2008-05-20 Systematisk översikt PET och PET/CT Introduktion: Frågeställningen som ska besvaras är vilket vetenskapligt underlag som finns för en upphandling av en positronemissionstomografi-scanner (PET/CT) för vården av patienter inom ÖLL. PET/CT är en avbildningsteknik som ger unik information på molekylär och metabol nivå vid vissa sjukdomar, främst inom tumörområdet. Tekniken bygger på att mäta och avbilda glukosmetabolismen i vävnader där det ofta finns en hög metabol aktivitet i vävnader med snabb tillväxt såsom i tumörer och vid inflammation. Ursprungligen användes PET ensamt men på senare tid har PET kombinerats med datortomografi (CT) och kallas då PET/CT. För undersökningen behövs en kortlivad isotop, 18 F-FDG som är en radioaktiv glukosmolekyl. Denna måste framställas i en s.k. cyklotron som bara finns på ett fåtal ställen i Sverige. Undersökningar med PET/CT görs redan nu inom ÖLL genom att en mobil enhet står uppställd vid USÖ regelbundet sedan flera år. Undersökningsvolymerna som kan utföras blir därigenom begränsade. Isotopen framställs i Stockholm samma dag undersökningarna utförs och transporteras med budbil till USÖ för att kunna användas omedelbart. Denna isotop kommer även framledes att inhandlas utifrån. Upphandling av PET/CT är en stor investering för ÖLL och har potential att påverka rutiner vid utredning och behandling av patienter med tumörsjukdomar på flera olika sätt. Varje undersökning är kostsam, f.n. c:a 18.000:-/undersökning och installationen kräver även ombyggnad i byggnader och ev. nybyggnation. Denna översikt görs på uppdrag av Produktionskansliet ÖLL av Göran Liljegren och Ann Charlotte Dreifaldt, CAMTÖ. Metod Frågeställningen är fokuserad till diagnostik, stadieindelning och kontroll av behandlingssvar på given behandling samt upptäckt av återfall av tumörsjukdom inom ett urval av de vanligaste tumörsjukdomarna. I viss utsträckning studeras även prognos. Inklusions/exklusionskriterier för ingående studier: Systematiska översikter söktes i första hand och om sådana saknades, randomiserade studier. I tredje hand medtogs patientserier. Metoden ska ha varit studerad på en population av konsekutiva patienter som genomgåt PET eller PET/CT jämfört med en adekvat referensmetod.
Utfall är ytterligare tumörutbredning än det som ses vid gängse metodik, effekt av given behandling och upptäckt av återfall samt förmågan att skilja elakartade från godartade förändringar. Litteratursökning Databaserna PubMed, Cochrane och metasökmotorn TRIP-databasen (Turning Research Into Practice) studerades. Söktermerna PET, PET/CT kombinerat med sensitivity och specificity samt filter för diagnostik användes. Begränsningar till engelska och systematiska översikter gjordes primärt. Sökningen omfattar tiden t.o.m. 10/4 2008. Kvalitetsbedömning av granskade studier De systematiska översikterna granskades betr. intern och extern validitet enligt granskningsmall för sytematiska översikter från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) (1). Granskning/ Dataextraktion: Granskningsprocessen: Två oberoende granskare studerade materialet. Eventuell oenighet mellan granskare löstes med consensusförfarande. Ingen mätning av grad av överensstämmelse mellan bedömarna gjordes. En sammanfattande bedömning för det samlade underlaget för metoden vid olika tumörformer med en rekommendation för metodens användbarhet anges i slutet av rapporten. Resultat Litteratursökning i Pubmed, Cochrane och TRIP-databasen gjordes t.o.m.10 April 2008. Granskningen koncentrerades till de två senast publicerade systematiska översikterna från oktober 2007 och mars 2008 som studerade användbarheten av PET och PET/CT (2) och PET enbart (3) vid flera olika tumörformer. Den ena, av Facey et al, som är en engelsk Health Technology Assessment (HTA) rapport, hade valt ut 8 olika tumörformer och tog med så väl tidigare systematiska översikter som patientserier fram till och med augusti 2005 (2). Den andra av Fletcher et al är en sammanställning av sytematiska översikter och randomiserade studier, inkluderade studier t.o.m. oktober 2006, rörande 10 olika tumörformer och även tumörer med okänt ursprung (3). Här inkluderades systematiska översikter och randomiserade studier rörande PET men ej PET/CT medan Facey et al även inkluderade studier som utvärderade PET/CT för vilken dokumentationen är betydligt sparsammare än för PET enbart (2). Vi bedömde att dessa systematiska översikter var välgjorda och har använt oss av deras slutsatser i denna rapport. Vi har även sökt efter litteratur som publicerats efter hösten 2006 som inte är inkluderade i ovan nämnda rapporter och då begränsat oss till de tumörformer som omnämns i Faceys och Fletchers översikter.
