Farmakologisk uppdatering ADHD och Autism Kerstin Arnsvik Malmberg Specialist i barn och ungdomspsykiatri Med.dr.

Transkript

1 Farmakologisk uppdatering ADHD och Autism 2018 Kerstin Arnsvik Malmberg Specialist i barn och ungdomspsykiatri Med.dr.

2 Disclosures Medicinsk rådgivare till försäkringsbolag Mavera, Länsförsäkringar, LÖF, Trygg Hansa Föreläser för läkemedelsbolag Shire Handleder BUP i Örebro och Kalmar Läkemedelsbehandling för ADHD ett beslutsstöd Socialstyrlelsen 2015 Expertmöte Läkemedelsverket ADHD och varit delaktig att skriva riktlinjerna Expertmöte Läkemedelsverket neuroleptika och varit delaktig att skriva riktlinjerna Expertmöte Läkemedelsverket sömnstörningar hos barn och varit delaktig att skriva riktlinjerna Varit med och tagit fram Riktlinjer för ADHD SF BUP Expertpanel Fargust AB sömnstörningar

3 Förskrivning av adhd läkemedel i Sverige Antalet personer som förskrivs adhd läkemedel i befolkningen fortsätter att öka. Omkring 1 procent av befolkningen hade minst ett uttag av något adhdläkemedel Förskrivningen sker i störst utsträckning till barn år 5,2 procent av pojkarna och 2,2 procent av flickorna inom åldersgruppen hade minst 1 uttag av något adhd läkemedel. Socialstyrelsen förskrivning av ADHD läkemedel 2015

4 Regionala skillnader 2017 års uttag av adhd läkemedel bland barn år. Socialstyrelsen 2018

5 Prevalens 8 15 år 8.7 % år 4.4 % 0 18 år 5 % ADHD Associerad med kroniska besvär Ca 75 % har kvarstående problem från barn ungdom Ca 50 % har kvarstående problem från barn vuxen Associerad med hög grad av psykiatrisk samsjuklighet Associerad med funktionsnedsättningar på flera områden T Wilens AACAP 2018

6 Rekommendationer ADHD behandling Sverige Läkemedelsbehandling ADHD beslutsstöd Socialstyrelsen 2015 Läkemedel vid adhd behandlingsrekommendation Läkemedelsverket 2016 Riktlinje ADHD SF BUP 2016

7 Farmakologisk behandling adhd Fem godkända läkemedelssubstanser För barn, ungdomar och vuxna metylfenidat, lisdexamfetamin och atomoxetin För barn och ungdomar dexamfetamin och guanfacin Metylfenidat, lisdexamfetamin och dexamfetamin är centralstimulerande läkemedel (CS läkemedel) Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016

8 Farmakologisk behandling adhd barn och unga Metylfenidat förstahandsval störst erfarenhet och bättre studerat större effektstorlek på gruppnivå än atomoxetin nyttan vid längre tids behandling (> 6 månader) kan ej bedömas Optimal dos individuell låg startdos: långverkande 18 mg/dag, medellångverkande 5 10 mg/dag justeras upp stegvis högsta rekommenderade dos: långverkande 54 mg/dag, medellångverkande 60 mg/dag Avbryt inte upptrappning för tidigt Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016

9 Farmakologisk behandling adhd barn och unga Atomoxetin kan vara förstahandsval till exempel vid risk för skadligt bruk av substanser, svåra tics eller allvarlig sömnstörning Om atomoxetin varit förstahandsval är metylfenidat andrahandsval innan man prövar lisdexamfetamin Läkemedelsverket rekommendation Farmakologisk behandling adhd 2016

10 Farmakologisk behandling adhd barn och unga Lisdexamfetamin eller atomoxetin andrahandsval lisdexamfetamin startdos mg/dag höjs med mg/vecka högsta rekommenderade dos 70 mg/dag atomoxetin startdos 0,5 mg/kg/dag justeras varje vecka rekommenderad underhållsdos cirka 1,2 mg/kg/dag Guanfacin med fördröjd frisättning tredjehandsval Läkemedelsverkets behandlingsrekomendationer ADHD 2016

