systematisk avvikelse mellan de två mätningarna förekommer samt att korrelationen är beroende av spridningen mellan mätningarna gjorda med samma metod [14]. Detta är anledningen till varför Bland-Altmandiagram valts som statistisk analys i denna studie. 10

11 Etik En etikprövning skickades till Malmö högskolas etikråd för hälsa och samhälle med förfrågan gällande användning av lagrade thyreoideascintigram och dess utlåtande mellan åren vid verksamhetsområde bild och funktion, klinisk fysiologi och nuklearmedicin, SUS Malmö. Denna blev godkänd och har Dnr HS /220:4. Användandet av figurerna 1-3 hänvisas till etikprövningen Det etiska problemet i denna studie var det integritetsintrång som ägde rum då en kopia av patienternas thyreoideascintigram och dess utlåtande användes för studiens syfte. Huvudregeln är att patienter som ingår i studier ska kunna ge sitt godkännande och ha möjlighet att avstå från deltagande. I detta projekt var det dock mest lämpligt ur etiska aspekter att inte informera patienterna på grund av att det rörde sig om ett mycket litet integritetsintrång då det inte var i sjukhusets journalsystem, utan endast i det interna arkivet med diagnostiska bilder och utlåtande som urvalet togs ifrån. Det är mycket sannolikt att en studie av detta slag hade skapat oro hos patienterna om de hade haft kännedom om den. De allra flesta patienterna tog nog för givet att utvärderingen och tolkningen av deras undersökning som genomfördes för flera månader eller år sedan blev korrekt utförd. Inga data tyder på motsatsen men den genomförda studien var ett kvalitetsprojekt för möjligheten till utveckling av nuvarande utvärderingsmetod. Utlåtandet ifrån en undersökning är dessutom bara en del i all den information den remitterande läkaren har, som bestämmer fortsatt handläggning. Studien innebar därför ett minimalt integritetsintrång för den enskilde patienten samtidigt som den kunde resultera i en betydelsefull kunskapsvinst. RESULTAT Resultatet av den automatiska avgränsningsfunktionen samt längdberäkningen av thyreoidealoberna i programmet Weethy följer här. Resultatet som presenteras är avidentifierat och anonymiserat material. Ett av de 162 test-scintigrammen hade inga tidigare längdmått att jämföra mot, dock var själva avgränsningen lyckad. 15 av de 162 test-scintigrammen exkluderades efter detta verktyg då avgränsningen i dessa fall inte gick att genomföra. I ett fall var patienten opererad och endast en liten thyreoidearest kunde ses. I ett annat fall var lågt isotopupptag anledningen till att avgränsningen inte lyckades. Sex av fallen hade bara en fungerande lob till följd av adenom eller operation vilket referensformen som avgränsar en hel körtel, det vill säga två lober, inte klarade av. I de sista sju fallen då avgränsningen inte lyckades berodde det på olika avvikande anatomiska konfigurationer hos thyreoideakörtlarna. De resterande 146 test-scintigrammen har använts i den statistiska analysen som presenteras i ett Bland-Altman diagram, se figur 5. Diagrammet har skapats i Microsoft Excel där y-axeln representerar differenserna mellan mätningen utförd med den nuvarande kliniskt använda utvärderingsmetoden (A) och den nya automatiska avgränsningsmetoden (B) för varje thyreoidealob. X-axeln representerar medelvärdet av mätningarna A och B för varje thyreoidealob. Biasvärdet är medelvärdet av alla längdmätningarnas differenser vilket resulterade i värdet 0,5 cm. Övre och nedre gränsvärdena för överensstämmelse beräknades genom formeln Biasvärdet±1,96xSD där SD är standarddeviationen av alla 11

