State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Prostatacancer

Transkript

1 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Prostatacancer

2 Innehåll: sid Definition 3 Epidemiologi 3 Etiologi och patogenes 5 Prevention och screening 6 Patofysiologi och tumörbiologi 8 Symptom och klinisk bild 8 Diagnostik och utredning 9 Behandling och uppföljning 9 Dokumentansvariga 10 Referenser 11 Riktlinjer 12

3 Definition Familjärt ökad risk för prostatacancer Detta föreligger för friska män som har två nära släktingar med prostatacancer (t ex. två bröder, far och bror, far och farbror, bror och morbror). Ärftlig prostatacancer Ärftlig prostatacancer (HPC) definieras som prostatacancer i en familj med tre eller fler fall av sjukdom bland första- eller andragradssläktingar eller med två förstagradssläktingar diagnostiserade före 55 års ålder. I avsaknad av information om associerande gener ställs diagnosen HPC enbart utifrån släkthistorien. Epidemiologi Ett flertal epidemiologiska studier som utförts både i Europa och i Nordamerika har visat att män med nära släktingar med prostatacancer har en ökad risk att insjukna i denna sjukdom. Dessa studier, varav tre är svenska, talar för en relativ risk mellan 1,7 och 3,5 för förstagradssläktingar (1-5). Förutom dessa incidensstudier finns en mortalitetsstudie som visar en relativ risk för död i prostatacancer på 1,6 för söner och bröder till män med prostatacancer (1). Generellt kan sägas att risken ökar med antalet släktingar som diagnostiserats med prostatacancer samt med sjunkande insjuknandeålder. Andelen prostatacancer som klassificeras som HPC har uppskattats till 5-10 % av det totala antalet insjuknade (2, 3, 6). Det finns enbart ett fåtal studier som kvantifierar den åldersspecifika kumulativa risken att insjukna i prostatacancer för män i familjer med HPC. I en amerikansk undersökning av 691 män med prostatacancer varierade risken hos förstagradssläktingar att insjukna i prostatacancer före 75-års ålder mellan 7,5-20 % (6). Vid liknande beräkningar grundade på en svensk kohort (4) noterades att risken att insjukna i prostata cancer före 70 års ålder var ca 6 % för söner till män med prostatacancer. För män med både en far och en bror med sjukdomen var risken avsevärt högre: ca 15 % före 70 år och 38 % före 80 års ålder. Dessa risker är 4-6 gånger högre än i normalbefolkningen där den kumulativa risken är ca 3 % respektive 11 % vid dessa åldrar. Dessutom bör noteras att risken att insjukna före 50 års ålder var mycket låg även i denna selekterade

4 högriskkohort av män med minst två nära släktingar med prostatacancer (Tabell 1). Dessa kumulativa risker beräknades till största del på basen av kliniskt upptäckt cancer, då endast ett fåtal fall var diagnostiserade under de senaste åren då opportunistisk screening med PSA förekommit i Sverige. Tabell 1 Kumulativ risk för svenska män att drabbas av prostatacancer beroende på förekomst av sjukdomen i familjen. Ålder Fader Fader prostatacancer före 70 års ålder (% risk) prostatacancer efter 70 års ålder (% risk) Män i normalbefolkningen (% risk) Ålder Far och bror prostatacancer (% risk) Far och bror prostatacancer (någon < 70 år) Män i normalbefolkningen (% risk) (% risk) Tre segregationsanalyser har hittills publicerats avseende prostatacancer, två från USA (6) och en från Sverige (7). Samtliga har visat att benägenhet för prostatacancer kan nedärvas enligt autosomalt dominant mönster. Penetransen vid 85 års ålder