11 Olika beredningsformer av metylfenidat Preparat Frisättning mph Duration timmar Concerta 22/78 % 12 Ritalin modifierad frisättning 50/50 % 8 Medikinet modifierad frisättning 50/50 % 8 Equasym Depot 30/70 % 8 T. Ritalin 100 % 4 T. Medikinet 100 % 4

12 Elvanse långverkande amfetamin Elvanse (lisdexamfetamin) = inaktiv prodrug Spjälkas i kontakt med röda blodkroppar till dexamfetamin (den aktiva beståndsdelen) Doseras en gång om dagen på morgonen Startdos mg (inkl. byte från annat preparat) Stegvis dosökning 20 mg i veckan Högsta rekommenderade dosen är 70 mg Effekt 13 timmar hos barn, 14 timmar hos vuxna Tmax = 3.5 timmar Elvanse SPC, ,

13 Elvanse administrering Intas oberoende av måltid Kapslarna sväljs hela får inte delas Alternativt löses kapselinnehållet upp i ett glas vatten och intas direkt därefter (får inte sparas) Aktiva substansen löses helt men beläggning med inaktiva substanserna kan finnas kvar i glaset Elvanse SPC, ,

14 Attentin Kortverkande Dexamfetamin T½ c:a 7 timmar Effekt kan uppnås efter 30 min och sitter i under 3 6 tim Elimineras delvis via nedbrytning i levern och delvis via utsöndring i urinen

15 Kan fler behandlingsalternativ göra att fler patienter blir hjälpta? ADHD population Ca: 70% får respons på metylfenidat Metylfenidat Dexamfetamin Ca: 70% får respons på dexamfetamin Andelen patienter med respons kan ökas till > 90% då dexamfetamin ges till patienter med kliniskt inadekvat respons på metylfenidat (eller viceversa) Anpassad från Hodgkins et al. Eur Child Adolesc Psychiatry (2012) 21:

16 Total Daily OROS MPH Dose in Study Mean CONCERTA Dose (mg) Month Mean daily CONCERTA dose (mg) Mean Daily CONCERTA Dose/Body Weight (mg/kg) Mean daily CONCERTA dose/body weight (mg/kg) Wilens et al 2005 JAACAP

17 Behandling av AD/HD hos förskolebarn: PATS Studien Greenhill et al. J.Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2006; 45(11):

18 Do stimulants protect against psychiatric disorders in youth with ADHD? A 10 year follow up study MÅLSÄTTNING: Att se om de finns ett samband mellan stimulantiabehandling och utvecklingen av psykiatrisk komorbiditet hos personer med ADHD. METODER: 10 årig prospektiv uppföljning av ungdomar med och utan ADHD. Pojkar med ADHD (n = 140) och utan ADHD (n = 120), ålder 6 till 18 år. Vid den 10 åriga uppföljningen utvärderades 112 (80%) med ADHD och 105 (88%)i kontrollgruppen (medelålder: 22 år). RESULTAT: Av de 112 deltagarna med ADHD behandlades 82 (73%) tidigare med stimulantia. Personer med ADHD som behandlades med stimulantia var signifikant mindre benägna att utveckla depression, ångest och ODD. Mindre sannolikt att de behövd gå om en klass hos dem som behandlats med stimulantia jämfört med obehandlad ADHD SLUTSATSER: Stimulantia behandling minskade risken för efterföljande komorbida psykiatriska störningar och akademiskt misslyckande hos ungdomar med ADHD Biederman et al Pediatrics 2009

19 Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging based neuroimaging studies Spencer TJ 1, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, Faraone SV, Biederman J J Clinical Psychiatry MÅLSÄTTNING Att utvärdera effekten av terapeutiska orala doser av stimulantia på hjärnorna hos individer med ADHD RESULTAT: 29 publicerade studier. 6 strukturella MR, 20 funktionella MR studier och 3 spektroskopi studier SLUTSATSER: Terapeutiska orala doser av stimulerande läkemedel visar en dämpning av strukturella och funktionella förändringar som finns i omedicinerade ADHD patienter jämfört med kontroller De här medicinrelaterade effekterna på hjärnan är parallella och kan ligga till grund för de väletablerade kliniska fördelarna.

