Läkemedelsbehandling under graviditet - med fokus på ADHD

Transkript

1 Läkemedelsbehandling under graviditet - med fokus på ADHD Johan Reutfors Psykiater, docent Centrum för läkemedelsepidemiologi, Karolinska Institutet 1 Disposition ADHD under graviditet Läkemedelsanvändning vid ADHD och vid graviditet Vårdprogram och riktlinjer Vad säger FASS och Janusinfo Studier kring säkerhet och effekt Nyligen publicerade vetenskapliga studier 2 2 1

2 ADHD och graviditet Inga studier över ADHD under graviditet och postpartum Möjligt att graviditet påverkar på ADHD-symtom via bl a hormonförändringar Lite är känt om effekten av behandlingen om yrkesmässig funktion, interpersonella relationer, komorbiditet och livskvalitet. Behandlingsbeslut påverkas av graviditet Många kvinnor att avbryter medicinering under graviditeten och under amning (Freeman 2014) 3 3 Läkemedel den vanligaste behandlingen inom sjukvården Mål: effektiva och säkra 4 2

3 66% av den svenska befolkningen hämtade ut 1 recept under 2016 Kvinnor: 74% Män: 58% 5 Ungefär 60% av gravida kvinnor i Sverige hämtar ut minst ett läkemedel under graviditeten Frågor och oro över av olika mediciner Uppfattningen av fostrets risker associerad med läkemedel, både bland gravida kvinnor och vårdpersonal, rapporteras vara högre än den verkliga risken Tillgänglig information är ofta motstridig, svår att tolka, och därför av begränsat värde i kliniska situationer (Nörby et al., 2013) 6 6 3

4 Trender för användning av ADHDläkemedel bland vuxna (Raman et al., 2018, Lancet Psychiatry) 7 7 ADHD-medicinering under graviditet Användning av läkemedel för ADHD ökar 1, 2 Inte alla graviditeter är planerade och en stor andel av exponeringen under graviditeten kan vara oavsiktlig Begränsade data kring ADHD-läkemedels säkerhet Medfödda missbildningar Djurstudier om amfetaminer och hjärtmissbildningar Motsägelsefulla data från observationella studier (1. Karlstad et al., 2016, 2. Raman et al., 2018) 8 4

5 Vad säger vårdprogram och riktlinjer? Information från Läkemedelsverket 2:2016 Graviditet och amning Behandling med adhd-läkemedel i samband med graviditet är otillräckligt studerat och erfarenheten är begränsad. Riskerna med obehandlad adhd hos den gravida kvinnan måste vägas mot riskerna för barnet om den gravida kvinnan behandlas med läkemedel. 9 9 Psykisk sjukdom i samband med graviditet och spädbarnsperiod (Regionalt vårdprogram SLL, 2014) Erfarenheten av CS och atomoxetin under graviditet är ytterst begränsad Utsättning rekommenderas vanligen Dock: inga belägg för ökad risk för fosterskada Extrastöd vid MVC på grund av riskgraviditet Psykopedagogiska insatser och KBT, speciellt anpassade för vuxna med ADHD

6 Vad säger FASS? Graviditetsklasser Kategori A Ofarligt Kategori B:1 Elvanse, Strattera Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte indikerat ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:3 Intuniv Reproduktionstoxikologiska studier på djur har indikerat ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar. Kategori C metylfenidat Läkemedel som hos människa genom sina farmakologiska effekter har gett eller på goda grunder förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande. Kategori D Ger ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men Janusmed fosterpåverkan: 3 klasser

7 Metylfenidat Kategori Concerta C 2 Equasym Depot C 2 Medikinet C 2 Medikinet depot (modifierad frisättning) Lisdexamfetamin C 2 Elvanse B:1 2 Atomoxetin Strattera B:1 2 Guanfacin Intuniv B:3 2 Janusmed fosterpåverkan Talidomid Neurosedyn Mot sömnbesvär och illamående Missbildningar barn 1358 December 16, 1961 LETTERS TO THE EDITOR THE LANCET Alison Lapper 14 7

8 Normal frekvens fosterskador Janusmed fosterpåverkan Större avvikelser (som behandlas): Ca 2% Bara ca 1% av allvarliga missbildningar beror på att mamman använt ett läkemedel under graviditeten Oftast vet man inte varför en missbildning uppstått Någon missbildning över huvud taget: Ca 3,5% 4-årsåldern: Strax över 4 % Läkemedel har biverkningar Är de positiva effekterna tillräckligt stora för att acceptera biverkningarna? Risk/nytta? Moment 22: Läkemedel måste testas för att få data om deras effekter. Man vill inte gärna förskriva läkemedel som man har för lite data om