5 uppskattades i den svenska studien till 63%, medan de amerikanska talade för en penetrans på nära 90%. Andra epidemiologiska studier har indikerat att även X-bunden eller recessiv ärftlighetsgång kan förekomma vid ärftlig prostatacancer (8, 9). Det finns idag inga övriga tumörformer som är säkerställt associerade till ärftlig prostatacancer. Några studier har dock indikerat att prostatacancer kan vara överrepresenterat i familjer med ärftlig bröstcancer (10, 11), det finns dock ett flertal undersökningar som ej har visat detta. Män i Isländska familjer med BRCA2 mutationer har en 3-4 gånger ökad risk för prostatacancer (12), något som inte har hittats i BRCA2 familjer utanför Island. En svensk studie har visat ett samband mellan ärftlig prostatacancer och cancer i magsäck och bröst (13). Ett samband med bröstcancer i unga år hos kvinnor kunde även påvisas i en fransk studie (14). Det finns även hållpunkter för att benägenhet för både prostatacancer och hjärntumörer finns i vissa släkter. Slutsatsen är emellertid att det i flertalet familjer med ärftlig prostatacancer inte finns några betydande överrisker för andra cancerformer. Etiologi och patogenes Genom kopplingsanalys i familjer med ärftlig prostatacancer lokaliserades 1996 det första lokus som orsakar ärftlig prostatacancer till kromosomband 1q24-25 (15). I denna studie uppskattades att en tredjedel av familjerna var kopplade till detta lokus som kallas HPC1 (Hereditary Prostate Cancer 1). En senare undersökning har uppskattat att andelen ärftlig prostatacancer som orsakats av förändringar i HPC1-genen är färre än en tredjedel (16). Efter detta har ett flertal andra lokus för ärftlig prostatacancer lokaliserats till kromosomerna 1 (2 områden), 20 samt X (17-20). Sammanfattningsvis har dessa studier visat en genetisk heterogenitet, dvs. att mutationer i flera olika gener kan ge ärftlig benägenhet för prostatacancer. Varken HPC1-genen på kromosom 1 eller några av de andra generna är ännu idag identifierade eller klonade. Prevention och screening Det finns inga entydiga studier som visar att tidig upptäckt och behandling av prostatacancer är av nytta vare sig vid HPC eller sporadisk prostatacancer. Att det skall

6 finnas en dokumenterad effektiv behandling eller effekt av regelbundna kontroller är två av de viktigaste faktorerna som måste uppfyllas för att screening skall införas. Idag finns inga randomiserade studier som visar att kurativt syftande behandling (radikal prostataektomi eller fulldos strålbehandling) vid lokaliserad prostatacancer minskar moraliteten jämfört med män som endast behandlas vid symptom. En stor svensk randomiserad studie mellan radikal prostatektomi och exspektans pågår (SPCG-4) och resultatet av denna bör komma inom de närmaste åren. Denna kommer emellertid inte att ge svar på behandlingseffekten vid prostatatumörer upptäckta vid screening. Mot bakgrund till att varken effekten av screening eller tidig behandling finns dokumenterade rekommenderade en utredningsgrupp vid SBU (Statens beredning för utvärdering av medicinsk teknologi) att allmän screening mot prostatacancer inte är aktuell (SBUrapport 126, 1995). Trots denna brist på dokumenterad effekt av kurativt syftande behandling, ökar andelen patienter som erhåller sådan i Sverige. I Norra regionen erhöll 55% av männen under 70 år med lokaliserad prostatacancer aktiv behandling jämfört med 37% under åren Nya nationella data från USA har dock visat att mortaliteten i prostatacancer har sjunkit med ca 6 % de senaste 5 åren, som mest med ca 15% i åldrarna under 75 år (21). Denna minskning i mortaliteten kan möjligen förklaras av den aggressiva behandlingen av lokaliserad prostatacancer samt införandet av PSA screening. Det finns även alternativa förklaringar till denna nedgång i mortaliteten i prostatacancer (22-24). En minskning av dödligheten i prostatacancer har inte noterats i Sverige under samma tidsperiod (25). Män i familjer med HPC har mycket hög risk att insjukna i prostata cancer. Detta gör att speciella hänsynstaganden bör göras för denna grupp och att de slutsatser som kan dras från generell populationsscreening inte direkt kan appliceras på män med ärftlig prostatacancer. Följande faktorer bör beaktas vid utformningen av riktlinjer för regelbundna kontroller av män i familjer med HPC:

7 Dessa män har en mycket hög risk att insjukna i prostatacancer, uppskattningsvis %. 2. Insjuknandeåldern vid HPC är lägre än vid sporadisk prostatacancer. Medianåldern vid diagnos är 67, dvs ca 7 år lägre än i befolkningen i stort. Majoriteten insjuknar således i en ålder då kurativt syftande behandling kan övervägas. Kohortstudien från Sverige (se figur 1) visar att män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer har 18 % risk att insjukna före 70 års ålder, vilket är 6 gånger högre risk än för män i normalbefolkningen. Eftersom HPC diagnostiseras i yngre åldrar minskar risken för överbehandling i denna grupp eftersom antalet som avlider i annan sjukdom minskar dramatiskt. Antalet förlorade levnadsår på grund av prostatacancer är ca 15 år för en 50 årig man jämfört med endast 2 år vid 80 års ålder (26). 3. Det finns en stark oro för prostatacancer hos dessa män. Män i familjer med HPC har själva ofta upplevt att en eller flera nära anhöriga har avlidit av metastaserande prostatacancer. I en studie av attityderna till regelbundna kontroller hos män med nära anhöriga som diagnostiserats med prostatacancer önskar en stor majoritet (ca 90 %) en regelbunden undersökning av prostatan (27-28). Det finns alltså både argument för och emot regelbundna kontroller av män i familjer med HPC. Vår uppfattning är att före sådana kontroller initieras bör läkaren göra en noggrann genomgång av potentiella fördelar och nackdelar. De grupper av män som bör erbjudas regelbunden screening i form av årliga kontroller med PSA och prostatapalpation är: 1. Friska män mellan 50 och 70 års ålder i familjer med HPC. I släkter med mycket tidig insjuknandeålder bör kontrollerna påbörjas 5 år före den ålder vid vilken det yngsta fallet diagnostiserats. 2. Friska män som har två nära släktingar med prostatacancer ( t ex. två bröder, far och bror, far och farbror, bror och morbror). Många av dessa män bär på anlaget för HPC trots att deras släkt inte uppfyller dagens kriterier för HPC. Detta illustreras av de höga kumulativa riskerna hos män med far och minst en bror med sjukdomen