20 Från svenska nationella register samlades information om (ca 50 % medicinerade) patienter med diagnos av ADHD, deras farmakologiska behandling och efterföljande kriminella domar i Sverige från 2006 till Bland patienter med ADHD (32% män och 41 % kvinnor), var kriminalitet lägre under perioder när de fick ADHD medicinering. Dessa resultat väcker möjligheten att användningen av läkemedel minskar risken för kriminalitet bland patienter med ADHD.

21 Lichtenstein et al N Engl J Med 2012

22 Stimulant ADHD medication and risk for substance abuse Chang et al J Child Psychology and psychiatry 2013 Metod Med hjälp av svenska nationella register studerades alla individer födda mellan 1960 och 1998 som var diagnostiserade med ADHD ( män och kvinnor). Man undersökte sambandet mellan ADHD medicinering 2006 och missbruk av substanser under Resultat ADHD medicinering var inte associerad med ökad grad av missbruk av substanser var 31% lägre missbruk bland de som fått föreskrivna ADHD läkemedel Längre varaktigheten av läkemedlet är, desto lägre grad av drogmissbruk Liknande riskreduktioner föreslog bland barn och när man undersökte sambandet mellan stimulerande ADHDmedicinering och samtidig kortvarigt missbruk. Slutsatser Ingen indikation för ökad risk för missbruk av substanser bland individer som föreskrivs stimulerande ADHDmedicinering; Om något, föreslog data en långvarig skyddande effekt på missbruk av substanser.

23 Tidig ADHD medicinering minskar risken för att använda Marijuana McCabe et al JAACAP 2016 Kohort N= därav 10 % med ADHD Populationsrisk 20% Stimulantiabehandling före 9 års ålder* 25 % Stimulantiabehandling mellan års ålder* 40 % P<0.001 vs kontroller Stimulantiabehandling efter 15 års ålder** 50 % P< vs kontroller *> 6 års behandling **> 3 års behandling

24 The Clinical Pharmacokinetics of Amphetamines Utilized in the Treatment of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Patrick et al Am J Psychiatry 2017 USA databas ca 3 miljoner med ADHD Individer som medicinerade med ADHD hade lägre risk för att utveckla missbruk än de som de med ADHD som var omedicinerade 24 % och 6 % minskning men/kvinnor Perioder där individerna medicinerade var kopplat med lägre användning av droger Minskning av missbruk vid ADHD medicinering stämmer med studier som gjorts Skandinavien Inga bevis för att ADHD mediciner ökar eller utvecklar missbruk

25 Strategier för ADHD medicinering och missbruk Om lite uttalat missbruk (använder marijuana på helgerna) medicinera ADHD samtidigt Mer uttalat missbruk behandla missbruket först Använd inte kortverkande stimulantia Wilens T 2018 AACAP

26 Figure 5. The effects of administration of d-amphetamine and lisdexamfetamine on the extracellular concentration of dopamine in the striatum and locomotor activity of freely moving rats. Results are adjusted means; n = 5 6 ± SEM. Drug doses are expressed in terms of d-amphetamine free base for both d-amphetamine sulphate and lisdexamfetamine. Heal D J et al. J Psychopharmacol 2013;27: Copyright by British Association for Psychopharmacology

27 Kliniska rekommendationer för ADHD och missbruk Icke farmakologisk approach Motivational Enhancement Therapi (MET)/KBT Familjebehandling för tonåringar och unga vuxna Atomoxetine Ej beroendeframkallande Kan vara bra alternativ vid komorbida tillstånd som ångest (både ADHD och SUD) Effektivt vid alkoholabstinens + ADHD (för både ADHD och SUD) Bupropion Ingen interaktion med alkohol eller THC Effektiv för att sluta röka och vid humörsvängningar Guanfacine, Klonidin, Modafinil, TCA är inte testade Wilens AACAP 2018

28 Atomoxetine Reduces Episodes of Heavy Drinking in Recently Abstinent Alcoholics 12 week study; N = 147 subject Abstinent from 4-30 days Findings: (ATX vs. placebo) Improved AD/HD Scores No differences in relapse rate Improved OCD scores Improved heavy drinking (shown) F-U study: Few side effects with alcohol Event ratio = P value =.0230 Separation between groups first occurred at day 55. (Wilens et al. Drug Alc Dep 2009:96: ; Adler et al. Am J Addict 2009:18: )