12 Differens (cm) differenser. Standarddeviationen blev 0,5 cm och övre och nedre gränsvärdena för överensstämmelse beräknades till 1,5 cm och till -0,6 cm. Övre och nedre gränsvärdena för överensstämmelse beskriver inom vilket intervall de flesta skillnaderna befinner sig. Om överensstämmelsen mellan de båda metoderna är god ska differenserna vara ungefär lika stora, trots skillnader i medelvärdena. 2,4 2,2 1,8 2 1,6 1,4 1,2 0,8 1 0,6 0,4 0,2-0,2 0-0,4-0,6-0,8-1,2-1 -1,4-1,6-1,8-2 Övre gränsvärde för överensstämmelse (1,5 cm) Bias-värde (0,5 cm) Nedre gränsvärde för överensstämmelse (-0,6 cm) Medelvärde (cm) Figur 5. Ett Bland-Altman diagram där överensstämmelse mellan två metoder gällande längdmätning av thyreoidealobers längd i ett och samma thyreoideascintigram studeras. Y-axeln visar differensen av två längdmått i cm av en thyreoidalob. X-axeln beskriver medelvärdet mellan de båda längdmåtten i cm. Biasvärdet beskriver medelvärdet av alla differenser och de övre och nedre gränsvärdena för överensstämmelse fås genom: Biasvärdet ± 1,96xSD där SD är standarddeviationen av alla differenser. Nedan presenteras några av resultatets test-scintigram. Varje thyreoideakörtel består av två lober och varje lob har en egen punkt i figur 5. Loben som i figurerna nedan ses till vänster är patientens högerlob och loben vi ser till höger i figurerna är patientens vänsterlob. Scintigrammen i figur 6-9 är valda utifrån hur minst den ena lobens punkt är placerad i diagrammet i figur 5. Detta för att visa hur den automatiska avgränsningen kan se ut då den har en perfekt överensstämmelse mellan metoderna (differens på 0 cm mellan metoderna), då den ligger på medeldifferensen (biasvärdet som är 0,5 cm) och då den ligger utanför gränsvärdena för överensstämmelse (ovanför 1,5 cm och nedanför -0,6 cm). a. b. c. Figur 6. Här ses tre scintigram där minst en av loberna har en perfekt överensstämmelse det vill säga en differens på 0 cm mellan de båda metoderna och ses i figur 4 ligga på nollinjen i y-led. I figur a. har båda loberna en differens på 0 cm. I figur b. har den högra loben en differens på 0 cm medan den vänstra loben har en differens på 0,1 cm. I figur c. har den vänstra loben en differens på 0 cm medan den högra loben har en differens på -0,1 cm. 12

13 a. b. c. Figur 7. Här ses tre scintigram där en av loberna har en differens på bias-värdet det vill säga medelvärdet av alla differenser och dessa punkter är därför i figur 4 placerade längs bias-linjen på y-värdet 0,5 cm. I figur a. är det den högra loben som har differensen 0,5 cm medan den vänstra loben har en differens på 0,2 cm. I figur b. är det den vänstra loben som har en differens på 0,5 cm medan den högra har en differens på 0,8 cm. I figur c. har den vänstra loben en differens på 0,5 cm medan den högra har en differens på 0 cm. a. b. Figur 8. I dessa tre scintigram representerar en av loberna de punkter i figur 4 som är längst ner i y-led och nedanför det lägre gränsvärdet för överensstämmelse (-0,6 cm) och därmed värden längst ifrån medeldifferensen (bias = 0,5 cm). De negativa värdena på differensen visar att den automatiska utlinjeringen ger större lober och därmed längre mått på dem än vad den kliniska utvärderingen gett. I figur a. har höger lob differensen -1,9 cm medan vänster lob har differensen - 0,3 cm. I figur b. har höger lob differensen -1,2 cm medan vänster lob har differensen -0,3 cm. I figur c. har höger lob differensen -0,9 cm medan vänster lob har differensen 0,6 cm. c. a. b. c. Figur 9. I dessa tre scintigram representerar en av loberna de punkter i figur 4 som är högst upp i y-led och ovanför det övre gränsvärdet för överensstämmelse (1,5 cm) och därmed värden längst ifrån medeldifferensen (bias = 0,5 cm). De positiva värdena på differensen visar att den automatiska utlinjeringen ger mindre lober och därmed kortare mått på dem än vad den kliniska utvärderingen har gett. I figur a. har vänster lob differensen 2,3 cm medan höger lob har differensen 1,2 cm. I figur b. har vänster lob differensen 2 cm medan höger lob har differensen 1,3 cm. I figur c. har vänster lob differensen 1,8 cm medan höger lob har differensen 0,4 cm. DISKUSSION Det framtagna programmet, Weethy [7] och dess verktyg som använts i bearbetningen av thyeoideascintigrammen ligger till grund för metoden och 13

