Miriam Mints Docent, överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Transkript

1 Miriam Mints Docent, överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Solna

2 EC är den fjärde vanligaste tumörformen hos kvinnor och utgör ca 6 % av all kvinnlig cancer vilket motsvarar ca 1400 fall/år i Sverige Från 1960 har det skett gradvis ökning av antal nya fall: andelen EC bland andra gynekologiska cancerformer stigit till 40 % Mortalitet i EC ligger på 7-10 per kvinnor Riskfaktorer: övervikt, högt blodtryck, fysisk inaktivitet, diabetes och ärftlig komponent

3 Endometrial cancer is the one disease that everyone knows how to treat and everyone treats differently R.M. Wenhamn, Cancer Control, 2009 Hörnstenen är total hysterektomi och bilateral SOE. När det gäller aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom, kirurgiska metoder skall utvidgas till para-aorta lymphadenektomi och omentresektion. Vid aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom även postoperativ behandling måste utvidgas och att strålbehandling och ibland cytostatika. Således, för optimal vård för kvinnor med EC är syftet att undvika både överbehandling (dvs. onödig kirurgi och strålbehandling) och underbehandling

4 Hamletic dilemma

5 För närvarande finns inte adekvat preoperativ utredning: Preoperativ histologi från endometriebiopsi ofta skiljer sig från postoperativ patologi CT, MRI och PET/CT har dålig sensitivitet och specificitet att upptäcka djupet av invasion av tumoren i myometriet, parametral engagemang och metastasering till lymfkörtlar. Mot denna bakgrund, finns det behov av utveckling av tidiga molekylära markörer för EC

6 RENDOCAS Biobank Diagnostiska markörer Miljöfaktorer Ärftliga faktorer vid EC Proteomic vid endometriecancer Cancerstamceller vid endometriecancer Högriskgener: kopplingsanalys studier Lågriskgener: associationsstudier

7 Att identifiera ärftliga riskfaktorer för EC, som kan användas för att definiera en riskpopulation Att ta fram patientspecifika proteinmönster för EC och undersöka dessa som prediktionsmarkörer och mål för individualiserad behandling Att implementera den kunskapen i klinisk praxis och att skräddarsy lämpliga preventionsprogram

8 Familjär EC vilket förekommer i ca 5 % av fallen I ca 1-2 % av alla EC är tumören en del av ett känt cancersyndrom, som t.ex. Lynchsyndrom s.k. ärftlig EC Risk för EC hos förstagradssläktingar till en patient med EC, ökar med odds ratio på mellan 1,5 och 2,8

9 Står för ca 1-2 % av alla coloncancer och EC fall i Sverige och för ca 9 % av alla EC som uppkommer före 50 års ålder Den ärvs autosomalt dominant Kvinnor med LS har en % livstidsrisk att utveckla EC I ca hälften av fallen kan EC uppstå före colorektalcancern Medianåldern vid insjuknande i endometriecancer vid LS är år Man har även en ökad risk för andra tumörformer såsom ventrikel-, ovarial-, tunntarmssamt uretercancer

10 Tumörerna uppvisar mikrosatellitinstabilitet som orsakas av mutation i en gen som reparerar skador i arvsmassan, s.k. DNA mismatch repairgen (MMR-gen) HNPCC kopplas till ett lokus på kromosom 2 och 3 Idag ingår klinisk mutationsanalys av MSH2, MSH3, MSH6 på alla familjer med misstänkt LS via den onkogenetiska mottagningen på Klinisk Genetik Dock har dessa analyser en mycket lägre känslighet och specificitet vid EC varför det idag finns inga biologiska markörer som kan indikera vilka kvinnor med EC som kan ha LS Cowdens syndrom kännetecknas av en 5-10 % livstidsrisk för EC Ökad risk för bröstcancer och thyroideacancer Detta syndrom ärvs autosomalt dominant och orsakas av mutationer i PTEN

11 Bygga upp en biobank med konsekutiva endometriecancerfall i Sverige Alla konsekutiva fall av EC som opereras på kvinnokliniken på Karolinska Universitetssjukhuset skall tillfrågas om de vill delta i studien För varje patient som önskar delta i studien skall följande information/prover insamlas: 1. Blodprover och tumörprover; 2. Detaljerad histopatologisk analys av tumörerna 3. Detaljerad familjehistoria samt upprättande av ett 4. Pedigree (släktträd) 5. Enkät som täcker in relevanta miljöfaktorer bakom EC.

