State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

Transkript

1 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Kolorektal cancer 1

2 2 Innehåll: sid Sammanfattning av riktlinjer 3 Famijärt ökad risk för CRC 6 Syndrom med ökad risk för CRC: 7 Lynch syndrom (HNPCC): Definitioner 8 Epidemiologi 9 Etiologi och patogenes 11 Patofysiologi 12 Symptom och klinisk bild 12 Diagnostik och utredning 14 Prevention och screening 15 Genetisk testning 17 Behandling och uppföljning 17 Evidensgradering 18 Dokumentansvariga 19 Referenser 20 2

3 3 Sammanfattning: RIKTLINJER FÖR UTREDNING, UPPFÖLJNING OCH OMHÄNDERTAGANDE När skall man misstänka hereditär kolorektalcancer? Diagnosen baseras på familjeanamnesen, som utvisar en dominant nedärvning av kolorektalcancer eller kolorektal/endometriecancer, eller känd kolorektal cancer associerad mutation i familjen. Då låg ålder vid insjuknandet hos samma person ökar sannolikhet för hereditet bör två fall av dessa tumörsjukdomar hos förstagradssläktingar eller ett fall med debut före 45 års föranleda utvidgad familjeutredning Även förekomst av både kolon och endometriecancer hos samma patient bör föranleda utvidgad familjeutredning. När är mutationsundersökning indicerad? Mutationsundersökning avser att fastställa om en mutation kan påvisas. Sådan kan erbjudas om familjen om det finns en person i familjen med tumörsjukdomen, som kan lämna blodprov. I bland kan man göra mutationstestet i paraffinmaterial från en avliden. Utredningen bör ske vid en cancergenetisk mottagning. Eventuell mutationsundersökning bör föregås av genetisk rådgivning. Endast MLH1och MSH2-generna är idag aktuella för rutinmässig analys. För båda generna gäller att sannolikheten är låg att finna mutation om mikrosatellitinstabilitet påvisats i tumör hos familjemedlem. Enbart familjär förekomst av endometriecancer är idag inte indikation för mutationsanalys. Av dessa anledningar bör mutationsundersökningar begränsas till familjer som uppfyller kriterierna enligt nedan ( se även sidan 11): 1- HNPCC enligt Amsterdamkriterier (se definitioner) eller 2- CRC vid låg ålder (<45) och MSI positiv tumör eller 3- Två eller fler släktingar med CRC /endometriecancer (minst 10% risk, se Tabell 1) och MSI positiv tumör. 3

4 4 Om en mutation i är känd i familjen kan presymptomatisk undersökning erbjudas efter noggrann rådgivning för att bättre precisera risken i det enskilda fallet. Uppföljning vid ärftligt ökad risk för kolorektalcancer Ärftligt ökad risk för koloncancer med eller utan association till endometriecancer är ett så pass vanligt tillstånd att kunskap om handläggning bör finnas på länssjukhusnivå. Ett cancergenetiskt nätverk, bestående av tarmkirurg, gynekolog och psykosocial resursperson bör därför finnas i regionen. Efter riskbedömning bör patienterna följas upp på hemorten av tarmkirurg/gastroenterolog (respektive gynekolog vid risk för endometriecancer) med särskild erfarenhet att handlägga sådana fall. Utredningen vid en cancergenetisk mottagning kan leda till någon av följande riskbedömningar: 1. a. Ingen misstanke om hereditär cancer, eller endast liten ökad risk (<10%) b. anlagsundersökt individ från familj med känd mutation som saknar denna. Ingen speciell uppföljning nödvändig. 2. Enligt familjeutredningen föreligger minst 10% risk för kolorektal cancer baserad på epidemiologiska data, eller mutationsundersökning ej indicerad och livstidsrisken att drabbas av kolorektal cancer är 10-40%. Rekommendationer om hälsokontroll är aktuella. 3. Dominant nedärvningsmönster misstänks efter släktutredningen, ingen individ lämplig för testning finns, eller ingen mutation påvisad med tillgängliga metoder Rekommendationer om hälsokontroll är aktuella. Information om profylaktisk gynekologisk kirurgi kan vara indicerad i vissa familjer. 4. Mutationsanalys har visat muterad gen hos individen. Risken kan bedömas till minst 70% att under livstiden utveckla kolorektal cancer och förhöjd risk finns också för andra cancersjukdomar. Rekommendationer om riktad hälsokontroll blir aktuell liksom information om möjliga profylaktiska kirurgiska åtgärder. 4

5 5 Sammanfattning av åtgärder vid risker överstigande 10% 1 Uppföljning och kontroll Start 5-10 år före lägsta debutålder eller från ca 25 års ålder vid Lynch syndrom. Koloskopi var 1-2 år vid Lynch syndrom och vart 3-5 år vid empiriskt ökad risk. Polypextirpation enligt gällande lokala regler för sporadiska adenom. 2 Profylaktisk kirurgi Denna åtgärd är vanligtvis ej aktuell vad avser kolon. Vid manifest cancer i princip som vid sporadisk sjukdom, men ett utvidgat kirurgiskt ingrepp med avlägsnande av ett större tarmsegment kan diskuteras. Hos kvinnor kan, om reproduktionen är avslutad, samtidig hysterektomi, alternativt hystero-oophorektomi övervägas. 5