14 resultatet i denna studie. Inom tidsramen för denna studie hanns de verktyg som är beskrivna i metoden med och det är den delen av det nya programmet som statistiskt analyseras i resultatet. Metoden kommer att vidareutvecklas med nya verktyg för att sedan i slutändan få ett färdigt program ämnat för klinisk användning. Ett verktyg som kommer att utvecklas går ut på att alla normalbedömda scintigram ifrån urvalet i denna studie kommer att ligga till grund för en medelvärdesbild gällande spårämnesupptaget. Utifrån den ska det sedan med hjälp av standardavvikelser gå att beräkna nedsatt, normalt eller förhöjt upptag i körtelns olika delar för att på så sätt kunna bedöma thyreoideakörtelns funktion. Metoddiskussion Volymbilderna, som fås efter användning av parallellhålskollimator i gammakameran [2], användes i Weethy för bearbetning med olika verktyg. Volymbilderna används för att de ger en verklig storleksbild av thyreoideakörteln samt att det är i de bilderna man i det nuvarande kliniskt använda utvärderingsprogrammet mäter lobernas längd. Det första verktyget där hela materialet, det vill säga alla scintigrammen, gavs olika taggar beroende på vilka kategorier de tillhörde hade i denna studie betydelse för att hålla reda på vilka som var tränings respektive test-scintigram. Då detta verktyg användes taggades även scintigrammen för om de var normala eller patologiska samt vilken typ av defekter de patologiska hade. Här utgicks ifrån hur de blivit bedömda kliniskt av ansvarig läkare då undersökningen gjordes. Dessa taggningar kommer även att användas i kommande verktyg. Vid den manuella avgränsningen av tränings-scintigrammen användes ett verktyg där referensformen motsvarade en hel körtel, det vill säga båda loberna. Oftast är loberna placerade intill varandra vilket gör att en formmodell med utgångspunkt ifrån detta ökar chanserna för att lyckas med programmet. Svårigheterna uppkommer med de thyreoideakörtlar där lobernas placering i förhållande till varandra avviker samt då körteln ifråga enbart har en synlig lob till följd av hyperfunktion [2,10]. Detta ledde till exkludering för tre av de patologiska tränings-scintigrammen. I de fall då lågt upptag ses i scintigrammen är klinisk utvärdering av dessa svåra [2]. Denna svårighet fanns också då verktyget för manuell avgränsning användes i Weethy och körteln inte gick att avgränsa, vilket ledde till att tre scintigram fick exkluderas till följd av detta. Felkälla för avgränsningsverktyget kan vara att alla tränings-scintgrammen avgränsats på ett subjektivt sätt av mig, vilket kan leda till skillnader i den statistiska formmodellen. Det som dock är en fördel är att urvalet är stort och på så vis kan formmodellen som erhölls efter den manuella avgränsningen ändå anses spegla pålitliga anatomiska variationer av en thyreoideakörtel. I det kliniska utvärderingsprogrammet som används idag mäts både längden och bredden av de båda loberna. I bearbetningen av de bilderna läggs en region of interest (ROI) kring vardera loben vilket möjliggör breddmätning av de båda loberna. Eftersom det hitintills enbart görs en avgränsning av hela körteln i det nya programmet så går det inte i detta steg att mäta bredden vilket medför att det bara är längden av loberna som mäts och statistsikt analyseras i denna studie. Efter diskussion mellan min handledare och en specialistläkare på enheten nuklearmedicin kom de fram till att breddmåttet även i dagens utvärderingar är 14