29 Cannabis vid ADHD? Targeting the Endocannabinoid System in Psychiatric Illness Katzman, Martin A. BSc, MD, FRCPC; Furtado, Melissa BSc; Anand, Leena BA Endokannabinoidsystemet vid psykiatriska tillstånd, vid schizofreni, depressivitet, ångest och posttraumatisk stressyndrom samt uppmärksamhetstörning/ hyperaktivitetsstörning. Det saknas stora forskningsstudier med fokus på patienter med ADHD men det har i studier visat effekt av cannabis på ADHD. Det kommer att krävas ytterligare forskning om endokannabinoidsystemet hos ADHD patienter för att bedöma huruvida farmakologiska moduleringar av endocannabinoidsystemet kan ge effektiva behandlingsresultat.

30 Stimulants Do Not Activate Mania in Mood Stabilized Adults With Bipolar and ADHD Results from The Swedish Registry Study (N= 2307) TABLE 2. Risk of Mania in Patients With Comorbid Bipolar Disorder and ADHD Following Methylphenidate Treatment, Based on Mania Diagnoses and New Prescriptions for Antipsychotics and Mood Stabilizers a Mania Events (12 Month Follow Up) Group Hazard Ratio p 95% CI N Rate b No mood stabilizing medication c (N=718) 0 3 months months 9.67 < Mood stabilizing medication d (N=1,103) 0 3 months months Viktorin A et al Am J Psychiatry 2017

31 Nya läkemedel vid ADHD MPH MLR Delayed release Stimulant : A pill to treat difficulties in mornings Administreras på kvällen N=18 farmakokinetiska studier på barn och ungdomar Fas III studie på barn och ungdomar 8 timmars försenad frisättning av mph C max och T max identiska för barn och ungdomar Inga uppenbara sömn eller aptitbiverkningar Greenhill AACAP 2015 och Faraone AACAP 2017

32 Early Morning Functional Impairments in Stimulant Treated Children with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Versus Controls: Impact on the Family Faraone et al Published in): Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. October 2017, 27(8

33 Published in): Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. October 2017, 27(8 DOI: /cap Mary Ann Liebert, Inc. FIG. 1. ADHD child's maladaptive behaviors and EMF impairments occurring frequently. Caregivers were given a list of EMF behaviors and asked to indicate which ones occurred frequently. *p < 0.05, **p < 0.01, and ***p < vs. non-adhd. ADHD, attention-deficit/hyperactivity disorder; EMF, early morning functioning.

34 New Extended Release, Orally Disintegrating ADHD Medication Released Adzenys, a new ADHD stimulant medication that dissolves in the mouth, is now available in the United States and approved for patients 6 and older. Adzenys XR ODT will be available in six dosage strengths: 3.1 mg, 6.3 mg, 9.4 mg, 12.5 mg, 15.7 mg, and 18.8 mg. For children, the recommended starting dose is 6.3 mg, to be titrated up to a maximum of 18.8 mg at weekly intervals. For adults, the recommended daily dose is 12.5 mg.

35 Comparative efficacy and tolerability of medications for attentiondeficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta analysis Cortese at al Lancet Psychiatry 2018

36 Cortese et al Lancet Psychiatry 2018

37 Resultat från denna metaanalys Val av ADHD läkemedel i olika åldersgrupper med effektivitet och säkerhet från denna metaanalys föreslås att förstahandmedel för: Barn och ungdomar är MPH Vuxna AMP Cortese et al Lancet Psychiatry 2018

38 Stimulantia for AD/HD; Optimal doser Wilens & Spencer, CNS News 2007; Postgrad Med. 2010;122(5): Läkemedel Start dos Max dos Duration Ritalin IR 5 mg x 2 2 mg/kg/day 3-4 h Concerta 18 mg x 1 2 mg/kg/day 12 h Ritalin modifierad frisättning 10 mg x 1 2 mg/kg/day 8 h Medikinet 10 mg x1 2 mg/kg/day 8 h Equasym 10 mg x 1 2 mg/kg/day 8 h Attentin/ mg x2 1.5 mg/kg/day 3-5 h Metamina Elvanse mg h