12 Familjära fall av EC med en autosomalt dominant nedärvningsmönster av EC eller associerade tumörer kommer att inkluderas i en studie med kopplingsanalys Blodprover tas också från friska släktingar om de önskar delta i studien Genom att testa för olika mikrosatellitmarkörer spridda över hela genomet kan man identifiera riskloci som nedärvs hos de sjuka i olika familjer Identifiering mutationen i sjukdomsframkallande kandidatgen genom helgenomsekvensning av kandidatområdet om flera gener ingår, alternativt konventionell sekvensning om bara en eller få kandidatgener

13 Kopplingsanalys I II III IV V VI Analyserar alla individer med ett stort antal markörer belägna spridda över alla kromosomer

14 Leta efter en association mellan en DNA variant och en sjukdom i en population Människans arvsmassa är nu kartlagd och minst 10 miljoner basparsvariationer mellan olika individer har identifierats Single Nucleotide Polymorphism SNP är en positionsbestämd variation i arvmassan som berör en enda nukleotid. Variation i basparssekvens som förekommer ca 1/1000bp Lågriskfamiljer med EC (två nära släktingar med endometriecancer) kommer att kunna inkluderas i helgenomassociationsstudier (Genome Wide Association Studies, GWAS) i samarbete med flera andra forskargrupper världen över.

15 Celler är uppbyggda av proteiner, och eftersom proteinerna står för enzymatiska reaktioner, energiproduktion och informationsöverföring är olika proteiner de vanligaste målen för diagnostik och behandling av cancer Proteiner analyseras samtidigt både kvantitativt och kvalitativt i ett enda prov som möjliggör en detaljerad kartläggning av proteinexpression Målsättningen är att ta fram patientspecifika proteinmönster för EC, och undersöka dessa som prediktionsmarkörer och mål för individualiserad behandling

16 2-DE of endometrial tissues Endometrial cancer (16 cases) Endometrial mucosa (8 cases)

17 Följande proteiner är signifikant högre i atypisk hyperplasi Jämförande med normalt endometrium CLIC1, EIF4A1, EMD, PRDX6 Proteiner specifika för EC i jämförelse med atypisk hyperplasi: ANXA4, EMD ENO1

18 Cancerstamceller antas vara tumörceller som kan förnya sig och ge upphov till bättre differentierade tumörceller som utgör större delen av tumören En ovanlig population av mesenkimala stamceller har upptäckts i människans endometrium, och det är möjligt att dessa kan vara upphovet till eventuella cancerstamceller i EC. Dessa celler kan ge upphov till kloner som har möjlighet att förnya sig själva och bilda tumörer in vivo som visar den förmåga till självförnyelse, proliferation och differentiering som potentiella endometriecancerstamceller bör besitta. Genom att upptäcka endometriecancerstamcellsmarkörer kan dessa celler isoleras och karakteriseras, och deras roll i utvecklingen av EC undersökas ytterligare.

19 Studien kommer att leda till förbättrade rutiner på kvinnokliniken vad gäller släktutredningar och kontrollprogram för riskindivider Identifiering av högriskgener för EC kommer att ge möjlighet att erbjuda familjer mutationscreening samt anlagstestning av släktingar De som har ärvt den sjukdomsorsakande mutationen kan då erbjudas profylaktisk kirurgi och/eller kontrollprogram Upptäckten av proteinprofilen vid EC kan även leda till förbättrade diagnostik och mer skräddarsydda behandlingar i framtiden Generaliserbarheten är stor: våra fynd kan bli användbara vid andra gynekologiska cancrar sjukdomar som uterus sarkom och ovarialcancer.

20 Attarha Sanaz Kanou Jacoub Tzortzatos Gerasimos

21 Alicja Wolk Lindblom Annika Tham Emma Sonia Andersson Serhiy Souchelnytskyi Gemzell-Danielsson Kristina Lalit Kumar

22 Vi vill också föreslå att kliniker från universitetssjukhusen där det finns avdelning för Klinisk genetik (Uppsala, Linköping, Umeå, Lund )gå med i studien Kontakt: miriam.mints@karolinska.se