State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

Transkript

1 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Endometriecancer 1

2 2 Innehållsförteckning: sid Definitioner 3 Epidemiologi 4 Klinisk bild, tumörbiologi och prognos 4 Utredning och diagnostik 5 Prevention och screening 5 Behandling och uppföljning 6 Dokumentansvariga 6 Referenser 7 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande 9 2

3 3 Definitioner Ärftlig endometriecancer 1)Ärftlig endometriecancer som del av HNPCC-syndromet Hereditär nonpolyposis cancer (HNPCC) kallas också Lynch syndrom eller Cancer Family Syndrome och innebär en autosomalt dominant nedärvd predisposition för främst tumörer i colon och rectum (CRC) med eller utan andra associerade cancerformer, främst endometriecancer, ventrikelcancer, tunntarmscancer, urotelcancer och ovarialcancer (Lynch et al. 1999, Mecklin et al. 1986, Wijnen et al. 1999). Se vidare under avsnitt om HNPCC, definition, epidemiologi, etiologi och patogenes, patofyiologi, symptom och klinisk bild, samt diagnostik och behandling under kolorektal cancer. 2) En ansamling av endometriecancer förenligt med ett dominant nedärvningsmönster. Flera studier rapporterar enstaka familjer som ser ut att segregera ett dominant nedärvningsmönster för enbart endometriecancer (Lynch et al., 1994, Menko et al., 1994). Ett flertal sådana familjer uppvisar endometriecancer som är MSI negativ och i dessa hittas ej mutationer i MMR generna, varför sannolikt andra, ännu okända gener är inblandade (Liu et al, submitted). Sällsynta ärftliga syndrom med ökad risk för endometeriecancer Cowdens syndrom är ett annat ärftligt tillstånd med colorectala hamartom som medför ökad risk för framför allt bröst-, thyreoidea-, endometrie-, hud- och coloncancer. Genen är känd och mutationsanalys möjlig MMAC1 (Liaw et al. 1997, Steck et al. 1997). Mutationer i den genen (PTEN/MMAC1) är vanliga även i sporadisk endometriecancer (Risinger et al., 1998). Muir-Torres syndrom är ett dominant ärftligt tillstånd som medför en ökad risk för hudtumörer och olika tumörer, bland annat CRC och endometriecancer. Detta tillstånd visade sig orsakas av generna hmsh2 och hmlh1 och utgör således en variant av HNPCC (Hall et al. 1995, Bapat et al. 1996). Familjär endometriecancer 3

4 4 Flera epidemiologiska studier visar att förekomsten av endometriecancer (med eller utan kolorektal cancer) hos nära släktingar är en riskfaktor för endometriecancer (Schildkraut et al., 1991, Sandles et al., 1993, Gruber et al., 1996). Man har föreslagit en förhöjd risk för bröstcancer vid endometriecancer (Ichikawa et al., 1996). Andra studier har visat att nära släktingar med bröst- eller äggstockscancer ej medför förhöjd risk för endometriecancer (Parazzini et al., 1995). Epidemiologi Endometriecancer har flera riskfaktorer gemensamt med coloncancer (ålder, BMI), dessutom, är endometriecancer i sig en riskfaktor för coloncancer (Fornasarig et al., 1998). Livstidsrisken för endometriecancer i normalbefolkningen är 2%. Förekomsten av endometriecancer hos en eller flera nära släktingar innebär en ökad risk att själv insjukna (Schildkraut et al., 1991, Sandles et al., 1993, Gruber et al., 1996). Endometriecancer förekommer vid HNPCC i 30-40% av familjerna (Watson et al. 1993, 1994). Även associerade tumörer, t.ex. endometriecancer har MSI men det är mindre väl känt om de har det i samma utsträckning som de colorectala tumörerna. Vid känd mutation i MMR-generna MLH1 och MSH2 är risken för endometriecancer före 70 åå är 30-60% (Aarnio et al och 1999, Dunlop et al.1997), medan risken för CRC (dvs penetransen) är 68-75% vid 65 åå (Aarnio et al och 1999, Dunlop et al. 1997)). Samtidig förekomst av både koloncancer och endometriecancer hos en patient bör dock vara ett observandum som bör leda till en noggrann penetration av släktanamnesen för att utesluta eller verifiera HNPCC som orsak till att patienten drabbats av två tumörsjukdomar (Pal et al. 1998). Klinisk bild, tumörbiologi och prognos Det är inte känt att klinisk bild och prognos skiljer sig inte från sporadisk endometriecancer. Debutålder för endometriecancer vid HNPCC är lägre än motsvarande sporadisk sjukdom och prognosen sannolikt bättre (Vasen et al., 1994) 4