39 Strategier för stimulantia inducerade biverkningar Minskad aptit Kolla vikten regelbundet, aptiten brukar öka efter en tid 4 6 månader Ge stimulantia i samband med måltid Tillsätt extra kalorier Forcera inte måltiderna Sömnsvårigheter Sömnhygien Administrera stimulantia tidigare på dagen Byt till stimulantia tidigare på dagen Melatonin, Guanfacine eller Klonidin Trötthet Kontakt med lärare Kolla blodtryck och puls Dricker de tillräckligt, mellanmål Byt till en stimulantia med kortare duration T. Wilens AACAP 2017 och Kerstin Malmberg 2017

40 Forts Rebound fenomen Se över doseringen kortare duration eller längre Ge en kortverkande stimulantia 30 min före rebound fenomenet Använd tilläggsmedicinering med Guanfacine eller Atomoxetin Irritabilitet, nedstämdhet, agitation Evaluera när det kommer För hög medicinering eller för låg Byt till annan preparat Komorbiditet? Använd tilläggsmedicinering Tillväxtproblem Utvärdera tillväxtkurvan Jämför med föräldrars slutlängd Ev byte till non stimulantia Hjärtproblem Se barnkardiologernas rekommendationer (finns på SF BUPs hemsida under vård) T. Wilens AACAP 2017 och Kerstin Malmberg 2017

41 Results: Impact on Growth Weight Mean Absolute Weight (kg) Baseline Month Wilens et al 2005 JAACAP

42 Klinisk population som fått höga doser MPH MPH Levels Mean=27.3 ± 10.0 ng/ml Mean MPH Dose (mg) ± ±37.1 Antal individer Children Adults MPH Serum Level (ng/ml) Stevens, et al. JACAP 2010

43 Extend release Intuniv När ska det användas Monoterapi registrerad i Sverige för det Stimulant eller nonstimulant nonresponder Partiella responder på andra ADHD läkemedel Allvarliga biverkningar på Stimulantia

44 Intuniv in ADHD Sallee FR, Kollins SH, Wigal TL et al. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry, 48: ; 2009 N=324 [51 sites] 6 weeks active* *3 weeks titration 3 weeks maintenance (endpoint) 3 weeks taper Mean Age 11±3 yrs Effect size: *, + P <.05

45 Guanfacine XR in Adolescent ADHD (GXR n=157; placebo n=157 Dosing to 7 mg/day Percentage of responder (full analysis set) Response was defined aas a percentage reduction from baseline visit in ADHD RS IV total score > 30 % and CGI of 1 or 2 Wilens et al JAACAP 2015

46 Resultat dosering morgon eller kväll 1 Newcorn JH, Stein MA, Childress AC et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): Medelförändring av ADHD RS IV totalpoäng 0 Besök 3 Besök 4 Besök 5 Besök 6 Besök 7 Besök 8 Besök 9 Besök 10 LOCF Placebo 4 Guanfacine XR Totalt Guanfacine XR Dosering morgon 8 * Guanfacine XR Dosering kväll *** *** *** 24 *** *** *** *** *p<0.05 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2) ***p<0.001 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2). 1. Dosering, INTUNIV SPC ( ), avsnitt 4.8.

47 SLUTSATS Newcorn JH, Stein MA, Childress AC et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 52, Issue 9, 2013, GXR administreras antingen på morgonen eller på kvällen var förknippad med betydande och kliniskt betydelsefulla förbättringar av ADHD symptom. Administrationen av GXR morgon eller kväll gav samma resultat på ADHD symptomen. Vilket tyder på att en gång dagligen GXR monoterapi är effektivt vare sig de administreras på morgonen eller kvällen.

48 Wilens et al Journal of attention disorder 2013

49 Farmakokinetik α 2 agonister Parameter GXR 1 mg GIR 1 mg CXR 0.1 mg CIR 0.1 mg C max (ng/ml) t max (h) t ½ (h) GXR = Guanfancine Extended Release, GIR = Guanfancien Immediate Release CXR= Clonidine Extended Release CIR = Clonidine Immediate Release 1. Martinez Raga J, Knecht C, de Alvaro R. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2015:11 2. Rakesh J, Segal S, Kollins S. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011; 50(2):

50 Intuniv Farmakokinetik plasmakoncentration To be as brave as the people we help Ref: Swearingen et al. Clin Therapeutics 2007;29(4):