6 6 FAMILJÄRT ÖKAD RISK FÖR KOLOREKTAL CANCER (CRC) Detta föreligger då nära släktingar insjuknat i CRC, speciellt vid ung ålder såsom barn till enstaka individ med CRC vid låg ålder (<45år) och i familjer med två eller flera nära släktingar med CRC och individer där båda föräldrarna haft CRC Empiriskt erhållna siffror för ökad risk finns återgivna i tabell nedan (Lovett E St.John et al.1993, Itoh et al. 1994, Fuchs et al. 1994, Fuchs et al. 1995, Karner-Hanusch et al. 1997, Negri et al. 1998, Johns et al., 2001). Tabell 1. Empirisk riskuppskattning för risken att drabbas av CRC Populationsrisk 5% 1 förstagradssläkting 6% 1 förstagrads- och en 2-grads släkting 8% 1 förstagradssläkting under %* 1 förstagradssläkting under %% 2 förstagradssläktingar 17% 3 förstagradssläktingar 40% Båda föräldrarna 20%** *Den höga risksiffran motiveras av att man i hälften av patienter med CRC före 35 års ålder hittar konstitutionella mutationer i DNA missmatchreparationsgenerna hmlh1 och hmsh2 (Liu et al. 1995, Farrington et al., 1998, Liu et al., 2000). **(Hemminki K et al. 1998) Det finns ännu ej underlag för att väga in associerade tumörer eller adenom i beslutsunderlaget när man uppskattar risken för CRC. Vid genetisk rådgivning tar kan man dock ta hänsyn till adenom som diagnostiserats hos individer som kontrollerats med regelbundna koloskopier och låta dessa utgöra en markör för individer som sannolikt är bärare av en predisponerande genetisk faktor och således utgör de personen med den allra högsta risken (Lindgren et al., 2001). 6

7 7 SÄLLSYNTA ÄRFTLIGA SYNDROM MED ÖKAD RISK FÖR CRC Ett flertal ärftliga syndrom med förekomst av kolorektala hamartom och ökad risk för cancer finns beskrivna: Familjär adenomatös polypos (FAP). Detta är det vanligaste av de sällsynta formerna av gastrointestinal polypos. Adenomen debuterar vanligtvis före 30-års ålder och syndromet karakteriseras främst av ängden adenomatösa polyper I kolon och rektum (vanligen mer än 100). Det finns varianter av detta syndrom med färre polyper som också orsakas av mutationer i APC genen, sk. attenuerad FAP (se avsnitt om FAP) och därför kan förväxlas med HNPCC. Se vidare i dokument om FAP. Cowdens syndrom är ett annat ärftligt tillstånd med colorectala hamartom och ökad risk för framför allt bröst- thyreoidea-, endometrie- och hudcancer. Detta syndrom visade sig orsakas av medfödda mutationer in genen PTEN/MMAC1 (Liaw et al. 1997, Steck et al. 1997). Bannayan-Ruvalcaba-Riley är också ett sällsynt ärftligt tillstånd med juvenila hamartösa polyper, macrocephaly, utvecklingsförsening, lipom och pigmentering av manliga genitalia. Två familjer har rapporterats med medfödda mutationer i PTEN/MMAC1 genen (Marsch et al. 1997), men också två sporadiska fall har rapporterats där man ej fann mutationer i genen eller motsvarande förlust av kromosommaterial på kromosom 10 (Carethers et al., 1998). Detta talar för en heterogen etiologi till detta syndrom. Juvenil polypos är ytterligare ett hamartöst syndrom med multipla polyper i framför allt kolon och rektum som ofta debuterar med tarmsymptom som diarré, rektal blödning och enteropati beroende på proteinbrist. Syndromet orsakas av medfödda mutationer i genen SMAD4 (Howe et al, 1998). Det har också rapporterats andra gener som orsak till detta syndrom, PTEN (Olschwang et al. 1997) och BMPR1A (Howe et al., 2001). Andra sällsynta autosomalt dominant nedärvd syndrom associerade med CRC: 7

8 8 Muir-Torres syndrom är ett autosomalt dominant ärftligt tillstånd som medför en ökad risk för hudtumörer och andra tumörer, bland annat CRC. Detta tillstånd orsakas av generna hmsh2 och hmlh1 och utgör således en variant av HNPCC (Hall et al. 1995, Bapat et al. 1996). Peutz-Jaeghers syndrom karakteriseras framför allt av hamartom och ökad risk för gastrointestinal-, bröst-, ovarial- och testikelcancer och orsakas av en medfödd mutation i en serin-treonin kinas gen (Hemminki A et al. 1998, Jenne et al. 1998). Turcots syndrom har karakteriserats som ett familjärt tillstånd där hjärntumör förekommer tillsammans med multipla kolorektala adenom. Detta syndrom visade sig vara heterogent till sin etiologi. I flera familjer med främst medulloblastom som neuronal manifestation identifierades medfödda mutationer i genen för familjär adenomatös polypos, APC-genen och i andra med förekomst av glioblastom segregerade mutationer i mismatchreparationsgenerna hmlh1 och hpms2 (Hamilton et al. 1995). LYNCH SYNDROM Definitioner Detta tillstånd kallas även Hereditär Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) eller Cancer Family Syndrome och innebär en autosomalt dominant nedärvd predisposition för främst tumörer i colon och rectum med eller utan andra associerade cancerformer, främst endometriecancer, ventrikelcancer, tunntarmscancer, urotelial cancer och ovarialcancer (Lynch et al. 1998, Lynch 1999). Lynch syndrom definieras kliniskt enligt de så kallade Amsterdamkriterierna som reviderats: Minst 3 släktingar med en HNPCC-associerad cancer (CRC, endometriecancer, tunntarmscancer, uretärcancer, njurbäckencancer) En skall vara förstagradssläkting till de andra två. Minst två generationer skall omfattas. Minst en skall vara diagnostiserad före 50 års ålder. Familjär kolonpolypos skall vara utesluten (Vasen HFA et al. 1999) 8