8 (Figur 1) Det är dock tveksamt om dessa kontroller kan rekommenderas om båda dessa släktingar insjuknat efter 75 års åldern. Åldersintervallet för screening är samma som för grupp 1 ovan. I USA har olika intresseorganisationer kommit till diametralt skilda uppfattningar när det gäller PSA screening för prostatacancer både i högriskgrupper samt i hela populationen. The American Cancer Society rekommenderar årlig prostatapalpation och PSA från 50 år för alla män. I högriskgrupper, som svarta och män med hereditet, kan screening påbörjas tidigare, t ex vid 45 år. Liknande rekommendationer har kommit både från American Urological Association samt American College of Radiology. Detta i motsats till National Cancer Institute samt US Preventive Services Task Force som ej rekommenderar screening mot prostatacancer. Patofysiologi och tumörbiologi För närvarande finns det inga studier som tyder på att HPC har en annorlunda patofysiologi eller tumörbiologi än sporadisk prostatacancer. Dock är mer detaljerade studier av HPC ej möjliga idag eftersom de gener som orsakar HPC ej ännu är identifierade. Symtom och klinisk bild Ärftlig prostatacancer diagnostiseras i genomsnitt knappt tio år före den sporadiska prostatacancern, vid 65 respektive 74 år. I övrigt synes HPC inte påtagligt skilja sig från sporadisk prostatacancer vad det gäller symptom och kliniks bild. Det finns dock två studier talande för att prognosen vid ärftlig prostatacancer kan vara något sämre än vid sporadisk prostatacancer, även efter korrektion för insjuknandeålder. I en amerikansk studie av 720 patienter som opererades med radikal prostatektomi är risken för PSArelaps signifikant större hos den grupp som har en hereditet för prostatacancer, 66 % jämfört med 46 % vid 5 års uppföljning (29). Vid en annan studie av familjer kopplade till HPC1-lokus på kromosom 1, noterades att andelen tumörer som diagnostiserades i avancerade stadier var signifikant större än i en oselekterad kontrollpopulation av män

9 med prostatacancer (30). Fem andra studier har däremot inte visat sämre prognos för patienter med hereditet vid lokaliserad sjukdom (31-35). Diagnostik och utredning För diagnosen ärftlig prostatacancer krävs utförlig släktanamnes, inklusive uppgifter om ålder vid insjuknande respektive död. Om möjligt ska alla cancerdiagnoserna i familjen verifieras, via journaler eller cancerregister. Släktanamnesen ligger till grund för bedömningen utav risken för den enskilda personen att insjukna i prostatacancer. Det ska noteras att det vid prostatacancer ibland är svårt att verifiera diagnosen eftersom den ofta ställs vid hög ålder och histopatologisk verifikation av diagnoserna ibland saknas. Möjlighet till kopplingsanalys vid ärftlig prostatacancer för olika HPC-lokus finns ej idag utanför forskningsstudier. Mutationsanalys är inte möjlig eftersom generna för ärftlig prostatacancer ännu inte är identifierade. Inom en snar framtid har förhoppningsvis gener för HPC identifierats som då kan användas för säkrare riskbedömningar i familjer med HPC. Behandling och uppföljning För patienter som diagnostiserats med HPC sker uppföljning och behandling enligt gällande riktlinjer för prostatacancer (länk till MARS för prostatacancer). Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar se beskrivning av arbetsgruppen i avsnittet allmän översikt ). Kontaktperson är Henrik Grönberg, Umeå. Övriga medarbetare har varit Jan-Erik Damber, Göteborg, Ola Bratt, Helsingborg, Jan-Erik Johansson, Örebro samt Ulf Bergerheim, Stockholm.