9 Djurexperiment för att utvärdera läkemedels säkerhet Fertilitet Missbildningsrisk (teratogenicitet) Utveckling under och efter graviditet 17 Läkemedelsutveckling 18 9

10 Kliniska prövningar av läkemedelseffekter Fördela kända och okända confounders / förväxlingsfaktorer Dyrt, stor arbetsinsats Etik, informerat samtycke Gravida Generaliserbarhet Gravida kvinnor i kliniska prövningar Anledningar till att delta Bidra till forskning Intervention verkade gynnsam Bli mer informerad om medicinska tillståndet Anledningar till att inte delta Interventionen kan skada Praktiska orsaker Är redan i påfrestande situation (Oude Rengerink et al., 2015) 20 10

11 Teratogenicitet En exponerings inverkan på missbildningsrisk Kan inte göra experimentella studier på gravida 50% av graviditeter är oplanerade fler vid t ex ADHD? Observationella data efter att läkemedlet introducerats De flesta läkemedel förblir utan tillräckligt mycket data Läkemedelsepidemiologi Studiedesign Deskriptiva Analytiska Individ Population Observationella Experimentella

12 Medicinska födelseregistret Socialstyrelsen Sedan 1994 uppgifter om läkemedelsexponering som gravida rapporterar vid första besöket på MVC Jämföra läkemedelsintag med graviditetsutfallet Analyser: andel barn med olika missbildningar, barn som fötts prematurt, med låg Apgar, låg födelsevikt, avlidit Registerlänkning till patientregistret m.fl.: missbildningar, somatiska och psykiatriska diagnoser

13 Perinatal Outcomes After Treatment With ADHD Medication During Pregnancy Studien omfattade barn födda mellan 2006 och 2014 i Sverige. Läkemedel under graviditet: Metylfenidat, dexamfetamin, lisdeamfetamin, modafinil, atomoxetin Jämförelse spädbarn vars mammor inte använt något av dessa under graviditet (Nörby et al., 2017) Beskrivning av studiepopulationen Maternal age, year ADHD medication during pregnancy N=1591 < % 2.0% No ADHD medication % 21.7% BMI < % 2.2% > % 11.4% Missing information 7.2% 7.9% Maternal smoking Yes 33.5% 5.9% Missing information 4.1% 4.6% (Nörby et al., 2017)

14 ADHD medication during pregnancy N=1591 Not living with father of child 31.2% 6% No ADHD medication Maternal disease Diabetes 0.9% 0.6% Gestational diabetes 1.3% 1.1% Hyperthyroidism 2.8% 1.8% Essential hypertension 0.4% 0.4% Severe preeclampsia 1.1% 0.9% Crohn s disease 0.1% 0.3% Cesarean delivery 22.5% 16.6% Use of other nurotropic drugs Opioids 15.0% 4.4% Antiepileptics 9.7% 0.5% Psycholeptics (antipsychotics) 34.9% 2.3% Antedepressants 31.8% 3.3% Alimemazine (Theralen) 4.1% 0.1% Promethazine (Lergigan) 28.1% 7.7% Resultat spädbarn 1591 (0,2%) ADHD-medicinering under graviditet ADHD-behandling jämfört med ingen behandling Ökad risk för neonatalvård (aor 1,5, 95% Cl 1,3-1,7) Ökad risk för CNS-störningar (aor, 1,9, 95% CI 1,1-3,1) (kramper, muskeltonusrubbningar, andra cerebrala rubbningar) Tidigt födda, vecka (aor, 1,3, 95% CI 1,1-1,6) Ingen ökad risk för medfödda missbildningar eller död (Nörby et al., 2017)

15 Resultat (Nörby et al., 2017) Vad betyder de relativa riskerna? ADHD-behandling jämfört med ingen behandling Ökad risk för neonatalvård (aor 1,5, 95% Cl 1,3-1,7) Dvs. cirka 50% ökad risk. Så istället för 8% => 12% Ökad risk för CNS-störningar (aor, 1,9, 95% CI 1,1-3,1) Dvs. ca 90% ökad risk. Så istället för 0,3% => 0,6% Tidigt födda, vecka (aor, 1,3, 95% CI 1,1-1,6) Dvs. ca 30% ökad risk. Så istället för 4% => 5%