9 9 Lynch syndrom föreligger också alltid vid medfödda (konstitutionella) mutationer i DNA mismatchreparationsgener, dvs. familjer där konstitutionella mutationer i DNA mismatchreparationsgenerna (MMR) MSH2, MLH1 har identifierats och bedömts orsaka en predisposition för cancer (Fishel et al. 1993, Leach et al. 1993, Bronner et al. 1994, Papadopoulos et al. 1994). Enstaka familjer har också publicerats där medfödda mutationer i genen MSH6 (Akiyama et al. 1997, Miyaki et al. 1997, Wijnen et al. 1999, Planck et al., 1999, Huang et al., 2001). HNPCC liknande familjer, här kallade hereditär ärftlig colorectal cancer (HCRC) har medfödda mutationer i generna EXO1 och hmlh3 (Wu et al., 2001a och Wu et al., 2001b) och compound heterozygota mutationer i TGFßRII i en familj och i hmyh i en annan familj har också publicerats (Lu et al., 1998 och Al-Tassan et al., 2002). Epidemiologi Prevalens HNPCC finns över hela världen men prevalensen varierar sannolikt och är ofullständigt känd. Tidiga uppskattningar visade att HNPCC svarar för mellan 3-6% av all CRC (Ponz de Leon et al. 1993) medan nyare undersökningar visar lägre siffror, 1-2% (Kee et al. 1991, Aaltonen et al. 1994, Peel et al. 2000). Om man mäter mutationsverifierade familjer sjunker prevalensen till % (Percepe et al., 2001, Samowitz et al, 2001). Det finns sannolikt regionala variationer. Prevalensen i Sverige är ofullständigt känd, men uppgår enligt en studie i Västerås till 1% (Olsson och Lindblom, opublicerade data), och drygt 100 familjer med HNPCC är kända idag. I uppskattningsvis hälften av dessa har man identifierat mutationer i MMR generna MLH1 och MSH2 (Nilbert et al., accepterad för publikation i Läkartidningen). Den stora skillnaden mellan prevalensen när man bara går efter kliniska data jämfört med molekylära beror sannolikt dels på att man inte identifierat mutationen i alla HNPCC familjer ännu pga tekniska ofullkomligheter, dels utgör sannolikt den största skillnaden av familjer som segregerar andra hittills okända gener, HCRC. 9

10 10 Många mutationsstudier har gjorts i familjer med ökad risk för CRC och ett stort antal mutationer har hittills identifierats. Dessa finns tillgängliga via Internet (ICG-HNPCC databas internet-adress: Stora variationer beträffande prevalens och mutationsspektrum föreligger mellan nationer där t.ex. Finland främst har familjer med ett fåtal vanligt förekommande mutationer, s.k. foundermutationer i hmlh1 (Nyström-Lahti et al. 1995). De flesta mutationsstudier har gällt HNPCC-familjer som uppfyller Amsterdamkriterierna men det finns även några få undersökningar som haft vidare inklusionskriterier. Mutationsfrekvens 1) I familjer med HNPCC enligt Amsterdam-kriterierna finner man i många olika populationer mutationer i ca 50% av familjerna (Miyaki et al. 1995, Buerstedde et al. 1996, Froggat et al. 1996, Liu et al. 1996, Moslein et al. 1996, Nyström-Lahti et al. 1996, Beck et al. 1997, Pensotti et al. 1997, Wahlberg et al. 1999, Wijnen et al. 1997). 2) Hos familjer där det finns minst en som insjuknat före 35 års ålder, och även hos sporadiska fall som insjuknat vid denna ålder finner man mutation i många fall (Liu et al. 1995, Pensotti et al. 1997, Liu et al., 2000, Farrington et al., 1998). 3) I familjer med ökad risk för CRC på grund av sin familjehistoria, men som ej uppfyller Amsterdam-kriterierna, upptäckts mutationer i lägre frekvens, 10-20% (Wijnen et al. 1997, Liu et al., 2000). Om man däremot i denna grupp studerar endast de familjer med mikrosatellitinstabilitet i tumörerna ökar andelen mutationer högst avsevärt. I denna grupp har 15% mikrosatellitinstabilitet (MSI) i sina tumörer och i 80% av dessa hittas mutation (Liu et al., 2000). Även hos enstaka mycket unga patienter utan familjeanamnes är mikrosatellitinstabilitet en specifik och sensitiv markör för de som har mutationer (Farrington et al. 1998). Som jämförelse kan nämnas att vid sporadisk CRC finns också 15% tumörer, med MSI men endast 15% av dessa har mutationer, och hos dessa fann man i efterhand att alla hade familjehistoria (Aaltonen L et al. 1998). Däremot är MSI hos adenom ett tecken på att personen bär på en mutation i någon DNA mismatch reparationsgen (Luokola A et al. 1999). 10

11 11 I de familjer där man funnit en mutation men anlagsbärartest ej erbjuds i familjen beror detta på att man ej är övertygad om att mutationen är sjukdomsframkallande och/eller att fortsatta studier är nödvändiga. Etiologi och patogenes Genom kopplingsanalys i HNPCC familjer lokaliserades 1993 två gener för HNPCC (Peltomäki et al. 1993, Lindblom et al. 1993). Med ledning av ett nytt kännetecken, mikrosatellitinstabilitet (MSI), hos tumörerna identifierades 1994 två mismatchreparationsgener som orsak till den ökade risken för cancer vid HNPCC (Fishel et al. 1993, Leach et al. 1993, Bronner et al. 1994, Papadopoulos et al. 1994). Tumöruppkomsten vid HNPCC anses till viss del bero på den ökade mutationsfrekvensen som uppkommer i celler som saknar funktion i båda allelerna av någon av dessa MSI-gener och därför får en defekt reparation. Detta leder till en ökad frekvens mutationer i korta repeterade DNA-sekvenser. Dessa mutationer upptäcktes när man gjorde PCR-baserade analyser i tumörerna med hjälp av markörer, sk. CArepeats. DNA reparationen hos en patients normala celler fungerar, däremot är reparationsförmågan i tumörcellerna kraftigt försämrad och särskilt repeterande sekvenser I olika gener är utsatta förökad mutationsfrekvens (Planck et al., 2000). Dock uppvisar inte alla tumörer MSI och numer anses att tumörutvecklingen initieras av andra mekanismer såsom oförmåga att korrekt reagera med apoptos vid DNA skada i cellen (referens). Mutationerna i HNPCC-associerade carcinom omfattar delvis samma gener som vid sporadisk CRC. Vid sporadisk CRC utan MSI och vid FAP är nästan alltid APC-genen och ofta även p53-genen muterad. Dessa gener är muterade i mindre utsträckning vid HNPCC och i sporadisk CRC med MSI (Huang et al. 1996, Olschwang et al. 1997, Salahshor et al. 1998). Vid de senare finns i stället mutationer i mycket hög frekvens i flera cancer-associerade gener bl.a. TGFß2R- och BAX-generna. Man har också funnit mutationer i ß-Catenin-genen som leder till att denna gen aktiveras. Detta har samma 11