I Fletcher och medarbetares översikt studerades följande tumörtyper: bröstcancer, kolorektal cancer, esofaguscancer, huvud-och hals cancer, maligna lymfom, lungcancer, malignt melanom, pancreascancer, sarkom, thyroideacancer och cancer med okänt ursprung (3). Deras frågeställningar var: för vilka tumörer kan PET vara användbar i kliniken och under vilka specifika kliniska omständigheter bör PET användas? Denna systematiska översikt inkluderade slutligen tre randomiserade studier och 38 systematiska översikter. Översiktens slutsatser är översatta i tabellen nedan. Man har angett en evidensgradering för sina rekommendationer av övergripande kvalitet enligt GRADE (4). En sammanfattning av granskningen från Fletcher et. al finns i följande tabell (3). Tumörform Syfte med PET Rekommendation Nytta med PET Bröstcancer Axillmetastaser Upptäcka metastas, vid klinisk misstanke Osäker Övergripande kvalitet Kolorektal cancer Esofaguscancer Levermetastaser Upptäcka metastas eller lokalrecidiv Stadieindelning före behandling., f.f.a. fjärrmetastaser. Huvud- hals cancer Lymfom -Kvarvarande Sjukdom/Återfall -Uppföljning Lungcancer Malignt melanom Diagnos av okänd primär-tumör Diagnos av huvudhals tumör Allmän Benmärg Malignt eller benignt Föreslås, för Mb Hodgkin och NHL efter initial behandling, för allmän uppföljning av patienter utan symptom, för fläck på lungan Icke småcellig lungcancer, ja Småcellig lungcancer ingen rekommendation möjlig., för fjärr- metastaser Osäker Osäker Hög
Pankreascancer Sarkom Thyroideacancer Okänd primärtumör, vid osäker CT Ingen rekommendation möjlig. Ingen rekommendation möjlig., om isotop-undersökning negativ och thyroglobulin förhöjt., om både isotopundersökning och thyroglobulin normal. Osäker Osäker * Ingen syntes av data utförd. De rekommendationer som ges av Fletcher och medarbetare stämmer väl överens med slutsatserna som Facey och medarbetare gör i sin HTA rapport (2). Syftet med den rapporten var att värdera den kliniska nyttan med FDG-PET. De har studerat samma tumörer som Fletcher förutom pankreascancer, sarkom och tumörer av okänt ursprung. Nyttan av PET vid diagnostik, stadieindelning, återfall, utvärdering av svar på behandling och strålbehandlingsplanering studerades. Rapporten är en uppdatering av en tidigare rapport från 2004 och inkluderar jämfört med den 6 nya systematiska översikter och 158 nya primära studier (5). Översikten inkluderar även PET/CT och sammanfattar att det sparsamma underlag som finns trots allt talar för att sensitivitet och specificitet båda tycks bli c:a 10-15% högre med PET/CT än med enbart PET. PET är användbart vid bröstcancer för att prediktera respons, t.ex. vid utvärdering av svar på vid neoadjuvant behandling, d.v.s. behandling före operation, samt vid metastatisk sjukdom. Också vid kolorektal cancer kan PET användas för utvärdering av neoadjuvant behandling. För tumörer i huvud-hals området har man studerat tillägg av PET/CT vid planering av strålbehandling och sett att volymerna som bestrålas bättre kan dimensioneras jämfört om man enbart använder CT undersökningar för sin strålbehandlingsplanering. Vid lungcancer har användandet av PET vid strålbehandlingsplanering påverkat volymer som bestrålats och i vissa fall ändrat behandlingsintentionen från botande till palliativ. För maligna lymfom har flera studier visat att PET kan förutsäga svar på behandling om undersökningen görs efter det att halva cytostatika behandlingen givits. Vid maligna melanom har PET visat sig vara mindre känslig än sentinel node biopsi för att påvisa metastaser i lymfkörtlar p.g.a. PETs begränsning när det gäller att påvisa mycket små förändringar. Det anges att resultat av PET i ett par studier medfört ändrat behandlingsupplägg hos ca 30% av patienter med malignt melanom.