15 osäkert med tanke på att bilderna som tas är planara det vill säga de är tagna i en projektion. Resultatdiskussion Den automatiska avgränsningsfunktionen fungerade i 147 fall av 162. Det är ett bra resultat med tanke på att åtta av de 15 fall som inte lyckades hade thyreoideakörtlar som programmet inte var upptränat till att klara av än. Detta i form av enbart en lob, ingen lob alls eller väldigt lågt upptag. De resterande sju misslyckade avgränsningarna berodde däremot på avvikande anatomiska konfigurationer vilket får ses som en brist i programmets automatiska avgränsningsfunktion. De med lågt upptag blir svåra för programmet att klara av eftersom den automatiska avgränsningsfunktionen känner av variationen eller gränserna mellan spårämnesupptag och bakgrund där inget spårämnesupptag finns och då lågt upptag förekommer finns inga tydliga gränser eller variationer. De sex test-scintigram som avgränsningsfunktionen inte klarade av som hade adenom i den ena loben med följden att den andra loben blev supprimerad samt i de sju fallen med väldigt deformerade lober skulle kanske gå att avhjälpa med två skilda lober istället för en hel körtel som referensform. Följden av detta är att alla de övriga som referensformen lyckades väl med kanske inte hade blivit lika bra med två skilda lober. Jag tror att i en del väldigt avvikande fall kommer det automatiska programmet inte att lyckas, dock är de även svåra att få bra avgränsade med dagens kliniskt använda tillika subjektiva utvärderingsmetod. I diagrammet, se figur 5, ses att de flesta punkterna ligger ovanför y-axelns nollinje vilket betyder att skillnaderna mellan metoderna oftast är positiva och säger oss att metod A mäter högre värden än metod B. Den automatiska avgränsningsmetoden (metod B) och verktyget för längdmätning ger alltså generellt mindre och kortare lober än den idag kliniskt använda utvärderingsmetoden (metod A). Biasvärdet på 0,5 cm påvisar att den automatiska avgränsningsmetoden (metod B) i genomsnitt mäter 0,5 cm kortare lober än den idag kliniskt använda utvärderingsmetoden (metod A). I en del av scintigrammen, se exempel i figur 9, kan det ses att loberna är avhuggna i den ena eller båda ändarna efter den automatiska avgränsningen vilket säkert är en förklaring till att de blir kortare. Detta skulle kanske gå att avhjälpa genom att lägga till fler punkter i verktyget Reference shape där en referensform skapades inför alla de manuella avgränsningarna av tränings-scintigrammen och på så vis klara av att göra spetsigare ändar på loberna. Fördelningen av punkterna är jämn över hela diagramytan, se figur 5, vilket innebär att metoderna inte skiljer sig mer eller mindre för en viss storlek på loberna utan samma skillnader mellan metoderna förekommer oberoende av lobernas storlek. Om skillnader mellan metoderna till följd av en viss storlek hade förekommit hade grupperingar av punkter setts i något område av diagrammet. När jag tittar på de olika scintigrammen som jag tagit med som exempelbilder i resultatet, se figur 6-9, så ses inget klart samband mellan vilka programmet klarat av att avgränsa bra eller mindre bra. Alla de tre som hade perfekt överensstämmelse gällande differensen mellan de båda metodernas längdmätning, se figur 6, var patologiska scintigram, så det är inte heller så att det enbart är normalfallen som programmet kunde avgränsa bra. Detta är positivt eftersom målet är att verktyget för den automatiska avgränsningsfunktionen ska fungera på alla olika typer av scintigram. Möjligtvis ses att de scintigram med spetsiga ändar 15

16 var svårare att avgränsa och därmed fick kortare längder med den automatiska avgränsningsmetoden, se figur 9. Likaså ses att de körtlar med lober som skiljs mycket åt i utseende och placering samt har ett lågt upptag, se figur 8, är sämre avgränsade. Från början skapades två diagram, ett för höger lob samt ett för vänster lob för att se om eventuell skillnad förelåg mellan loberna generellt men då biasvärdet samt övre och lägre gränsvärdet för överensstämmelse överensstämde så ändrade jag det till ett diagram där alla lobernas differenser och medelvärden finns med i samma diagram för att få en bättre överblick. Viktigt är dock att tänka på att varje punkt motsvarar en lobs differens och medelvärde av de båda metodernas längdmätning och inte båda lobernas differenser och medelvärden då dessa ofta skiljer sig åt inom samma thyreoideakörtel. En automatisk avgränsningsfunktion ger en metod som är användaroberoende och ger objektiva, stabila resultat till skillnad från dagens