12 12 effekt i cellen som en inaktiverande mutation i APC genen (Markowitz et al. 1996, Rampino et al. 1997, Sparks et al. 1997) kunde man visa att också konstitutionella mutationer i en tredje mismatchreparationsgen, MSH6 orsakar en predisposition i atypiska HNPCC familjer (Akiyama et al. 1997, Miyaki et al. 1997)- Mutationer i en fjärde MMR gen, hmlh3, har påvisats men i vilken utsträckning den är inblandad I HNPCC är fortfarande oklart (Wu et al., 2001). Patofysiologi Mikrosatellitinstabilitet Tumörer vid HNPCC orsakas av mutationer i flera av de kända generna inblandade i DNA mismatch reparation. Tumörer som orsakas av mutationer i MSH2 och MLH1 har i 70-90% MSI (Aaltonen et al. 1993, Parsons et al. 1994, Tannergård et al. 1997). MSI i en tumör definieras efter ett konsensusmöte i Bethesda december 1997 enligt följande (Rodriguez-Bigas MA et al. 1998): Om två eller fler av fem testade markörer (två mononukleotid- och tre dinukleotid markörer är positiva är tumören MSIH (high) dvs, MSI positiv. Om en av dessa fem är muterad betraktas det som MSIL (low) vilket räknas som negativ. Om inte alla fem är informativa, kan ytterligare markörer analyseras Vid konsensusmötet rekommenderades att följande markörer används: BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, Mfd15 (Boland et al. 1998). Symptom och klinisk bild HNPCC identifieras genom att flera släktingar insjuknar i CRC eller i associerade tumörer (se definition) och vid en ålder som är lägre än vid sporadisk CRC (Lynch et al. 1999). Högersidiga tumörer är vanligt. Vid koloskopikontroller av riskpersoner iakttags adenom, som oftast är tubulära eller tubulo-villösa. Även adenomen vid HNPCC uppvisar MSI (Loukola et al, 1999). Mucinproducerande tumörer är vanligt, och man har beskrivit ovanligt riklig förekomst av lymfocytär inblandning i tumörerna. Risken för 12

13 13 synkrona och metakrona tumörer är ökad. Symptom vid manifest sjukdom skiljer sig ej från de vid sporadisk CRC (AGA, 2001). Den vanligast förekommande associerade tumören är endometriecancer, som förekommer i 30-40% av familjerna (Watson et al. 1993, 1994, Pal et al. 1998). Endometriecancer vid HNPCC har MSI i hög utsträckning och i mindre vid sporadisk endometriecancer (Risinger et al. 1993). Även andra associerade tumörer har MSI men det är mindre väl känt i vilken utsträckning. I Holland visade sig familjer med mutationer i hmsh6 ofta ha endometriecancer (Wijnen et al. 1999). I svenska familjer har hittats mycket få mutationer i hmsh6 (Planck et al. 1999, Huang et al., 2001). Risken för CRC vid känd mutation i MMR-generna MLH1 och MSH2 (dvs penetransen) är 65-75% vid 65 åå, män har en högre risk och tidigare debut än kvinnor, medan risken för endometriecancer vid 70 åå är 30-60% (Lindgren et al., 2001, Aarnio et al. 1999, Dunlop et al. 1997). Flera studier ger hållpunkter för ökad risk för andra tumörer vid HNPCC som t.ex. ventrikelcancer, ovarialcancer, urotelcancer, tunntarmscancer, pancreascancer. Risken för extrakoloniska manifestationer varierar från familj till familj (Vasen et al. 1990, 1996, Mecklin et al. 1991, Watson et al. 1993, Aarnio et al. 1998). Samtidig förekomst av både koloncancer och endometriecancer hos en patient bör dock vara ett observandum som bör leda till en noggrann penetration av släktanamnesen för att utesluta eller verifiera HNPCC som orsak till att patienten drabbats av två tumörsjukdomar (Pal et al. 1998, Planck et al., 2001). Även om det finns en övervikt av proximala colontumörer vid HNPCC är inte incidensen av rectalcancer obetydling, ca 25% (Lee et al., 2001). Förekomsten av extracoloniska tumörer har föreslagits vanligare vid mutationer i hmsh2 (Vasen et al., 2001) och vid mutationer i hmlh1 har också beskrivits en något förhöjd risk för bröstcancer (Stone et al., 2001). 13