Den egna litteratursökningen identifierade dessutom några ytterligare systematiska översikter (6-10) och patientserier inom olika tumörområden publicerade 2006 t.o.m. mars 2008. Dessa bedömdes separat om de inte ingick i de två först nämnda systematiska översikterna. Vi bedömde om dessa ändrade resultatet av de tidigare systematiska översikternas slutsatser. De två systematiska översikter (6,7) om maligna lymfom som inte är inkluderade i Faceys eller Flechers översikter på grund av senare publiceringsdatum inkluderar i ena fallet (6) studier mellan 1997 och september 2005. Här är varken sökstrategin eller in- och exklusionskriterier särskilt väl angivna. En metaanalys och såväl retro- som prospektiva originalstudier inkluderades. Man inkluderar studier av PET ensamt vid både Hodgkin (HD) non-hodgkin (NHL) lymfom och studerar utöver diagnostik, utvärdering av behandling och upptäckt av återfall även nyttan av tekniken vid dosplanering för radioterapi. Dosplanering inkluderade endast en retrospektiv studie av låg metodologisk kvalitet som pekar på att falskt positiva fynd vid PET kan innebära en risk för större strålbehandlingsfält än nödvändigt på grund av falskt positiva fynd. Underlaget är således magert för att kunna uttala sig om nyttan av PET i denna situation. På de övriga områdena kommer man till liknande slutsatser som Facey och Flecher gör om maligna lymfom. Den andra systematiska översikten från nyare tid (7) inkluderar 4 studier av datortomografi (CT), 17 studier av PET och 4 studier av PET/CT vid maligna lymfom. Man har också sökt efter studier som använt magnetkamera (MRI). För den senare metoden påträffades dock inga studier att utvärdera. Denna systematiska översikt är av god metodologisk kvalitet med tydligt angivna inklusions- och exklusionskriterier samt sökstrategi och vilka databaser som använts. Man konkluderar att studierna genomgående har en måttligt hög kvalitet och ofta inkluderat olika former av maligna lymfom, Hodgkin (HD) och non-hodgkin (NHL). CT anses fortfarande vara standardundersökningen vid diagnos och stadieindelning medan PET har sin väsentliga roll vid utvärderingen av kurativt syftande behandling. Tidiga resultat indikerar att PET/CT är tillförlitligare än både CT och PET var för sig. I januari 2008 publicerade Brouwer et al en systematisk översikt om tillförlitligheten av olika avbildningsmetoder vid diagnostik av återfall av larynx cancer efter strålbehandling (8). Artiklar publicerade mellan januari 1990 och april 2006 analyserades enligt riktlinjer från Cochrane Collaboration. Åtta artiklar publicerade mellan 1995 och 2004 uppfyllde de på förhand uppställda kvalitetskriterierna. Som referensmetod användes biopsi tagen vid direkt laryngoskopi och klinisk uppföljning i 12 månader. Resultatet är i överensstämmelse med de rekommendationer som ges av Facey och Fletcher att PET kan vara en bättre metod att upptäcka återfall än CT eller MRI (2,3). Ett par systematiska översikter av rel. god kvalitet inkluderande delvis samma studier har bl.a. berört hur man kan använda PET för att få en uppfattning om patientens prognos vid icke småcellig lungcancer (9,10). Den ena inkluderade studier publicerade tom juli 2006 med fokus på prediktion och prognos (10). Slutsatsen är att det beräknade standardiserade upptaget av FDG i lungtumören (=hur mycket tumören lyser på bilden) korrelerade med patientens överlevnad. Tumörer med högst upptag hade sämst prognos. Man efterlyser gemensamma riktlinjer för hur undersökningarna ska utföras, hur upptaget ska mätas och vilka gränsvärden som ska användas innan detta används rutinmässigt i kliniken, bl.a. för att selektera patienter med dålig prognos som kan behöva tilläggsbehandling.
