Sömnstörning, beteendestörning och autism

Sömnstörning, beteendestörning och autism Kerstin Malmberg Överläkare BUP Stockholm E-post kerstin.arnsvik-malmberg@sll.se Tel. 08 51452950

Archives of Pediatric and Adolescent Medicine - medicinsk kommentar i läkartidningen Alltfler undersökningar säger att många barn nuförtiden sover för lite och: Sömnbrist och sömnproblem ökar risken för övervikt och psykisk ohälsa Sjukvården missar ofta barns sömnproblem, fast behandling ofta finns

Stimulantias dos effekt, och sömn 21 barn med ADHD behandlades med centralstimulantia (mph eller amp) eller placebo i en dubbel blind crossover design Sömnen mättes med frågeformulär (CSQ childrens sleep questionnaire och aktigraf (vilken tid pat somnade och hur länge sömnen varade)

Resultat Subjektiva insomningsvårigheter (> 30 min) ökade från 20 mg mph och även amph Men kunde inte verifieras med aktigraf för mph (på 20 mg) men däremot för amph

Konklusion Låga doser centralstimulantia var inte associerat med insomningssvårigheter eller längd av sömnen Aktigraf är ett bra hjälpmedel för att registrera sömnproblem

Järn brist och sömnsvårigheter 68 barn med verifierad ADHD enligt K-SADS-PL Svårighetsgraden av ADHD mättes med Conners Parent Rating Scale (CPRS) Sömnsvårigheter mättes med Sleep Disturbance Scale (SDSC) Järnstatus verifierades med S-Ferritin

Resultat Barn som hade S-Ferritin <45 microg/l jämfört med S-Ferritin 45 microg/l hade signifikant högre scoring på SDSC subskala Sleep- wake transition disorder vilket inkluderar abnorma rörelser under sömn) (p=0.042)( signifikant högre scoring på CPRS-ADHD index (p=0.034)

Melatonin 105 barn med ADHD och insomningsproblem 6-12 år Alla stod på behandling med centralstimulantia Dubbel blind crossover design med placebo och melatonin Melatonin 3-6 mg beroende på kroppsvikt eller placebo i 4 veckor Kristian B. van der Heijden AACAP 2008

Resultat Insomningstiden Minskade med 26,9 ± 47.8 min med melatonin Ökade 10.5 ± 37.4 min med placebo p=0.0001 Total sömntid Ökade med 19.8 ± 61.9 min med melatonin Minskade med -13.6 ± 50.6 min med placebo p=0,01

Sömnstörningar Melatonin (licenspreparat) Dos 2.5 10 mg 1 timme på regelbunden tid före insomnandet Interaktioner Valproat kan minska plasmamelatonin Fenobarbital minskat N acetyl transferase aktiviteten, enzym som är viktig i melatoninets produktion Biverkningar Sedering Huvudvärk Depression Takykardi Hudsymtom

Beteendestörning ODD oppositional defiant disorder trotssyndrom CD conduct disorder allvarlig uppförandestörning DBD Disruptive Behavior disorder Inkluderar ODD + CD Utagerande beteende

AD/HD Möjlig problemutveckling Antisocialt beteende Trotssyndrom Conduct Disorder AD/HD Ålder : 3-5 7-9 13-15 18-20

Diagnostik viktig Tänk på comorbiditet Vad finns som grundproblematik

Barnpsykiatrisk tillstånd debut ½ före14 års ålder ¾ före 24 års ålder Många barnpsykiatriska tillstånd ökar risken för att utveckla missbruk

Symtombaserad approach Symtom som svarar på medicinering Hyperaktivitet, koncentrationssvårigheter, impulsivitet, tvång, tics, hallucinationer, vanföreställningar, nedsatt stämningsläge Symtom som även behöver beteendemodifiering Aggressivitet, ritualer, självskadebeteende, depression

ADHD och komorbiditet enligt MTA-studien ADHD ensam 31% Tics 11% ODD 40% ADHD CD 14% Ångest och depression 38%

Evaluering av aggressivitet Diagnostik viktig Aggressioner ses vid många syndrom och icke patologiska tillstånd ADHD, Disruptive behaviour disorder Stämningstillstånd Ångesttillstånd Andra tillstånd

Behandling vid Conduct Disorder Beteendeterapi Skolbaserad Familjebaserad Gruppterapi Individualterapi Multimodal behandling Farmakologisk behandling Konventionella neuroleptika Stämningsstabiliserande Antidepressiva (non-selektiva, SSRI) Pre-synaptisk noradrenerg agonist (Clonidine) Benzodiazepiner Stimulantia