14 14 Tabell 3 Risk för associerade tumörer vid HNPCC (Aarnio et al. 1999) Typ av tumör Popula- Kumulativ tions risk incidens vid 70 år Colon cancer 5% 82% Endometriecancer 2% 60% Ventrikelcancer 1% 13% Urotelcancer 0.15% 4% Ovarialcancer 2% 13% Gallvägscancer 1% 2% Diagnostik och utredning Vid misstanke om ökad risk för CRC på grund av släktanamnes eller låg insjuknandeålder rekommenderas remiss till cancergenetisk mottagning (Itoh et al. 1990, Vasen et al. 1993). Indikationer för mutationsscreening, efter onkogenetisk bedömning rekommenderade av den svenska arbetsgruppen för onkogenetiska mottagningar (Liu et al. 1999, Bapat et al. 1999, Salovaara et al. 2000, Wijnen et al.1998, Loukola et al. 1999) 1). HNPCC enligt Amsterdamkriterier (se definitioner) 2) MSI positiv tumör och misstanke på ärftlighet, såsom CRC vid låg ålder (<45), två eller fler släktingar med CRC (minst 10% risk, se Tabell 1) eller metakron colon och endometrie cancer (Planck et al., 2001). Om indikationer för mutationsanalys föreligger rekommenderas screening av i första hand MLH1 och MSH2. Endast ett fåtal familjer med MSH6- mutation har hittats varför dessa gener för närvarande ej undersöks rutinmässigt (Planck et al 1999, Huang et al., 2001). 14

15 15 Immunohistokemi är värdefullt för att ge indikation om vilken av generna hmlh1, hmsh2, hmsh6 som kan vara inblandad i en viss familj (Thibodeau et al., 1996,. Lindor et al., 2002). Prevention och screening Individer med ökad risk för gastrointestinal cancer bör erbjudas regelbundna kontroller med endoskopi (ICG-HNPCC ( Burke et al. 1997, Lieberman et al. 2000, AGA, 2001). Lynch syndrom (HNPCC) I familjer med Lynch syndrom rekommenderas att man börjar med undersökningar från 25 års ålder och gör coloscopi med 1-2 års intervall (Lynch HT et al. 1999). De täta undersökningarna vid Lynch syndrom motiveras av att anlagsbärarna har en fyra gånger högre risk att utveckla adenom före 50 års ålder och också en snabbare omvandling från adenom till cancer än vid andra syndrom och sporadiska adenom (Lindgren G et al., 2001, Rijcken et al., 2002). Det är inte ovanligt med intervallcancer, dock har ej med letal utgång (Vasen et al., 1995). Annan ärftlig colorectal cancer Vid ärftlig colorectal cancer, ej Lynch syndrom, familjer med MSI negativa tumörer, föreslås regelbundna coloscopier vart 3 år. I dessa familjer har man också en ökad förekomst av adenom och en ökad tumörprogression, men en senare debut och sannolikt långsammare omvandling av adenom till cancer (Lindgren G et al., 2001). Man kan erbjuda kontroller från 5-10 år före lägsta insjuknandeålder i familjen. Empiriskt förhöjd 10-20% risk Vid två nära släktingar med kolorektal cancer föreligger en empiriskt ökad risk för denna sjukdom (tabell 1). Adenom förekommer I hög frekvens hos denna riskgrupp, det är dock inte helt klart hur stor cancerrisken är den förefaller lägre än I adenom vid HCRC men ffa HNPCC (Lindgren et al., 2001). Man kan erbjuda regelbundna koloskopier vart 15

16 16 tredje-femte år, alternativt ett individuellt anpassat schema med omväxlande rektoskopier och koloskopier och/eller någon form av avföringstest. Adenom debuterar tidigare hos kvinnor än hos män vilket också kan beaktas när man väljer att påbörja undersökningarna (Lindgren et al., 2001). Koloskopierna kan omfatta färgning med Indigo-Carmin för upptäckt av flacka polyper. Hemocult rekommenderas ej generellt eftersom små polyper vanligtvis ej blöder, men kan övervägas när koloskopi av olika skäl ej är aktuellt. Polypextirpation sker enligt gällande lokala regler för sporadiska adenom. Experimentella data Flera studier har visat att antiflogistica (Sulindac) minskar polypernas antal och storlek vid FAP och sporadisk CRC (Debinski et al. 1995). Det är också känt att acetylsalicylsyra (ASA) -konsumenter har lägre mortalitet i kolorektal cancer (Giovannucci et al. 1995). En pågående internationell studie avser att belysa om regelbundet intag av ASA och eller icke nedbrytbar stärkelse minskar antal och storlek av polyper hos anlagsbärare i Lynch syndrom (CAPP2). Kosten anses generellt vara av betydelse för uppkomsten av colorectal cancer och även motion har ansetts kunna vara av betydelse. Betydelsen av regelbundet intag av fibrer kommer också att testas vid HNPCC inom ramen för CAPP2-studien. Vid ökad risk för associerade sjukdomar, dvs. fall har förekommit i familjen, kan kontroller erbjudas motsvarande vad som erbjuds vid respektive ärftlig tumörsjukdom, men prospektiva studier saknas än så länge avseende effekten på överlevnad. Profylaktisk kirurgi betraktas dock allmänt som förenat med en hög preventiv effekt. Följande kontroller kan därför övervägas vid de olika tumörsjukdomarna: Endometriecancer: Regelbundna gynekologiska kontroller, inklusive ultraljud varje år. En studie talar för att effekt av kontroller saknas (Dove-Edwin et al., 2002). Ställningstagande till profylaktisk hysterektomi. Detta är ej utvärderat men det förefaller rimligt att tro att ingen endometriecancer uppstår efter hysterectomi. 16