Ekonomiska aspekter En av de studerade systematiska översikterna vid lymfom (6) har tagit upp hälsoekonomiska aspekter på metoden. Man refererar till en studie som beräknat kostanden per korrekt stadieindelad patient till 3.100 euro (c:a 30.000 SEK). Undersökningen är c:a 5 ggr dyrare än en CT-undersökning som därför ansågs vara förstahandsundersökning i de flesta fall även om PET/CT finns tillgänglig med undantag för vissa tumörgrupper. Enligt HTA rapporten av Facey och medarbetare (2) dras slutsatsen att användandet av PET är kostnadseffektiv vid lungcancer där man på vanlig CT undersökning inte finner några lymfkörtelmetastaser, men om man på CT misstänker sjuka lymfkörtlar är det inte kostnadseffektivt med PET. Man konstaterar också att få eller inga studier om kostnadseffektivitet finns som belyser engelska eller europeiska förhållanden varför några säkra slutsatser inte kan dras för närvarande. Någon specifik sökning på ekonomiska aspekter av PET/CT har inte gjorts av vare sig Facey eller oss. De data som här redovisats har påträffats vid genomgången av det påträffade systematiska översikterna. Forskning Inom flera tumörområden är forskning fortfarande nödvändig och undersökning med PET/CT ska i dessa situationer utföras inom ramen för studier. Bl.a. bör man studera hur resultat av PET ändrar patientens behandling och hur det påverkar utfallet och även göra jämförande studier mellan PET och andra diagnostiska metoder. PET/CT för planering av strålbehandling är fortfarande ett i huvudsak outforskat område. Den nya tekniken PET/CT har en potential att vara effektivare än PET ensamt men här är ännu studierna få varför patienter som undersöks med denna nya metod bör ingå i utvärderingsstudier för att på ett systematiskt sätt samla mer kunskap på området. Det finns dock inga data som tyder på att PET/CT skulle ha en lägre sensitivitet eller specificitet än PET ensamt. Hälsoekonomiska aspekter bör också belysas i ny forskning och här är det viktigt att studier görs även i svenska sjukvårdsförhållanden. Sammanfattning PET och PET/CT är en användbar avbildningsmetod som ger möjligheter till förbättringar av vården för patienter med tumörsjukdom. Metoden kan användas för att kartlägga tumörutbredning, bestämma lämplig behandling, utvärdera given cancerbehandling och att upptäcka återfall av tumörsjukdom. PET och PET/CT är också en användbar metod vid diagnostik av oklara fläckar på lungan där man önskar skilja godartade från elakartade förändringar och vid stadieindelning av främst icke småcellig lungcancer, maligna lymfom och vid utredning av tumörer av okänt ursprung. Metoden är också användbar vid stadieindelning av kolorektal cancer och för upptäckt levermetastaser av denna tumörform, påvisa metastaser av esofaguscancer, bröstcancer, huvud-hals cancer och maligna melanom. Ett viktigt användningsområde är utvärdering av given kurativt syftande cellgiftbehandling vid maligna lymfom. Metoden kan också användas för att påvisa metastaser när konventionell utredning med CT och/eller MRI samt förhöjda tumörmarkörer i serum ger oklara besked betr. återfall av huvud-hals cancer, thyroideacancer och metastaser och lokala återfall av