5 5 Utredning och diagnostik Vid misstanke om ökad risk för endometriecancer på grund av släktanamnes (två nära släktingar med endometriecancer ), misstanke på HNPCC eller låg insjuknandeålder (<45) rekommenderas remiss till cancergenetisk mottagning (Itoh et al. 1990, Vasen et al. 1993). Indikationer för mutationsscreening, efter onkogenetisk bedömning rekommenderade av den svenska arbetsgruppen för onkogenetiska mottagningar: Mutationsscreening endast indicerat vid misstanke på HNPCC eller Cowdens syndrom eftersom någon gen som orsakar enbart endometriecancer ej ännu är känd. 1) Misstanke på ärftlighet HNPCC enligt Amsterdamkriterier (se definitioner), Kolorektal cancer, endometriecancer vid låg ålder (<45) eller två eller fler släktingar med kolorektal/endometriecancer. 2) MSI positiv colon/endometrietumör. I första hand bör en person med tidig coloncancer och MSI positiv tumör undersökas för eventuell mutation. I andra hand kan kvinna med MSI positiv endometriecancer undersökas. Om man identifierat en mutation som bedöms orsaka sjukdomen i familjen erbjuds presymptomatisk testning till riskpersoner i familjen. Om indikationer för mutationsanalys föreligger rekommenderas screening av i första hand MLH1 och MSH2. Mutationer i PMS1 och PMS2 har hittills ej identifierats i svenska familjer och endast en familj med MSH6-mutation har hittats varför dessa gener för närvarande ej undersöks rutinmässigt (ej publicerade data, Planck el al 1999). Prevention och screening Det finns för närvarande inga studier som visar värdet av prevention vid ärftlig endometriecancer varför familjer som rekommenderas kontroller bör följas upp för att underlätta utvärdering av denna prevention. 5

6 6 Individer med ökad risk för endometriecancer erbjuds regelbundna, årliga gynekologiska kontroller. Detta kan inkludera ultraljud även om fynden vid dessa undersökningar kan vara svårvärderade. Efter avslutad reproduktion kan man ta ställning till profylaktisk hysterektomi, även om möjligheterna till tidig diagnostik är bättre hos postmenopausala kvinnor. Åtgärden bör speciellt beaktas om kolorektal kirurgi är aktuell på grund av tumörsjukdom hos patienten. Behandling och uppföljning Vid manifest cancer behandlas i princip som vid sporadisk sjukdom. Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar ( medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Kontaktpersonig är Annika Lindblom. 6

7 7 Referenser Aarnio M. et al. Life-time risk of differentcancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 1995;64: Aarnio M. et al.. Cancer risk in mutation carriers of DNA mismatch repair genes. Int J Cancer 1999;81: Dunlop MG. et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol. Genet. 1997;6: Fornasarig M. et al. risk factors for endometrial cancer according to familial susceptibility. Int J Cancer 1998; 77:29-32 Gruber SB, Thompson WD. A population-based study of endometrial cancer and familial cancer risk in young women. Cancer and Steriod Study Group. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1996; 5: Ichikawa Y, Nishida M, Miyazaki Y, Satoh T, Oki A, Nishide K, Tsunoda H, Kubo T. Incidence of synchronous or metachronous multiple primary cancers and endometrial cancers. Acta Obstretrica et Gynaecologica Japonica 1996; 48: Itoh H et al. Risk of cancer death in first-degree relatives of patients with hereditary nonpolyposis cancer syndrome (Lynch type II): a study of 130 kindreds in the United Kingdom. Br. J. Surg. 1990; 77: Liaw D. et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genet 1997;16: Chen. et al. manuscript-98 Lynch HT and de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999;36: Lynch HT, Lynch J, Conway T, Watson P, Coleman RL. Familial aggregation of carcinoma of the endometrium. Am J Obstetrics and Gynecol 1994; 171: 24-7 Mecklin J-P et al. Cancer family syndrome. Genetic analysis of 22 Finnish kindreds. Gastroenterol. 1986; 90: Menko FH. et al. Endometrial cancer in four sisters: report of a kindred with presumed cancer family syndrom. Gynecologic Oncology 1994; 54:171-4 Parazzini F, La Veccia C, Chatenoud L, Ricci E. Family history and the risk of endometrial cancer. Int J Cancer 1994; 59: Planck M, Kaul A, Fernebro E, Borg Å, Kristoffersson U, Olsson H, Wenngren P, Mangell, Nilbert M. hmlh1, hhsh2 and hmsh6 mutations in south Swedish families. Manuscript 7

8 8 Risinger JI, Berchuck A, Kohler MF, Watson P, Lynch HT, Boyd J. Genetic instability of microsatellites in endometrial carcinoma. Cancer Research 1993; 53: Risinger JI, Hayes AK, Berchuck A, Barrett JC. PTEN/MMAC1 mutations in endometrial cancers. Cancer Res. 1998: 57: Sandles LG, Shulman LP, Elias S, Photopulos GJ, Smiley LM, Posten WM, Simpson JL. Endometrial adenomcarcinoma genetic analysis suggesting heritable site-specific uterine cancer. Gynecologic Oncology 1992; 47: Schildkraut JM, Risch N, Thompson WD. Evalueating genetic association oamong ovarian, breast,and endometrial cancer: evidence for a breast/ovarian cancer relationship. Am J Hum Genet 1989; 45: Steck PA. et al. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nature Genet 1997;15: Vasen HFA et al. The epidemiology of endometrial cancer in hereditay nonpolyposis colorectal cancer. Anticancer Res. 1994; 14: Vasen HFA et al. Surveillance in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an international cooperative study of 165 families. Dis. Colon Rectum 1993; 36: 1-4. Watson P and Lynch HT. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 1993; 71: Watson P. et al. The risk of endometrial cancer in hereditary onpolyposis colorectal cancer. Am J Med. 1994;96: Wijnen J et al. Familial endometrial cancer in female carriers of MSH6 germline mutations. Nature Genet 1999;23:

9 9 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka hereditär endometriecancer? Diagnosen baseras på familjeanamnesen, som utvisar en dominant nedärvning av kolorektalcancer eller kolorektal/endometriecancer, eller känd kolorektal/endometrie cancer associerad mutation i familjen. Då låg ålder vid insjuknandet hos samma person ökar sannolikhet för hereditet bör två fall av dessa tumörsjukdomar hos förstagradssläktingar eller ett fall med debut före 45 års föranleda utvidgad familjeutredning för att utesluta att tumörsjukdomen är en del av ett HNPCC-syndrom. Även förekomst av både kolon och endometriecancer hos samma patient bör föranleda utvidgad familjeutredning. När är mutationsundersökning indicerad? Mutationsundersökning avser att fastställa om en mutation kan påvisas. Sådan kan erbjudas om familjen uppfyller hereditetskriterierna och om det finns en person i familjen med tumörsjukdomen, som kan lämna blodprov. Utredningen bör ske vid en cancergenetisk mottagning. Eventuell mutationsundersökning måste föregås av genetisk rådgivning. Endast MLH1och MSH2-generna är idag aktuella för rutinmässig analys. För båda generna gäller att sannolikheten är låg att finna mutation om ej dominerande antal fall i familjen är yngre än 50 år vid insjuknande, eller mikrosatellitinstabilitet påvisats i tumör hos familjemedlem. Enbart familjär förekomst av endometriecancer är idag inte indikation för mutationsanalys. Av dessa anledningar bör mutationsundersökningar begränsas till familjer som uppfyller kriterierna enligt nedan ( se även sidan 5 och dokument om ärftlig kolorektal cancer): - HNPCC enligt Amsterdamkriterier (se definitioner) - MSI positiv kolon/endometrietumör. 9

10 10 Om en mutation i är känd i familjen kan presymptomatisk undersökning erbjudas efter noggrann rådgivning för att bättre precisera risken i det enskilda fallet. Uppföljning vid ärftligt ökad risk för endometriecancer Se även dokument avseende kolorektal cancer. Ärftligt ökad risk för endometriecancer med eller utan association till är ett coloncancer så pass vanligt tillstånd att kunskap om handläggning bör finnas på länssjukhusnivå. Ett cancergenetiskt nätverk, bestående av tarmkirurg, gynekolog och psykosocial resursperson bör därför finnas i regionen. Efter riskbedömning bör patienterna följas upp på hemorten av tarmkirurg (respektive gynekolog vid risk för endometriecancer) med särskild erfarenhet att handlägga sådana fall. Utredningen vid en cancergenetisk mottagning kan leda till någon av följande riskbedömningar: 1. a. Ingen misstanke om hereditär cancer, eller endast liten ökad risk (<10%) b. anlagsundersökt individ från familj med känd mutation som saknar denna. Ingen speciell uppföljning nödvändig. 2. Enligt familjeutredningen föreligger minst 10% risk för kolorektal cancer baserad på epidemiologiska data, eller mutationsundersökning ej indicerad. Livstidsrisken att drabbas av kolorektal cancer är 10-40%. Rekommendationer om riktad hälsokontroll är aktuella. 3. Dominant nedärvningsmönster misstänks efter släktutredningen, ingen individ lämplig för testning finns, eller ingen mutation påvisad med tillgängliga metoder Rekommendationer om riktad hälsokontroll är aktuella. Information om profylaktisk gynekologisk kirurgi kan vara indicerad i vissa familjer. 4. Mutationsanalys har visat muterad hmlh1- resp. hmsh2-gen hos individen. Risken kan bedömas till minst 70% att under livstiden utveckla kolorektal cancer och förhöjd risk finns också för andra cancersjukdomar. Rekommendationer om riktad hälsokontroll blir aktuell liksom information om möjliga profylaktiska kirurgiska åtgärder. 10

11 11 Sammanfattning av åtgärder vid risker överstigande 10% 1 Uppföljning och kontroll (se även dokument om kolorektal cancer) Start 5-10 år före lägsta debutålder. Gynekologisk undersökning årligen, eventuellt associerad med ultraljudsundersökning. 2 Profylaktisk kirurgi Om reproduktionen är avslutad kan profylaktisk hysterektomi övervägas, speciellt om tarmkirurgi är aktuell. 11