REPRODUKTIONS ENDOKRINOLOGI - TYREOIDEA SK-kurs Krusenberga 2018 Jan Calissendorff, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset
Tyreoidea sjukdom och: Normala förändringar Thyroid hormone physiology. Fertilitet Missfall IQ Vissenberg R et al. Hum. Reprod. Update 2015;humupd.dmv004 The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com
Förändringar under graviditet Tyreoidea storleken ökar 10 % > ökning vid jodbrist Tyreoidehormonerna ökar 50 %, effekt av bindarproteiner, parallellt med en 50 % ökning av jodbehovet Kan resultera i hypotyreos sent i graviditet hos kvinnor som är euthyreoida i första trimestern 8-14 % av fertila kvinnor har TPO ak, Krassas 2010-16 % av dessa får ett TSH > 4,0 i trimester 3-30 50 av dessa får PPT
Jod Dagsbehov 150 ug Eur J Clin Nutr 2009;63(7):828-34. Vid jodbrist: TSH, struma även fostret Om uttalad jodbrist foster IQ Jod-clearence ökar under graviditet Under graviditet är dagsbehovet 250 ug (WHO) Livsmedelsverket 175 ug, 200 ug vid amning
TSH NIVÅER UNDER GRAVIDITET HOS FRISKA 0,03 2,3 0,03 3,1 0,13 3,5 0,03 2,3 Abalovich, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:s1-s47
Fritt T 4 Sjunker under graviditet TSH är en mer pålitlig metod (även) under graviditet
Hypertyroes och menstruationsrubbning Hypertyreos 586 (%) Kontroller 105 (%) Sekundär amennoré 5 (0,9) 0 Hypomenorré 10 (1,7) 0 Oligomenorré 25 (4,3) 14 (13,3) Hypermenorré 2 (0,3) 2 (1,9) Polymenorré 21 (3,6) 2 (1,9) Oregelbunden mens 44 (7,5) 7 (6,7) Totalt 107 (18,3) 25 (23,8) Kakuno Y, et al. Endocrine Journal 2010, Krassas Endo Rev 2010
Hormonella förändringar vid tyreoideasjukdom Tyreotoxikos Hypotyreos SHBG Östradiol Testosteron LH eller FSH eller SHBG Östradiol Testosteron LH oförändrat FSH oförändrat Krassas et al, End Reviews 2010
Mechanisms of action of thyroid hormones in the reproductive system. Vissenberg R et al. Hum. Reprod. Update 2015;humupd.dmv004 The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com Solida linjer indikerar effekt av T 4 tillskott, prickade linjer indikerar association utan säker kausalitet, TR = Tyr hormon receptorer
Hypotyreos Risk Modern? Hypertoni Hämmad viktökning? Anemi? Ökad blödningstendens? Placenta avlossning Missfall Fostret / Barnet? Organutveckling --- CNS --- hörsel --- mental kapacitet Tillväxthämning?