kolorektal cancer. PET och i viss mån även PET/CT kan redan nu sägas var en på god vetenskaplig grund etablerad metod för flera vanliga tumörformer. Bindningar och jäv Vare sig Göran Liljegren eller Ann Charlotte Dreifaldt har eller har haft några uppdrag med anknytning till tillverkare av utrustning eller annat materiel som krävs för PET eller PET/CT. Referenser 1. Oxman AD et al. User s guide to the medical literature. VI. How to use an overview. JAMA 1994;272:1367-1371. 2. Facey, K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of clinical effectiveness of positron emission tomography imaging in selected cancers. Health Technology Assessement 2007;vol 11: No 44. 3. Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP et al. Recommendations on use of 18 F-FDG PET in oncology. J Nucl Med 2008;49:480-508. 4. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490-1494. 5. Facey K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Ppositrion Emission Tomography (PET) imaging in cancer management (Ultra Rapid Review). Southampton: NHS R&D HTA Programme; 2004. 6. Kirby AM, Mikhaeel NG. The role of FDG PET in the management of lymphoma: what is the evidence base? Nuclear Medicine Communications 2007;28:335-354. 7. Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RAJ. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008;111:504-516. 8. Brouwer J, Hooft L, Hoekstra OS et al. Systematic review: Accuracy of imaging tests in the diagnosis of recurrent laryngeal carcinoma after radiotherapy. Head & Neck. Published online 22 n 2008. 9. de Geus-Oei L-F et al. Predictive and prognostic value of FDG-PET in nonsmall-cell lung cancer. Cancer 2007;110:1654-64. 10. Berghams et al. Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of thoracic oncology 2008;3:6-12.
Tabellerad sammanfattning av ingående systematiska översikter och metaanalyser. Författare årtal Ref nr Facey et al. 2007, ref 2 Fletcher et al. 2008, ref 3 Studiedesign Uppdatering av en syst. översikt från 2004 där slutsaterna av de senaste robusta systematiska översikterna och nya prospektiva studier med minst 12 patienter läggs till. Sammanfattnin g av 38 systematiska översikter och 3 randomiserade studier påträffade t.o.m. mars 2006 Patient/ population Bröstcancer, kolorektal cancer, huvud-hals cancer, lungcancer, Lymfom,mal ignt melanom, esofaguscan cer, thyroideacan cer. Bröstcancer, kolorektal cancer, esofaguscan cer, huvudhalscancer, lymfom, lungcancer, malignt Intervention Diagnostik, stadieindelning, svar på given behandling, strålfältsplaner ing, upptäckt av återfall med PET eller PET/CT Diagnostik, stadieindelning, svar på given behandling, upptäckt av återfall med PET Jämfört med Klinisk undersöknin g, ultraljud, DT, endoskopi, operationsfy nd, PAD, blodprover Klinisk undersöknin g, ultraljud, DT, endoskopi, operationsfy nd, PAD, blodprover Effektmått Resultat Ytterligare informatio n, ändrad behandling, prognos, sensitivitet, specificitet Nytta med PET och övergripan de kavlitet på underlaget. Störst nytta vid stadieindelning av icke småcellig lungcancer, kolorectal cancer och att skilja benigna från maligna lungförändringar samt utvärdering av primär behandling av Hodgkins lymfom. Se tabell i texten. Kommentar Viss nytta av metoden även i andra situationer vid de olika tumörsjukdo marna. (Se texten.)