subjektiva utvärderingar. Även om man i detta resultat ser att längdmåtten avviker ifrån de tidigare uppmätta så är det inte säkert att dagens kliniska utvärderingsmetod har gett de verkliga måtten. Dessutom utförs dagens kliniska utvärderingar av thyreoideascintigram på olika sätt runt om på landets kliniker vilket leder till att utvärderingarna inte blir jämförbara. Det hade de däremot blivit med ett färdigutvecklat helautomatiskt användaroberoende program som Weethy. Målet är givetvis att få fram en metod där exakt längd av en thyreoideakörtel skulle gå att få. Det är dock vid en utvärdering av ett thyreoideascintigram inte enbart längden som är av betydelse, vilket leder till att när alla verktyg och funktioner i programmet är klara så måste en utvärdering göras gällande programmets kliniska användbarhet och pålitlighet. Då kanske inte det viktigaste är om det handlar om någon millimeters avvikelse i längdmått utan hela den sammantagna utvärderingen samt den förhoppningsvis helautomatiska, användaroberoende metoden som avgör det kliniska värdet. KONKLUSION De hitintills framtagna verktygen och deras funktioner samt resultatet visar att programmet så här långt är kapabelt gällande att automatiskt kunna avgränsa en thyreoideakörtel med olika anatomiska konfigurationer, samt beräkna de båda lobernas längder. Detta tillsammans med ett stort kliniskt material med thyreoideascintigram lägger en bra grund för vidarearbete med programmet. När programmet är helt klart kan förhoppningsvis nyttan med det bli stor för de patienter som i framtiden undersöks med thyreoideascintigrafi genom att det då finns nya och kvalitetssäkrade metoder för utvärdering av bilderna. Dessutom kan programmet ge läkarna ett stöd i deras tolkning och bedömning av diagnostiska thyreoideascintigram. Genom att använda sig av samma automatiska och användaroberoende utvärderingsprogram runt om på kliniker fås också utvärderingar som blir jämförbara. 16

17 REFERENSER 1. Lee J H, Anzai Y, (2013) Imaging of Thyroid and Parathyroid Glands. Seminars in Roentgenology, 48, Jonson B, Wollmer P, (2011) Klinisk fysiologi med nuklearmedicin och klinisk neurofysiologi. Stockholm, Liber. 3. Meller J, Becker W, (2002) The continuing importance of thyroid scintigraphy in the era of high-resolution ultrasound. European Journal of Nuclear Medicine, 29, Soto G D, Halperin I, Squarica M, Lomeña F, Domingo M P, (2010) Update in thyroid imaging. The expanding world of thyroid imaging and its translation to clinical practice. Hormones, 9, Society of nuclear medicine, (2006) Procedure Guideline for Thyroid Scintigraphy. > ( ) 6. Hietala S-O, Åhlström Riklund K, (2013) Nuklearmedicin. Lund, studentlitteratur 7. Numema (2014) Online-laboratorium för medicinsk bildanalys. > ( ) 8. Numema, (2012) Online-laboratorium för medicinsk bildanalys. > ( ) 9. Sarkar S D, (2006) Benign thyroid disease: What is the role of nuclear medicine? Seminars in Nuclear Medicine, 36, Intenzo C M, Dam H Q, Manzone T A, Kim S M (2012) Imaging of the Thyroid in Benign and Malignant Disease. Seminars in Nuclear Medicine, 42, Brenta G, Vaisman M, Sgarbi J A, Bergoglio L M, Carvalho de Andrada N, Bravo P, Orlandi A M, Graf, (2013) Clinical practice guidelines for the management of hypothyroidism. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 57, Delemer B, Aubert J-P, Nys P, Landron F, Bouée S, (2012) An observational study of the initial management of hypothyroidism in France: the ORCHIDÉE study. European Journal of Endocrinology, 167, Cooper D S, Doherty G M, Haugen B R, Kloos R T, Lee S L, Mandel S J, Mazzaferri E L, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman S I, Steward D L, Tuttle R M, (2009) Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 19, Bring J, Taube A, (2006) Introduktion till medicinsk statistik. Lund, Studentlitteratur. 15. Bland J M, Altman D G, (2010) Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. International Journal of Nursing Studies, 47,