16 Slutsatser Janusinfo.se: Liten risk för allvarliga neonatala komplikationer med ADHD-medicinering till gravida Behandling med ADHD-mediciner under graviditeten var associerad med högre risk för sjuklighet hos spädbarnet, särskilt störningar i centrala nervsystemet Obs, skillnaden på relativa och absoluta risker! (Nörby et al., 2017) Slutsatser, forts. I analyserna har vi i möjligaste mån, försökt att justera för dessa störfaktorer. Det är dock troligt att det finns skillnader mellan grupperna, som vi inte kan kompensera för. Därmed är det svårt att avgöra i vilken utsträckning den ökade sjukligheten beror på ADHD-läkemedlen. Resultaten kan ändå ses som betryggande. Om en kvinna är i stort behov av ADHD-läkemedel under graviditeten, så bör behandlingen kunna fortgå. En försämring av ADHDsymptomen på grund av utsatt behandling kan innebära till exempel ökad stress och sämre följsamhet till kontroller på barnmorskemottagningen, vilket i sin tur utgör risker för fostret. (Nörby et al., 2017)

17 Missbildningar är sällsynta ADHD medicinering under graviditet är sällsynt Stora databaser behövs => Nordiska och amerikanska data kombinerade Risken för missbildningar efter exponering under första trimestern för Metylfenidat (Ritalin, Concerta, m.fl.) Amfetamin inkl. dexamfetamin (Attentin, Adderall i USA) (Huybrechts et al., 2018) 33 Metod Samarbete mellan nordiska länder och USA InPreSS, International Pregnancy Safety Study 2,6 miljoner levande födda i Norden och 1,8 miljoner i USA Danmark Finland Island Norge Sverige US (MAX)

18 Metod Identification & inclusion Exposure Follow-up Outcome Covariates Live births during the study period 1 filled prescription of methylphenidate or amphetamines in the first trimester Major congenital malformations Year, maternal age, smoking, obesity, ADHD and other maternal chronic diseases, including psychiatric, and use of potentially teratogenic drugs 35 Förekomst av missbildningar (Huybrechts et al., 2018)

19 Missbildningsrisk vid metylfenidat (Huybrechts et al., 2018) Metylfenidat, ospecificerad missbildning: Sammanvägning för Norden och USA Dvs. ingen ökad risk (Huybrechts et al., 2018)

20 Metylfenidat, hjärt-kärlmissbildning: Sammanvägning för Norden och USA Dvs. möjlig ca. 28% ökad risk (Huybrechts et al., 2018) Sammanfattning resultat En möjlig liten riskökning för hjärtkärlmissbildningar associerad med metylfenidat sammanvägd relativ risk: 1.28 (95% CI ) Ingen riskökning för amfetamin-preparat Varken metylfenidat eller amfetamin-preparat var associerat med missbildningar generellt (Huybrechts et al., 2018) 40 20

21 Metylfenidat, hjärt-kärlmissbildning: vad betyder den relativa risken? Metylfenidat-behandling jämfört med ingen behandling Ökad risk för hjärt-kärlmissbildning (justerad RR 1,28, 95% Cl 1,3-1,7) Dvs. cirka 50% ökad risk. Så istället för 1% => 1,28% Istället för 10 på 1000, kan det blir 13 per 1000 Av 13 hjärtkärlmissbildningar hos barn till kvinnor som tagit metylfenidat, så kan 3 av 13 vara relaterade till metylfenidat, dvs. 23% Begränsningar Felklassificering av läkemedelsexponering Felklassificering av missbildningar Möjliga förväxlingsfaktorer (confounders), t ex rökning, substansmissbruk & alkohol (Huybrechts et al., 2018) 42 21

22 För modern med ADHD: Association med impulsivitet, substansmissbruk, risker i trafiken osv. Fortfarande har studier inte påvisat betydande risker vid ADHD-medicinering under graviditet Om man bestämmer sig att medicinera för ADHD under graviditet, bör kvinnan informeras om kända risker och fördelar med behandlingen Lägsta möjliga dos av läkemedlet bör användas Icke-farmakologiska insatser bör maximeras (Review av Baker et al., 2018): Tack! johan.reutfors@ki.se