Kirby et al 2007, ref 6 Kwee et al 2008, ref 7 Brouwer et al, 2008 De Gues- Oei et al 1 metaanlys och ett stort antal originalstudier av varierande design publicerade mellan januari 1997 t.o.m. september 2005. Originalstudier av hög kvalitet med strikta inklusions- och exklusionskriter ier t.o.m. 25 juli 2007 inkluderade Systematisk översikt av originalstudier publicerade från jan 1990 t.o.m. april 2006. Systematisk översikt av melanom, pancreascan cer, sarkom, thyroideacan cer, okänd primärtumör. Hodgkin och non- Hodgkin lymfom Hodgkin, non- Hodgkin och mixade lymfom Larymxcanc er Icke småcellig Diagnostik, stadieindelning, svar på given behandling, strålfältsplaner ing, upptäckt av återfall med PET eller PET/CT Diagnostik, stadieindelning, svar på given behandling, upptäckt av återfall med PET, PET/CT, CT och MRI (ingen studie påträffad) Upptäckt av återfall med CT, MRI thalium-201 scintigrafi eller PET (endast studier på PET hittades) Intensiteten i upptaget, Klinisk undersöknin g, ultraljud, DT, endoskopi, operationsfy nd, PAD, Klinisk undersöknin g med upprepad undersöknin g under en uppföljning av minst 6 mån eller operationsfy nd PAD Laryngosco pi med biopsi och klinisk uppföljning minst 12 månader. Minskning av SUV med sensitivitet, specificitet, andel med ändra behanling med anledning av PETresultat Sensitivitet och specificitet Sensitivitet, specificitet och ROCkurva. Sensitivitet specificitet PET betydelsefullt för att utvärdera effekt av given behandling och ange prognos efter given behandling. Ingen visad fördel vid planering av strålfält. Stadieindelning: CT (1 studie) sens 87,5 spec. 85.6 PET (4 studier) sens 83-100, spec. 98-100. PET/CT (2 studier) sens. 98-100, spec. 100. Behandlingsutvär dering: CT (3 studier) sens. 25-100, spec. 42-76 PET (17 studier) sens 71-100, spec. 57-100. PET/CT (4 studier) sens. 91-100, spec. 90-100. PET (8 studier) Sens 80-100, spec 63-100 Svar på given behandling: ( 7 Inkluderar många retrospektiva studier och har dåligt angivna inoch exklutionskri terier. Mycket noggrann metodik med höga och strikta krav på inklusion av studier med hög metodologis k kvalitet. Väl genomförd. Hög kvalitet. Inga studier på CT, MRI eller scint uppfyllde inklusionskri terierna. t hög kvalitet med
2007 studier som studerat upptagets intensitet som prognostiskt instrument Studier publicerade t.om. juli 2006 inkluderade lungcancer standardised uptake value (SUV) kvantifierades före, under och efter behandling varierande cut-off nivåer för olika studier eller höga utgångsvärd en. I vissa studier verifierat med PAD och överlevnad stid studier) sens 80-97, spec 64-100. Förlängd överlevnad: (17 studier) Förlängd överlevnad tid till återfall vi stor minskning av SUV efter behandling jämfört med före. Cut-off nivåer <5- <20 flera delvis svårsyntetise rade effektmått. Berghans et al. 2008 Metaanalys av 13 studier uppfyllande strikta inklusionskriteri er med sammanlagt 1474 patienter publicerade t.o.m. juni 2006 Icke småcellig lungcancer utom för 3 pat. (carcinoid 1, småcellig lungcancer 2) Intensiteten i upptaget, standardised uptake value (SUV) kvantifierades och klassades som hög eller låg före behandling. Cut-offnivåer varierade mellan 2.5-20 mellan studierna. Högt eller lågt utgångsvärd e som prognosinstr ument överlevnad Hazard ratio (HR) t SUV före behandling ökar överlevnaden med HR 2.27 95%CI (1.7-3.02) jämfört med högt SUV före behandling. Välgjord metaanalys som söker kvantifiera nyttan av att sätta cut-off nivåer på SUV som prognosinstr ument.