ATAs rekommendation 2011 Trimester 1 0,1 2,5 mu/l Trimester 2 0,2 3,0 mu/l Trimester 3 0,3 3,0 mu/l Evidens I poor Stagnaro-Green et al, Thyroid 21(10):1081-1125 Evidens A, B, C, D och I
Screening, riskgrupper, 2014 Kända TPOak Typ 1 diabetes el annan autoimmun sjd Symtom på tyreoideasjukdom Hereditet för tyreoideasjukdom Nedsatt fertilitet, upprepade missfall Svår hyperemesis, tidig preeklampsi Obesa BMI 40 (35? ARGs rekommendation)
HYPOTYREOS Om diagnos före graviditet, behandla till TSH < 2,5 miu/; Evidens B (Tidigare Graves? Ta TRAK) Dosen behöver ofta ökas 30 50 %, evidens good Abalovich Clinical Practice Guideline, JCEM 2007;92(8):S1-S47 Dosökning och kontroll av TSH, fritt T 4 bör ske fr v 4-6 Tidig högre substitution vid ART Davis, Thyroid 2007;17:773-77
HYPOTYREOS (HT) MÖDRAR 34 % av HT-kvinnor blir gravida Varav 11 % med overt HT, 89 % med SCH Ökad risk för; missfall anemi gestationell hypertoni placenta abruptio blödning post-partum Adekvat tyroxinsubstitution medför ingen ökad risk för komplikationer vid overt eller SCH
HYPOTYREOS FOSTER Missfall 60% OH För tidig födsel 20% OH, 7% SCH Låg födelsevikt Respirations svårigheter Abalovich, Thyroid 2002;12:63-8 Moderns hormoner viktiga för CNS hela graviditeten Död } om för låg dos T 4
Sämre neuropsykologisk utveckling hos barn till mödrar med hypotyreos ( Haddow et al N Eng J Med 1999 ) N=62 / 25 216 gravida. 7 9 år gamla TSH 13.2+0.3 FT4 7.4+0.1 ( kontrollgrp: TSH = 1.3 FT4 = 10.6) TPO Ak hos 77 % Mean IQ score 103 vs. 107 (overall) Fler med IQ < 85, 19 % vs. 5 %
Hypotyreos foster, SC hypotyreos Graviditetskomplikationer Sannolikt neurokognitiva effekter, kunde inte verifieras i prospektiva studier, Lazarus, NEJM 2012, Casey BM et al. NEJM 2017
Infertilitet TSH neg prediktor vid IVF, Cramer,J Ass Repr Gen, 2003 TSH i median högre hos infertila Poppe, Thyroid, 2002 Högt normalt TSH lägre success vid ART, fler missfall Negro, JCI 2007;30:3-8 Graviditet mindre frekvent hos TPO+ Kilic&Tasdemir 2008 TPO+ och subfertilitet är oberoende av ålder v d Boogard 2011
Bakgrund, ATA 2017 TSH referens 14 studier, cohort > 60 000 pers Bekräftar en mer liberal övre TSH referensgräns hos friska gravida utan tyreoidea sjukdom Substantiella skillnader i övre TSH referensgräns mellan olika populationer Jodstatus TSH assays BMI, geografi, etnicitet 19 18/04/2018
ATA 2017 Höjd TSH gräns första trimestern från 2.5 till 4.0 för att överväga intervention Gränsen kan sänkas 0.5 miu/l vid lab som har trimesterspecifika TSH nivåer > 2.5 och TPOak, överväg behandling > 4 och TPOak behandla 4-10 utan TPOak, överväg behandling > 10 behandla
Nya referensintervall for TSH under graviditet, ATA = SFOG 2017 Kontroll av TSH och fritt T 4 införs I basprogrammet vid graviditet Första trimestern: 0,1-4,0 mie/l Andra trimestern: 0,2-4,0 mie/l Tredje trimestern: 0,3-4,0 mie/l
TPO ak, framtiden Förhoppningsvis kommer pågående, väl utformade studier (Tablet Trial, England och T4-Life, Nederländerna) att kunna ge besked om behandling med tyroxin kan påverka graviditetsutfallet hos TPOAk-positiva kvinnor.
HYPERTYREOS OCH GRAVIDITET 0,4 % hypertyreos 0,6 % subklinisk hypertyreos Gestationell tyreotoxikos, HcG TRAK struma? ögon? arv? Vid Graves tyreostatika ej radiojod Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:267-88 Kirurgi kan övervägas i 2:a trimestern vid överkänslighet el dålig compliance
Hyperemesis gravidarum Vikt ner > 5 % Ketos Extremt illamående Kräkning Kolhydrater vänder? Biokemisk hypertyreos hos 30 60 % Några får klinisk betydelsefull hypertyreos Spontan normalisering v 15 18 Övervakning Beta-blockad? Sällan behov av specifik tyreoidea - behandling hcg beroende, mola?