51 Intuniv Dosering och titrering 1 STARTDOS 1 MG INTUNIV tas en gång dagligen, antingen morgon eller kväll, med eller utan mat Tabletten ska inte krossas, tuggas eller brytas Startdosen för alla patienter är 1 mg en gång dagligen Dosen kan justeras i steg på högst 1mg per vecka Rekommenderade underhållsdos är 0,05 0,12 mg/kg/dag Högsta rekommenderade dos för barn är 4 mg och för ungdomar 4 7 mg Under dos titrering bör övervakning av tecken och symtom på somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi ske varje vecka Dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabiliteten 1. INTUNIV SPC ( ), avsnitt 4.2

52 Intuniv Nedtitrering och utsättning 1 STARTDOS 1 MG Patienter/vårdnadshavare ska instrueras att inte sätta ut INTUNIV utan att rådfråga läkare Gradvis minskning av dosen rekommenderas vid utsättning av INTUNIV (minskningar på högst 1 mg var tredje till sjunde dag) Blodtryck och puls bör övervakas hos alla patienter under ned titrering av dos och efter utsättning av Intuniv 1. INTUNIV SPC ( ), avsnitt 4.2

53 Strategier för att hantera biverkningar med Alpha agonister Sedering Se över medicineringen, går över efter ett tag Svårigheter på morgonen Ge medicinen på kvällen Depression, nedstämdhet Bedöm för eventuell depression som komorbiditet Byt till annan medicinering Sömnstörning Som är tillkommen under behandling, byt till annan medicinering Undvik att ge medicin på kvällen T. Wilens AACAP 2017 och Kerstin Malmberg 2017

54 Kombinationsbehandling av ADHD ATMX och stimulantia N=3 prospektiva studier (1 RCT)+ 7retrospektiva rapporter Barn och ungdomar med inadekvat respons på stimulantia De flesta har använt mph Konklusion: Små kohorter De flesta indikerar förbättring men det är för litet material för att dra slutsatser Truer et al J. Child an Adolesc Psychopharmacology 2015

55 OROS MPH och ATMX: ADHD Rating Scale % Change vs w0 (n=40): p< vs w4: p< Baseline (w0) ATMX (w4) ATMX+OROS n=40 n=50 MPH (w7) n=50 MPH Alone (Historical) Wilens et al. J Child Adolesc Psychopharm: 2009

56 Kombination av Guanfacine XR och stimulantia Wilens TE, Bukstein O, Brams M et al. J Am Acad Child Adolesc Psych: 2012 Anpassad från Wilens 2012

57 Kombination Stimulant och Guanfacine för ADHD 8 veckor, RCT 3 armar N= 207 Ålder 7 14 år Behandlades med Guanfacine IR 1 3 mg/dag, IR d MPH 5 20 mg/dag eller kombination med flexibel dos använde CGI för att optimera dosen McCracken et al. JAACAP, 2016

58 Response Rate (CGI I ADHD Rating Scale (RS) IV): 62 % (Guanfacine), 63 % (D MPH), 75 % COMB McCracken et al. JAACAP, 2016

59 Kombinationsbehandling ATMX och Guanfacine Enligt T. Wilens på AACAP 2018 finns det fallbeskrivningar där det fungerat

60 Refraktär ADHD 30% svarar inte eller tolererar inte stimulantia Komorbiditet ofta orsaken Kom ihåg utvecklingen av psykiatriska sjukdomar Organiserad träning, Coaching, fokusera på vad problemet är Använd noradrenerga agents ATMX, alpha agonist, TCA, bupropion ( ensamma eller i kombination med stimulantia, modafinil) Wilens and Spencer, Postgraduate Medicine, 2010

61 Strategier för att hantera biverkningar med ATMX Sedering Initialt brukar de flesta få en sedering därför bra att börja med att ge medicinen till kvällen Brukar gå över och då kan man switcha över till morgonen Räcker inte hela dygnet Partiella responder lägg till stimulantia T. Wilens AACAP 2017 och Kerstin Malmberg 2017

62 Autism

63 Potentiella symptom att behandla vid Autism Motorisk hyperaktivitet, ouppmärksamhet Repetetivt beteende Depressivitet Ångest Irritabilitet (aggressivitet, själv skadebeteende, svåra vredeutbrott) Sociala förmågor Sömnsvårigheter