Studier med ODD och ADHD Amfetamin XR minskade ODD- och ADHD- +ODD-symtom Concerta minskade ODD-symtom med Conner s skalor Atomoxetin: ODD+ ADHD symtom minskade under behandling Kan vara bra att pröva att höja till 1.4 mg/kg -1.8 mg/kg Newcorn et al JAACAP 2005

Metylfenidat och Conduct Disorder 83 Barn och ungdomar (6-15) DSM III 2/3 uppfyllde också kriterier för ADHD Medelålder 10 år (74 pojkar) 5 veckors placebo vs 60 mg/d forcerad titrering 2 ggr/dag öppenvårdspatienter 41 fick MPH Medeldos 41 mg/d (1 mg/kg) ADHD-symtomen, Beteendeprobelmen, Aggressivitet med MPH jämfört med placebo Klein et al 1997-Methods/Characteristics

Conduct disorder A double-blind pilot study of risperidone in treatment of conduct disorder. Findling, Mc Namara, Branicky, Schluchter, Lemon, Blumer Journal of the American Academy of Child &Adolescent 39(4):509-16, 2000 April Risperidone in comorbid ADHD and ODD/CD Kewley GD Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry38(11):1327-8, 1999 Nov Båda dessa studier visade att aggressiviteten minskade med risperidone.

Litium vid Conduct Disorder 40 st sjukhusvårdade patienter med CD, 10 17 år, 2 veckors placebo och 4 veckor dubbel blind behandling Farmakokinetisk kontroll 0.8 1.2 nmol/l Litium var överlägsen placebo 12/20 under litiumbehandling hade polyuria/miktionsbesvär 12 st under litiumbehandling hade gastrointenstinala besvär Litium är säker och effektiv även om det förekommer biverkningar Malone et al 2000

Relation mellan substansmissbruk och komorbiditet 100 %% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ADHD GAD Ngn ADHD GAD Ngn komorbiditet CD MDD TSD Missbruk Beroende

Less Substance Use with Behavior Therapy (p=.02) (% MTA children with any Substance Use) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 8,5 17,1 8,1 36 Mos Sub Use 8.3% for Beh vs 15.5% for Med/CC. 14 Combined MedMgt Beh CC Medication in past year not associated with substance use at 24, 36 months

Debut missbruk i ungdomsåren 80% alkohol och rökning 60% andra droger Missbruk ökar risken för psykiatrisk komorbiditet och dålig prognos ADHD 30-50% Depression 16-35% Ångest 20-40%

Debut missbruk i ungdomsåren Depression ½ debuterar före missbruket ½ debuterar efter missbruket Flickor har en 2 ggr ökad risk från pubertet vuxen Bipolär Debut i barnaåldern ökar risk för att utveckla missbruk

Evidensbaserad behandling missbruk och psykiatrisk behandling Missbruk Familjebaserad intervention FFT MDFT MST KBT Beteendeterapi Farmaka Conduct disorder Familjebaserad intervention Individuell KBT Färdighetsträning ADHD Farmaka Stimulantia Icke stimulantia Depression, Ångest KBT SSRI

ADHD och missbruk Stimulantia behandling i barn- och ungdomsåren minskar ev risk att hamna i missbruk Populationsbaserad kohort 17 år follow up N= 295 behandlade ADHD - 22% i missbruk N=84-36% i missbruk Behandlingen var mer skyddande för pojkar Meta anyser 9 studier (N=222) 4 ungdomsstudier 5 vuxenstudier 2/9 kontroller 5 studier visade inte ökad risk för missbruk 4 studier visade minskad risk för missbruk hos behandlade jmf obehandlade ADHD (OR=1.9) Den minskade risken var större för ungdomar än vuxna Skyddet kvarstod i vuxen ålder

Randomiserad kontrollerad studie Fluoxetin/placebo + 16 veckor KBT Deprimerade Cannabis missbrukare126 st ADHD 33% och icke ADHD 66% Randomiserades till Placebo n=63 efter 16 veckor N=54 Fluoxetin n=63 efter 16 veckor N=52 Bortfall bestod Tillbaka till fängelse Missade uppföljningarna Flyttade till annan ort

Förändring i CDRS R Resultat Remmission i depression CDRS<29 80 70 60 50 40 30 20 p< 0.05 p< 0.01 flx + kbt Placebo+kbt 70 60 50 40 30 p=0.05 FLX Placebo 10 20 0 vecka 1 vecka 5 vecka 9 vecka 11 vecka 17 10 0 FLX Placebo Hög remission av depression i båda grupperna men mer med tillägg av SSRI i kombination med KBT

Autistiska störningar Störning inom 3 områden: Socialt samspel Kommunikation Repetitivt/Stereotypt beteende Autistiskt syndrom Asperger syndrom Autismspektrumstörning Autistiska drag

Autism idag: Autism är ett spektrum: stor spridning i uttryckssätt och svårighetsgrad, både hos samma individ i olika åldrar och inom gruppen. Diagnostiserbara autismspektrumtillstånd finns hos minst 0.6%, kanske uppåt 2%, av befolkningen. Pojkar är överrepresenterade bland dem som fått diagnos.