17 17 Ventrikelcancer: Gastroscopi varje år. Evidens för nyttan av denna screening saknas, men ventrikelcancern är vanligen av intestinal typ (Aarnio et al., 1997) vilken skulle tala för att screening möjligen skulle löna sig bättre än vid de ärftliga formerna av diffus typ som orsakas av en medfödd mutation i genen E-cadherin. Ovarialcancer: Regelbundna gynekologiska kontroller, inklusive ultraljud varje år. Värdet av denna screening är oklar. Tumörerna är nästan uteslutande epiteliala och med hög eller medelhög differentieringsgrad vilken möjligen skulle tala för att screening kan löna sig (Watson et al., 2001). Vid profylaktisk hysterektomi kan också övervägas profylaktisk ooforektomi. Vid flera fall av urotelial cancer i familjen, kan man erbjuda screening med urincytologi. Övriga familjära tumörer efter enskilda överväganden. Genetisk testning Etiska diskussioner har förts beträffande värdet av genetisk testning vid HNPCC (AGA, 2001b). Studier har dock visat att individer som genomgår genetisk test för HNPCC inte uppvisar några tecken på negativa psyko-sociala konsekvenser och att ha genomgått testen (Aktan-Collan et al., 2001, Esplen et al., 2001, Arver et al., opublicerade data). Behandling och uppföljning Vid manifest cancer behandlas i princip som vid sporadisk sjukdom, men ett utvidgat kirurgiskt ingrepp med avlägsnande av ett större tarmsegment eller subtotal kolektomi kan diskuteras med hänsyn till den planerade uppföljningen. Hos kvinnor kan, om reproduktionen är avslutad samtidig hysterektomi /ooforektomi övervägas. Prognosen för colorectal cancer vid HNPCC har ofta beskrivits som bättre än vid FAP och sporadisk CRC (Sankila et al., 1996, Aarnio et al., 1998, Myrhöj et al., 1997, Watson et al., 1998). En studie kunde dock inte påvisa några skillnader I överlevnad mellan HNPCC, FAP och sporadisk cancer när man korrigerade för ålder, kön, stadium och lokalisation (Bertario et al., 1999). 17

18 18 Det finns studier som visar att regelbundna kontroller med koloskopi i HNPCC-familjer generellt minskar risken för manifest tumörsjukdom och död i CRC (Järvinen et al. 2000, Renkonen-Sinisalo et al. 1998, Winawer et al. 1993). Intervallcancer har rapporterats men ej med dödlig utgång om intervallet hållits till två år (Vasen et al. 1995). Man har också i en studie visat att det regelbundna koloskopier leder till minskade totala vårdkostnader (Vasen et al. 1998). Register avseende uppföljning av koloskopier finns för närvarande endast för patienter utredda i Stockholm och Umeå. Det innehåller idag knappt 500 individer som regelbundet kontrolleras med koloskopi på grund av familjehistoria. Registret planeras i samråd med övriga onkogenetiska mottagningar att byggas ut för landsomfattande registrering av alla som efter onkogenetisk utredning regelbundet kontrolleras med koloskopi i avsikt att underlätta utvärdering och uppföljning av denna prevention. Evidensgradering Det vetenskapliga underlag som funnits tillgängligt vid upprättande av rekommenderad handläggning har validerats i enlighet med SBUAlerts system för evidensbasering av medicinska åtgärder. (God, viss, ringa, ingen). Det måste dock påpekas att de interventioner som evidensgraderas avseende effekter för uppföljning och behandling vanligtvis är validerade och beprövade metoder vid handläggning av tumörsjukdomar, men att den validering som här genomförts avser det specifika kunskapsläget vad gäller ärftliga varianter av dessa sjukdomar. SBUAlert har själva genomfört en utvärdering: Presymptomatisk diagnostik av ärftlig cancer i tjockoch ändtarm. Prevention med coloscopi vid HNPCC och HCRC GOD Profylaktisk kirurgi vid FAP, HNPCC och HCRC GOD Prevention med coloscopi vid empiriskt ökad risk för colorectal cancer Genetisk testning vid HNPCC VISS GOD 18

19 19 Prevention mot extracoloniska tumörer vid HNPCC Kontrollprogram: -- endometriecancer INGEN -- ovarialcancer INGEN -- ventrikelcancer INGEN -- uroepiteliala tumörer INGEN Preventiv kirurgi: -- endometriecancer VISS -- ovarialcancer VISS -- ventrikelcancer RINGA -- uroepiteliala tumörer RINGA Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar ( medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Huvudansvarig är Annika Lindblom. Dokumentet är upprättat i oktober 2000, bearbetat juli 2002 och giltigt längst till och med

20 20 Referenser Aaltonen LA et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science 1993;260: Aaltonen et al. A novel approach to estimate the proportion of cancer burden. Cancer Detect. Prev. 1994; 18: American Gastroenterological Association (AGA) Medical Position Statement: herediatry Colorectal Cancer and Genetic Testing. Gastroenterology, 2001a;121: AGA Technical Review on Hereditary Colorectal Cancer and Genetic Testing.. Gastroenterology, 2001b;121: Aarnio M et al. Features of gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer, 1997;74: Aarnio M et al. Prognosis of colorectal cancer varies in different high-risk conditions. Ann Med, 1998;30: Aarnio M et al.. Cancer risk in mutation carriers of DNA mismatch repair genes. Int J Cancer 1999;81: Akiyama Y et al. Germ-line mutation of the hmsh6/gtbp gene in an atypical hereditary nonpolyposis colorectal cancer kindred. Cancer Res. 1997; 57: Aktan-Collan K et al. Psychological consequences of predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC): A prospective study. Int J Cancer, 2001;15: Al-Tassan N et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:C to T:A mutations in colorectal tumors. Nature Genet, 2002, published online 30 January. Bapat B et al. The genetic basis of Muir-Torre syndrome includes the hmlh1 locus. Am J Hum Genet 1996;5: Bapat VB et al. Family history characteristics, tumor microsatellite instability and germline mutations in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Hum Genet 1999;104: Beck NE et al. Use of SSCP analysis to identify germline mutations in HNPCC families fulfilling the Amsterdam criteria. Hum Genet 1997;99:

21 21 Bertario L et al. Survival of patients with hereditary colorectal cancer: comparison of HNPCC and colorectal cancer in FAP patients with sporaacdic colorectal cancer. Int J Cancer, 1998;80: Boland CR et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for Cancer Detection and Familial Predisposition: Development of International Criteria for the Determination of Microsatellite Instability in Colorectal Cancer: Cancer Res 1998;58: Bronner CE et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hmlh1 is associated with hereditary nonpolyposis colon cancer linked to chromosome 3p. Nature 1994; 368: Buerstedde J-M et al. Detection of new mutations in six out of 10 Swiss HNPCC families by genomic sequencing of the hmsh2 and hmlh1 genes. J Med Genet 1995;32: Burke W et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inheritedpredisposition to cancer. JAMA 1997; 277: Carethers JM et al. Absence of PTEN/MMAC1 germ-line mutations in sporadic Bannayan- Riley-Ruvalcaba syndrome. Cancer Research 1998; 58: Debinki HS, et al? Trojan J, Nugent KP, Spiegelman AD, Phillips RKS. Effect of sulindac on small polyps in familial adenomatious polyposis. The Lancet 1995; 345: Dove-Edwin I et al. The outcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma and familial colorectal carcinoma. Cancer, 2002;15: Dunlop MG et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol. Genet. 1997;6: Esplen MJ et al. Motivations and psychosocial impact of genetic testing for HNPCC. Am J Med Genet, 2001;15:9-15. Farrington S et al. Systematic analysis of hmsh2 and hmlh1 in young colon cancer patients and controls. Am J Hum Genet 1998;63: ,1998 Fishel R et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75: Froggatt NJ et al. Mutation screening of MSH2 and MLH1 mrna in hereditary non-polyposis colon cancer. J Med Genet 1996;33:

22 22 Fuchs CS. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331: Fuchs CS, Giovanni EL, Colditz GA, et al. Family history increases the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 1995;109: Giovannucci E, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med 1995; 333: Hall NR et al. Muir-Torre syndrome: a variant of the cancer family syndrome. J. Med. Genet. 1994;31: Hamilton S et al. The molecular basis of Turcot s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: Hemminki A et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 1998;391: Hemminki K et al. Age-specific familial risks in common cancers of the offspring. Int J Cancer 1998;78(2): Howe JR et al. Mutations in the SMAD4/DPC4 Gene in Juvenile Polyposis. Science 1998;280: Howe JR et al. Germline mutations of the gene encoding bone morphogenetic porotein receptor 1A in juvenile polyposis. Nature Genet, 2001:28: Huang J et al. APC mutations in colorectal tumos with mismatch repair deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93: Huang J et al. MSH6 and MSH3 are rarely involved in genetic predisposition to nonpolypotic colon cancer. Cancer Res, 2001;61: Itoh H et al. Risk of cancer death in first-degree relatives of patients with hereditary nonpolyposis cancer syndrome (Lynch type II): a study of 130 kindreds in the United Kingdom. Br J Surg 1990; 77: Jenne DE er al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nature Genetics 1998;18: Johns LE and Houlston RS. A systematic review and metaanalysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol, 2001:96: Järvinen HJ et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterol 2000; 118:

23 23 Karner-Hanusch J et al. Family history as a marker of risk for colon cancer: Austian Experience. World J Surg. 1997;21: Kee F and Collins BJ. How prevalent is cancer family syndrome? Gut; 1991, 2, Leach FS et al. Expression of the human mismatch repair gene hmsh2 in normal and neoplastic tissues. Cancer Res, 1996;15: Liaw D et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nature Genet 1997;16: Lee JS et al. Rectal cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Surg, 2001;181: Lieberman DA et al. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343: Lindblom A et al. Genetic mapping of a second locus predisposing to hereditary non polyposis colon cancer. Nature Genetics 1993; 5: Lindgren G et al. Adenoma prevalence and cancer risk in familial non-polyposis colorectal cancer. Gut,2002;50: Lindor NM et al. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J Clin Oncol 2002;15: Liu B et al. Genetic instability occurs in the majority of young patients with colorectal cancer. Nature Med. 1995;1: Liu B et al. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. Nature Med 1996;2: Liu T et al. Microsatellite instability as a predictor of a mutation in a DNA mismatch repair gene in familial colorectal cancer. Genes Chrom Cancer 2000;1: Lovett E. Family studies in cancer of the colon and rectum.br J Surg 1976;63: Lu S-L et al. HNPCC associated with germline mutation in the TGF-B type II receptor gene. Nature Genet 1998;19: Luokola A et al. Microsatellite instability in adenomas as a marker for hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Pathol 1999;155: Lynch HT and Smyrk T. An update on Lynch syndrome. Current Current Opinion Oncol 1998;10:

24 24 Lynch HT and de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999;36: Markowitz S et al. Inactivation of the TGF-ß type II receptor in colon cancer cells with microsatellite instability. Science 1995;268: Marsh DJ et al. Germline mutations in PTEN are present in Bannayan-Zonana syndrom. Nature Genet 1997;16: Mecklin J-P et al. Tumor spectrum in cancer family syndrome (hereditary non polyposis colorectal cancer). Cancer 1991; 68: Miyaki M et al. Germline mutation of msh6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nature Genet 1997;17: Miyaki M et al. Germline mutations of hmsh2 and hmlh1 genes in Japanese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC): usefulness of DNA analysis for screening and diagnosis of HNPCC patients. J Mol Med 1995;73: Moslein G et al. Microsatellite instability and mutation analysis of hmsh2 and hmlh1 in patients with sporadic, familial and hereditry colorectal cancer. Hum Mol Genet 1996;5: Negri E et al. Family history of cancer and risk of colorectal cancer in Italy. Br J Cancer 1998;77: Myrhöj T et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: clinical features and survival. Scand J Gastroenterol, 1997;32: Nyström-Lahti M et al. Founding mutations and Alu-mediated recombination in hereditary colon cancer. Nature Med 1995;1: Nyström-Lahti M et al. DNA mismatch repair gene mutations in 55 kindreds with verified or putative hereditary non-polyposis colorectal cancer. Hum Mol Genet 1996;5: Olschwang S et al. Alternative genetic pathways in colorectal carcinogenesis. Proc. Natl Acad Sci USA 1997;94: Olschwang S et al. PTEN Germline mutations in juvenile polyposis coli. Nature Genetics 1998;18: Pal T et al. Genetic implications of double primary cancers of the colorectum and endometrium. J Med Genet 1998;35:

25 25 Papadopoulos N et al. Mutation of a mutl homolog in hereditary colon cancer. Science 1994; 263: Peltomäki P et al. Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 1993; 260: Peel DJ et al. Characterization of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families from a population-based series of cases. J Natl Cancer Inst 2000;92: Pensotti V et al. Mean age of tumor onset in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) families correlates with the presence of mutations in DNA mismatch repair genes. Genes Chrom Cancer 1997;19: Percepe A et al. Molecular screening for hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a prospective, polylation-bsed study. J Clin Oncol, 2001:19: Planck M, et al. hmlh1, hmsh2 and hmsh6 mutations in hereditary non-polyposis colorectal cancer families from southern Sweden. Int J Cancer 1999;83(2): Planck M et al. Somatic frameshift alterations in mononucleotide repeat-containing genes in different tumor types from an HNPCC family with germline MSH2 mutation. Genes Chrom Cancer, 2000;29:33-9 Planck M et al. High frequency ofmicrosatellite instability and loss of mismatch-repair protein expression in double primary cancers of the endometrium and colorectum. Cancer, 2002, Ponz de Leon M et al. Identification of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the general population. Cancer 1993; 71: Rampino N et al. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science 1997;275: Renkonen-Sinisalo L et al. Surveillance improves survival of colorectal cancer in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer Detect Prev. 2000;24: Risinger JI, et al. Genetic instability of microsatellites in endometrial carcinoma. Cancer Research 1993; 53: Rodriguez-Bigas MA et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. [Meeting Report] J Natl Cancer Institute 1997;89(23):

26 26 Parsons R et al. Microsatellite instability and mutations of the transforming growth factor beta type II receptor gene in colorectal cancer. Cancer Res Dec 1;55(23): Rijcken FE et al. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis colorectal cancer are prone to rapid malignant transformation. Gut, 2002;50: Salahshor S. et al. Colorectal cancer with and without microsatellite instability involves different genes.genes Chromosomes Cancer. 1999:26: Salovaara R et al. Population-based molecular detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: Samowitz WS et al. The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology, 2001;121: Sankila R et al. Better survival rates in patients with MLH1-associated hereditary colorectal cancer. Gastroenterol, 1996;110: Sparks A. et al. Mutational analysis of the APC/ß-Catenin/Tcf pathway in colorectal cancer. Cancer Research 1998; Steck PA. et al. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nature Genet 1997;15: St.John DJB et al. Cancer risk in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Int Med 1993;118: Stone JG et al. Contribution of germline MLH1 och MSH2 mutations to lobular carcinoma in situ of the breast. Cancer Lett, 2001;167: Tannergård et al. Tumorigenesis in colorectal tumors from patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Hum Genet Nov;101(1):51-5. Thibodeau SN et al. Altered Expression of hmsh2 and hmlh1 in Tumors with Microsatellite Instability and Genetic Alterations in Mismatch Repair Genes. Cancer Res, 1996;56: Vasen HFA et al. The tumour spectrum in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a study of 24 kindreds in the Netherlands. Int J Cancer 1990; 46: Vasen HFA et al. Surveillance in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an international cooperative study of 165 families. Dis Colon Rectum 1993; 36:

27 27 Vasen HFA et al. Interval cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). Lancet 1995; 345: Vasen HFA et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterol 1996;110: Vasen HFA et al. A cost-effectiveness analysis of colorectal screening of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma gene carriers. Cancer 1998:82: Vasen HFA et al. New Clinical Criteria for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC, Lynch syndrome). Proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterol 1999;116: Vasen HFA et al. Msh2 mutation carriers are at higher risk of cancer than mlh1 mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal families. J Clin Oncol, 2001;19: Wahlberg S et al. Various mutation screening techniques in the DNA mismatch repair genes hmsh2 and hmlh1. Genet Test, 1999;3: Watson P and Lynch HT. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 1993; 71: Watson P et al. The risk of endometrial cancer in hereditary onpolyposis colorectal cancer. Am J Med. 1994;96: Watson P et al. Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members. Cancer, 1998;83: Watson P et al. The clinical feature os ovarian cancer in hereditary nonpolyosis colorectal cancer. Gynecol Oncol, 2001;82: Wijnen J et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer families not complying with the Amsterdam criteria show extremely low frequency of mismatch-repair-gene mutations. Am J Hum Genet 1997;61: Wijnen J et al. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering of colorectal cancer. N Engl J Med 1998;339: Wijnen J et al. Familial endometrial cancer in female carriers of MSH6 germline mutations. Nature Genet 1999;23: Winawer et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engl J Med 1993; 329:

28 28 Wu Y et al. Germline mutations of EXO1 gne in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) and atypical HNPCC forms. Wu Y et al. A role for MLH3 in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nature Genet, 2001;29:

29 29 29