64 An update on pharmacotherapy of autism spectrum disorder in children and adolescent Neuroleptika Stimulantia och icke stimulerande läkemedel Antidepressiva Antiepileptika Glutamatergic and gamma aminobutyric acid (GABA) Kolinergica Opioid antagonist Komplement och alternativ medicin CAM Goel and Findling et al Int rev Psychiatry Epub 2018 Apr 25

65 Neuroleptika FDA har godkänt Risperidon 5 16 år och Aripiprazol 6 17 år mot irritabilitet Risperidone har visat sig i flera RDPBC vara överlägsen placebo mot irritabilitet (agitation, ångest, utbrott, självskada) stereotypier och hyperaktivitet (Ischikawa et al 2016, Kent et al 2013, Marcus et al 2009, McCracken et al 2002, Mc Dougle et al 2005, Owen et al 2009, Pandina et al 2007, Shea et al 2004). Kent et al 2013 visade att högre doser Risperidone 1,25 mg/dag 1,75 mg/dag förbättrade irritabilitet och funktionsnedsättning bättre än låga doser 0,25 mg/dag 0,75 mg/dag Aripiprazol har reducerat irritabilitet (agitation, ångest, utbrott, självskada) stereotypier och hyperaktivitet (Marcus et al 2009, Owen et al 2009, Findling et al 2014, Ischikawa et al 2016)

66 Stimulantia och icke stimulerande läkemedel ADHD är en vanlig komorbiditet till Autism. 37 % (Gadow et al 2006) 85 % (Lee et al 2006) Flera RDPBC har visat att mph reducerar ADHD symtom hos barn med Autism och ADHD (Rupp 2005b, Jahromy et al 2009, Pearson et al 2013) ATMX reducerar hyperaktivitet hos barn med Autism och ADHD (Hafterkamp et al 2012, 2013). Föräldraträning och ATMX reducerar hyperaktivitet mer än enbart medicin (Handen et al 2015, Smith et al 2016) Guanfacine reducerar hyperkativitet och förbättrar uppmärksamhet (Scahill et al 2015)

67 Antidepressiva Citalopram är inte effektivt för repetitivt beteende och funktionsförmåga, gav mer biverkningar än nytta (King et al 2009) Buspirone visade sig reducera repetitivt beteende med en låg dos 2,5 mg x 2 (Chugani et al 2016)

68 Antiepileptika Valproat förbättrade inte repetitiv beteende hos barn och ungdomar med Autism (Hellings et al 20015) Valproat förbättrade irritabilitet hos barn och ungdomar med Autism (Hollander et al 2006)

69 Glutamateric and gamma aminobutyric acid (GABA) N Acetylcysteine (NAC) har visat: I en liten RDPBC har visat att det reducerar irritabilitet jämfört med placebo (Hardan et al 2012) Och en större studie (Dean et al 2016, Wink et al 2016) att det inte reducerade irritabilitet jämfört mot placebo

70 Kolinesterashämmare (Donezepil) Har varit hypoteser i många studier och resultatet har varit varierande (Bauman et al 2005, Urbano et al 2010, Karvat et al 2014, Lee et al 2002, Perry et al 2001)

71 Komplement och alternativ medicin CAM Oxytocin Hypotes att det skulle förbättra kärnsymtomen vid Autism, inga signifikanta resultat (Ooi et al 2016) Melatonin Förbättrar insomningen (Cortese et al 2012) Omega 3 Klar förbättring av stereoptypier skattad av föräldrar men inte av lärare (Bent et al 2014) Vitamin D förbättrade social medvetenhet, hyperaktivitet, språkliga svårigheter (Saad et al 2016) Folsyra förbättrade social medvetenhet, hyperaktivitet, språkliga svårigheter (Klaiman et al 2013, Frye et al 2018)

72 Opioid antagonist Vid självskadebeteende (Panksepp et al 1987, Sandman 2011) Naltrexone fler RDPBC visar olika resultat Överlägsen placebo för att reducera hyperaktivitet (Campbell et al 1993) Var inte effektivt mot hyperaktivitet (Feldman et al 1999)

73 The use of medications approved for Alzheimer s disease in autism spectrum disorder: a systematic review Både galantamin och memantin hade tillräcklig bevis för att förbättra både kärn och associerade symtom på ASD. Rossignol and Frye Pediatrics 2014