Historik: autism Berättelser/beskrivningar från 1200-talet Eugen Bleuler 1911: Autism vid schizofreni Leo Kanner 1943: Autistiska störningar i affektiv kontakt Hans Asperger 1944: Autistisk psykopati Lorna Wing 1981: Aspergers syndrom; autismspektrum

Autismspektrum behandling Symptomatisk behandling Definiera målsymptomen som ska behandlas Symptom som kan behandlas Aggression, irritabilitet, självdestruktivitet Hyperaktivitet, ouppmärksamhet, impulsivitet Repetitivt beteende, Tvång Depressioner Ångest Sömnstörningar Målet ska vara att behandla specifika symtom med selekterade läkemedel Kärnsymtom, social interaktion? kommunikationssvårigheter? kognitiva svårigheter?

Stimulantia vid hyperaktivitet och autismspektrumstörning resultat från RUPP autism network 72 barn och ungdomar med autismspektrumstörning och IQ 16-136 En veckas testdos med mph för att se tolerabilitet 6 av 72 hade intolerabla biverkningar under testperioden (irritabilitet, insomningsvårigheter, minskad aptit och tics) Av de återstående 66 fullföljde 58 dubbelblind - crossover-studie

Resultat Stimulantia vid hyperaktivitet och autismspektrumstörning resultat från RUPP autism network Skattades av fld och lärare med ABC (abberant behaviour checklist) med effekt size 0.3 0.5 Av de 58 som fullföljde skattades 35 som responder 35/72= 49% 9 (12,5%) svarade bättre på placebo 13 (18%) svarade inte på ngn dos

RUPP studie av MPH hos barn med PDD och hyperaktivitet Barn 5 14 år med autism, Aspergers syndrom eller PDDNOS och signifikanta ADHD-symptom Studiedesign 7 dagars testdos n=72 4 veckor dubbel-blind crossover med doser Lågdos Medium Högdos 0.125mg/kg/dos 0.25mg/kg/dag 0.5 mg/kg/dag Primär outcome = Hyperaktivitet

RUPP studie av MPH hos barn med PDD och hyperaktivitet Lärare ABC skattning hyperaktivitet 40 35 30 25 20 15 10 5 0 P=0.03 Effekt=0.3 P=0.008 Effekt=0.2 P=0.002 Effekt= 0.5 Baseline Placebo Lågdos Medium Högdos

Atomoxetin för hyperaktivitet hos ASD Öppen och placebo kontrollerad cross over studie N= 16 med ASD och ADHD symptoms Placebo kontrollerad cross-over N=16, ålder= 5 15 (12 pojkar och 4 flickor) Randomiserades till 6 veckor var med en veckas washout ARNOLD, L et al J AACAP October 2006 45:10

ARNOLD, L et al J AACAp October 2006 45:10

Atomoxetin vid PDD; resultat 12/16 (75%) förbättrades på CGI skalan 2/16 ( 3%) försämrades angående irritabilitet Konklusion. Atmx kan vara ett alternativ till stimulantia vid komorbid ADHD

Impulsivitet behandling KBT Farmakologisk behandling SSRI Stämningsstabiliserande Stimulantia Neuroleptika

Behandling av affektiv instabilitet hos ASD Affektiv Instabilitet Nedsatt stämningsläge Explosivt humör Eufori Rapid cycling Svarar på stämningsstabiliserande KBT & DBT Farmakologisk behandling Atypiska neuroleptika (risperidone) Stämningstabiliserande (natriumvalproat)

Kognitiv disorganisation Organisation, processande och sammanhållande av tankar Svårt med exekutiva funktioner Tankestörningar Kan vara resultat av ångest och tillbakadragenhet

Kognitiv disorganisation behandling Träna Exekutiva funktioner och minne Social färdigheter och beteende med KBT D2 blockerare hjälper mot positiva symtom 5-HT2A mot negativa symtom Farmakologisk intervention Neuroleptika Anxiolytica

Ångest, hyperarousal & aggression Överstimulering Hyperkänslig för beröring Ångest-irritation Dålig integration Ökad start Dålig riktad aggresivitet, sömnstörningar överkänslighet, svårt med koncentrationen

Behandling ångest, hyperarousal och aggresivitet Stresshantering Farmakologisk intervention SSRI Alpha-adrenerg-blockerare (clonidine) Anxiolytica Tricykliska Neuroleptika