10 Referenser 1. Rodriguez C, Calle EE, Miracle-Mcmahill HL, Tatham LM, Wingo PA, Thun MJ och Heath CW. Family history and risk of fatal prostate cancer. Epidemiology 1997; 8: Carter BS, Bova GS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Isaacs WB och Walsh PC. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993; 150: Bratt O, Kristoffersson U, Olsson H, and Lundgren R. Familial and hereditary prostate cancer in southern Sweden. A population-based case-control study. Eur J Cancer 35: , Grönberg H, Damber L och Damber J-E. Familial prostate cancer in Sweden- A nation-wide register cohort study. Cancer 1996; 77: Bratt O, Kristoffersson U, Lundgren R och Olsson H. The risk of malignant tumours in first-degree relatives of men with early onset prostate cancer: A population-based cohort study. Eur J Cancer 1997; 33: Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B och Walsh PC. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: Grönberg H, Damber JE, Damber L och Iselius L. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden- Support for a dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997; 146: Narod SA, Dupontt A, Cusan L, Diamond P, Gomez JL, Suburu R och Labrie F. The impact of family history on early detection of prostate cancer. Nature Medicine 1995; 1: Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN, John EM, Gallagher RP, Howe GR, West DW, Teh CZ och Stamey T. Family history and prostate cancer risk in black, white, and asian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol 1995; 141: Anderson DE och Badzioch MD. Familial breast cancer risks. Effects of prostate and other cancers. Cancer 1993; 72: Sellers TA, Potter JD, Rich SS, Drinkard CR, Bostick RM, Kushi LH, Zheng W och Folsom AR. Familial clustering of breast and prostate cancers and risk of postmenopausal breast cancer. JNCI Journal of the National Cancer Institute 1994; 86: Sigurdsson S, Thoracius S, Tomasson J, Tryggvadottir L, Benediktsson K, Eyfjörd J och Jonsson E. BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 1997; 75: Grönberg H, Emanuelsson M, Bergh A, Damber JE. Cancer Risk in Families with Hereditary Prostate Cancer: A possible link between prostate, breast and gastric cancer. Cancer 2000 Sep 15;89(6): Valeri A, Fournier G, Morin V, Morin JF et al. Early onset and familial predisposition to prostate cancer significantly enhance the probability for breast cancer in first degree relatives. Int J Cancer Jun 15;86(6): Smith* JR, Freije* D, Carpten* JD, Grönberg* H, Xu* J, Isaacs SD, Brownstein MJ, Bova GS, Guo H, Bujnovszky P, Nusskern DR, Damber JE, Bergh A, Emanuelsson M, Kallioneimi OP, Walker-Daniels J, Bailey-Wilson JE och Beaty

11 TH. A genome wide search reveals a major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1. Science 1996; 274: ICPCG Consortium Xu J. Combined analysis of Hereditary Prostate Cancer linkage to 1q Results from 772 families from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics. Am J Hum Genet Mar;66(3): Xu J, Meyers D, Freije D, Isaacs S, Wiley K, Nusskern D, Ewing C et al. Evidence for a prostate cancer susceptibility locus on the X chromosome. Nature Genetics 1998; 20: Berthon P, Valeri A, Cohen-Akenine A, Drelon E, Paiss T et al. Predisposing gene for early-onset prostate cancer, localized on chromosome 1q Am Hum Genet 1998 Jun;62(6): Gibbs, M., Stanford, J.L., McIndoe, R.A., Jarvik, G.P., Kolb, S. et al. Evidence for a rare prostate cancer-susceptibility locus at chromosome 1p36. Am J Hum Genet 1999 Mar;64(3): Berry R, Schroeder JJ, French AJ, McDonnell SK, Peterson BJ, et al. Evidence for a prostate cancer-susceptibility locus on chromosome 20. Am J Hum Genet Jul;67(1): Stanford JL, Stephenson RA, Coyle LM, Cerhan J, Correa R, Eley JW, Gilliland F, Hankey B, Kolonel LN, Kosary C, Ross R, Severson R, West D. Prostate Cancer Trends , SEER Program, National Cancer Institute. NIH Pub. Bethesda, MD, Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, Hayes RB, Legler JM, Prorok PC et al. Cancer surveillance series: Interpreting Trends in Prostata Cancer-Part I: Evidence of the effects of screening in recent prostata cancer incidence, mortality, and survival rates JNCI 91: , Feuer EJ, Merril RM, Hanky BF. Cancer surveillande series: Interpreting trends in prostata cancerpart II. JNCI 91: , Etzioni R, Legler JM, Feuer EJ, Merrill RM, Kathleen AC, Hankey BF. Cancer Surveilllance Series: Interpreting Trends in prostate cancerpart III. JNCI 91: , Cancer statistik från Sverige. 26. Grönberg,H, Damber J-E, Jonsson H och Lenner P. Patient age as a prognostic factor in prostate cancer. J Urol 1994; 152: Bratt O, Kristoffersson U, Lundgren R och Olsson H. Sons of men with prostate cancer: their attitudes regarding possible inheritance of prostate cancer, screening and genetic testing. Urology 1997; 50: Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson M, Kristoffersson U, Lundgren R, Olsson H, and Grönberg H. Risk perception, adherence to screening, and interest in genetic testing among unaffected men in families with hereditary prostate cancer. Eur J Cancer, 36: , Kupelian PA, Kupelian VA, Witte JS, Ecklis RM och Klein EA. Family history of prostate cancer in patients with localized prostate cancer: An independent predictor of treatment outcome. J Clin Oncol 1997; 15: Grönberg H, Isaacs SD, Smith JR, Carpten JD, Bova GS, Freije D, Xu J, Meyers DA, Collins FS, Trent JM, Walsh PC och Isaacs WB. Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to Hereditray Prostate Cancer 1 (HPC1) locus. JAMA 1997; 278:

12 Grönberg H, Tavelin B, Damber JE och Damber L. No difference in prognosis between sporadic, familial and hereditary prostate cancer. Br J Urol Oct;82(4): Bova GS, Partin AW, Isaacs SD, Carter BS, Beaty TL, Isaacs WB och Walsh PC. Biological aggressiveness of hereditary prostate cancer: long-term evaluation following radical prostatectomy. J Urol 1998; 160: Bauer J, Srivastava S, Connelly R, Sesterhenn I, Preston D, et al. Significance of familial history of prostate cancer to traditional prognostic variables, genetic biomarkers, and recurrence after radical prostatectomy. Urology 1998;51: Hanlon A, and Hanks G. Patterns of inheritance and outcome in patients treated with external beam radiation for prostate cancer. Urology 1998;52: Hanus M, Zagars G, and Pollack A. Familial prostate cancer: outcome following radiation therapy with and without adjuvant androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:

13 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka ärftligt ökad risk för prostatacancer? Riskanalysen baseras på familjeanamnesen. Hereditär prostatacancer (HPC) har autosomalt dominant eller X-bunden nedärvning av sjukdomen med minst tre fall i den nära släkten. Då familjeanamnesen är en okänslig metod att identifiera släkter med HPC bör även män med två fall av prostatacancer hos förstagradssläktingar insjuknade före 75 års ålder erbjudas samma omhändertagande som vid konstaterad HPC. När är mutationsundersökning indicerad? Då ingen av de gener som är associerade med benägenhet för prostatacancer ännu identifierats, kan mutationsanalys för närvarande inte erbjudas. Speciellt lämpade familjer med flera insjuknade personer i livet kan erbjudas kopplingsanalys inom ramen för forskningsprojekt. Innan provtagning för framtida mutationscreening eller presymptomatisk testning av HPC gener skall utredningen ske vid en cancergenetisk mottagning. Uppföljning av män med ärftligt ökad risk för prostatacancer Ärftlig prostatacancer är ett så vanligt tillstånd att kunskap om uppföljningen bör finnas på länssjukhusnivå. Vid behov kan patienter remitteras till cancergenetisk mottagning. Utredningen kan leda till någon av följande riskbedömningar: 1. Ingen misstanke om hereditär prostatacancer, eller endast liten ökad risk (<20%): ingen speciell uppföljning nödvändig. 2. Enligt familjeutredningen föreligger minst 20% risk för prostatacancer baserad på epidemiologiska data, eller dominant nedärvningsmönster misstänks efter släktutredningen. Livstidsrisken att drabbas av prostatacancer är 20-40%. Dessa män bör rekommenderas riktade hälsokontroller, men enbart efter noggrann genomgång av både fördelar och nackdelar med dessa kontroller.

14 Sammanfattning av åtgärder vid risk för prostatacancer överstigande 20 % 1. Uppföljning och kontroll Årliga kontroller med PSA och prostatapalpation (DRE). Männen bör kontrolleras mellan 50 och 70 års ålder. I släkter med mycket tidig insjuknande ålder bör kontrollerna påbörjas ca 5 år före den ålder då det yngsta fallet diagnostiserats. 2. Profylaktisk kirurgi Denna åtgärd rekommenderas för närvarande inte vid ärftlig prostatacancer.