74 Mixed Dopamine and Serotonin Receptor Antagonist Atypiska neuroleptika Aripirazol Stark bevis Risperidon Stark bevis Målsymtom irritabalitet på subskala för ABC (Abberant behavior Checklist) Original Irritability/agitation/crying Visar också signifikant förbättring på subskalan av hyperaktivitet/trots och stereotypt beteende McPheeters Pediatrics 2011

75 Metformin för viktuppgång hos Autistiks barn som beror på biverkan av Neuroleptika N = 60 st (6 17 år) med Autism > 7 % ökning av BMI på 12 månader Eller > 85 percentilen + 5 % viktuppgång/år 16 veckor RCT 6 9 år 250 mg 100 mg/dag år slutlig dos på 1587 mg /dag Anagnostou et al JAMA Psyciatry 2016

76 From: Metformin for Treatment of Overweight Induced by Atypical Antipsychotic Medication in Young People With Autism Spectrum DisorderA Randomized Clinical Trial JAMA Psychiatry. 2016;73(9): doi: /jamapsychiatry Anagnostou et al JAMA Psyciatry 2016 P= 0,003 Δ = 2,7 KG P < 0,0001 Figure Legend: Metformin Effect on Body Mass Index (BMI) z Score and Weight ChangeEstimates of means for the treatment and placebo groups at each visit. Error bars indicate 95% CIs. a Significant difference at each visit. Date of download: 12/5/2017 Copyright 2016 American Medical Association. All rights reserved.

77 ADHD och Autism RUPP 2005 mph Förbättras men i mindre utsträckning än ADHD utan Autism 49 % blev mycket förbättrade och 30 % symtomreduktion 18 % slutade pga biverkningar Irritabilitet var den vanligaste biverkan till att man slutade

78 ADHD och Autism Atomoxetin 97 ungdomar med ASD och ADHD symtom ATMX 1.2 mg/kg vs placebo ADHD rating scale P< % av patienterna skattade very much eller much improved mot 9 % i placebogruppen 1 slutade pga biverkningar Harferkamp et al JAACAP 2012

79 ATMX och Autism RCT 128 barn (5 14 år) med Autism och ADHD ATMX upp till 1,8 mg/kg mot placebo +/ föräldraträning x 10 veckor Resultat ADHD rating scale P= 0, % skattade much improved eller very much improved på ATMX 19 % skattade much improved eller very much improved på Placebo 29 % skattade much improved eller very much improved på Placebo + Föräldraträning Biverkan nedsatt aptit Viktigt att höja dosen om partiellt svar på ADHD symtomen

80 Guanfacine hos barn med ASD och hyperaktivitet Am J Psychiatry Aug 28:appiajp [Epub ahead of print), Scahill San Antonio 2015 Utvärdera säkerhet och effekt av förlängd frisättning Guanfacin XR hos barn med ASD och hyperaktivitet. Åtta veckor parallell randomiserad placebo kontrollerad studie N= pojkar 9 flickor

81 From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry a Higher scores reflect greater hyperactivity. ABC= Aberrant Behavior Checklist. Date of download: 11/04/2015 Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

82 From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry American Journal of Psychiatry FIGURE 3. Mean Change From Baseline of Systolic Blood Pressure, Diastolic Blood Pressure, and Pulse Rate for Subjects With Complete Data by Treatment Condition Date of download: 11/08/2015 Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

83 Resultat Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry Guanfacine XR tolererades väl Statistisk signifikant reducering av hyperaktivitet p< Kan vara ett alternativ för att behandla ADHD och samtidig autism Gav mindre biverkningar P=0.001 På ADHD RS även för uppmärksamhet P< ADHD tot

84 Finns begränsade data SSRI vid autism och ångest Om medicinera med SSRI vid ångest och autism rekommenderas lägre doser och försiktig upptrappning Sertralin mg Fluoxetine mg Citalopram mg Escitalopram mg Institut om Autism A Roma AACAP 2015 och AACAP 2017

85 Aktivering på SSRI Ökad energi Minskad sömnbehov Impulsivitet Humörförändringar Labilitet Irritabilititet Aggression Jermy Venstra Vander Weele AACAP 2017

86