Symtom och Farmakologisk behandling hos ASD Uppmärksamhetsproblem Stimulantia Impulsivitet SSRI Kognitiv disorganisarion Atypiska neuroleptika Hyperarousal Alpha-adrenerig agonist (Clonidine) Anxiolytica

Risperidon för kärnsymptom vid autism; resultat från RUPP autism network study 101 barn med autism (89 pojkar och 19 flickor) 8 veckor dubbel-blind, placebo/kontrollerad studie (N=101) 16 veckor öppen fortsättningstudie (N=63) measures: scores on the Ritvo-Freeman Real Life Rating Scale, the Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, and the maladaptive behavior domain of the Vineland Adaptive Behavior Scales.

Risperidon för kärnsymptom vid autism; resultat från RUPP autism network study

Konklusion Risperidone var mer effektiv än placebo i skalorna sensory motor behaviour, affectuals reaction och sensory response Risperidone var inte effektiv för att öka sociala svårigheter och språklig förmåga Risperidone var effektivt att reducera repetitivt beteende

Konklusion Kärnsymptomen Social interaktion Språkliga svårigheter Går inte att medicinera

Ariprazole vid autism Öppen studie 5 patienter med autism 5 18 år Dos intervall 10 15 mg Medeldos = 12 mg dag Duration 8 16 veckor, medel 12.8 veckor

Ariprazole vid autism resultat 5/5 förbättrades enligt CGI-I med målsymptom som aggression, självskadebeteende och irritabilitet 2 st blev lite sederade Viktökning ( upp till 4kg) Efterlyser RCT - studier av aripripazole

Aripriprazole in Asperger s syndrom and PDD NOS 14 veckor prospektiv öppen studie 25 st (6 flickor och 19 pojkar) 5 17 år medelålder 8.6 år IQ = 82 (50-132) Målsymptom Irritabilitet, aggressivitet, självskadebeteende (ABC irritability subscale 18) Dos 7.8 mg/dag (2.5-15 mg) Stigler et al unpublished data AACAP 2008

Resultat Response CGI = Much improvement och Very much improvement ABC irritability subscale score >25% förbättring på ABC irritablity subscale 21/25 (84%) Baseline =28 Endpoint= 8.8 Adverse effects Mild tiredness =16 Moderate tiredness = 1 Mild EPS = 6 Weight gain = 3.5 kg Stigler et al unpublished data AACAP 2008

Fluoxetin vid PDD 39 barn ( ålder 5-16) med PDD 20 veckor randomiserad cross-over, fluoxetin (8veckor) och placebo (8 veckor) Dosering: startdos 0.2 mg/dag och maxdos 08.mg/kg/dag Medeldos = 0.4 mg/kg/dag eller 9.9 mg/dag

Fluoxetin vid PDD; resultat Effect of fluoxetine/placebo on repetitive behaviors (CY-BOCS Compulsion Score).

Fluoxetin vid PDD; resultat Signifikant förbättring av repetitivt beteende Ingen skillnad på effekten av språk eller social interaktion

Naltrexonhydroklorid (Revia) Opiatantagonist Vid svårt självdestruktivt beteende, tics Dos 0,5-2 mg/dag Effekt kommer först efter veckor till månader

Citalopram studie för repetitivt beteende - autism 12 veckor dubbel blind placebo kontrollerad flexibel dos med SSRI Citalopram Outcome CGI CYBOCS-PDD SMURF (Side-effect Monotoring Uniform Report Form)

Resultat 149 barn 5-17 år ( 9.4 ± 3.1 år) Randomiserades n=73 som fick citalopram i 12 veckor Dos 16.5 ± 6.5 mg (2.5 mg 40 mg) Ingen signifikant resultat CGI CYBOCS-PDD Citalopram tenderade att ge mycket biverkningar hyperaktivitet, ökad energi impulsivitet gastrointenstinala symptom

Symptom Aggressivitet, irritabilitet, Självdestruktivitet Läkemedel Risperdal i låg dos (0.25 0.5 mg) Hyperaktivitet, ouppmärksamhet, impulsivitet Centralstimulantia Repetitivt beteende /Tvång/Ritualer SSRI Zoloft Fontex Risperdal Depressioner SSRI Fontex Zoloft Ångest Risperdal alt SSRI Zoloft Fontex Sömnstörning Risperdal alt Nozinan Melatonin (licensprep)

Omega-3 och Omega-6 ADHD-problem The Beechlawn School Study, Alex Richardsson Randomiserad, dubbelblind, placebo, 41 barn: 8-12 år 3 mån Efalex/placebo, 3 mån alla Efalex Signifikant förbättring på 9 av punkterna på Conners