GRAVID MED TYREOTOXIKOS För tidig födsel: Om dålig metabol kontroll 88% Om suboptimal metabol kontroll 25% Om bra metabol kontroll 8% Preeklampsi, hjärtsvikt, tyreotoxisk kris Millar, Obstet Gynecol 1994;84:946-49
TYREOSTATIKA OCH GRAVIDITET Vid Graves block and replace Vid gravidet enbart block, Tiotil 1:a trimester, därefter ev byte till Thacapzol Minimera påverkan på fostret Lågdos tyreostatika som trappas ned T 4 i övre normalintervall, TSH 0,1-0,4 Momotani, NEJM 1986;315:24-8
Subklinisk hypertyreos, fertilitet kliniskt ökad risk för missfall, svårighet att bli gravid
Foster vid tyreotoxikos Propyltiouracil i första trimestern vid Graves TRAK passerar placenta, kan ge upphov till fetal tyreotoxikos, prematur förlossning, tillväxtstörning, hjärtsvikt och fosterdöd Kontrollera TRAK första trimestern och i början av 3e trimestern vid tidigare el pågående Graves
FOSTRET OCH TRAK Kan stimulera eller hämma tyreoidea Sjunker ofta under graviditet Kan resultera i; overt tyreotoxikos biokemisk toxikos övergående hypotyreos central hypotyreos Roos, Läkartidningen 3:2008:120-4
Moder Placenta Foster TSH Liothyronin? Tyreostatika ½-tid - dagar T 4 ½-tid 1 v TRAK ½-tid 3 veckor
Amning och tyreotoxikos Thacapzol < 300 mg el Tiotil < 20 mg påverkar inte fostrets hormonnivåer. Små studier
Det andra könet Tyreotoxikos oligozospermi spermieantal och motilitet ED 70 % Hypotyreos Prolaktin, LH, FSH Testosteron Libido, ED Påverkad spermiemorfologi, motilitet TPO+ vanligare hos subfertila män
Tyreoideasjukdom och graviditet Hypo- och hypertyreos kan påverka möjligheten att bli gravid och behålla ett foster God kontroll av hypotyreos eliminerar denna faktor som hinder för fertilitet Kontroll av hypertyreos viktigt - monoterapi Även tyreoidea sjukdom hos män kan påverka möjligheten att bli gravid
Hypotyreos, diagnostik under graviditet TSH 2,5 4,2 miu/l Starta omgående med 50 ug -100 ug tyroxin TSH 4,2 10 Starta omgående med tyroxin 75 125 ug TSH > 10, omgående 125-150 ug Alla - kontroll initialt efter 4 veckor Endokrin ARG 2014
Screening under graviditet, TSH ATA Riktad screening i tidig graviditet Endocrine Society Om kända TPOak Känd hypotyroes Oenighet avseende riktad generell screening
Menstrual disturbances associated with thyrotoxicosis and hypothyroidism Thyrotoxicosis Prevalence (%) Ref. Early studies Oligomenorrhea 58 Benson 1955 Menstrual irregularities 65 Joshi 1993 Recent study Abnormal menses 22 Krassas 1994 Control subjects 8 Hypothyroidism Krassas, Endo Rev 2010 Early studies Menstrual disturbances 80 Sturgis 1952 Menstrual irregularities 56 Scott 1964 Menstrual irregularities 68 Joshi 1993 Recent study Irregular cycles 23 Krassas 1999 Control subjects 8
NEDSATT FERTILITET MISSFALL MEKANISMER KOPPLAT TILL TYREOIDEA AUTOIMMUNITET Återspeglar ökad immunaktivitet, foster - placenta TPO känns igen/markör för andra auto-ak? Återspeglar diskret hormonbrist oförmåga att adaptera till graviditet
Placenta TSH passerar inte TRAK och T 4 passerar Tiotil passerar sämre än Thacapzol? Sällsynta missbildning associerade med Thacapzol; aplasia cutis, esofagus atresi, mindre grava missbildningar finns rapporterade för Tiotil