Allergi har som så många andra

Livsstil och allergiutveckling Från lokal hypotes till europeiskt nätverkssamarbete sammanfattning Livsstilens betydelse för allergi är föremål för forskning på många håll. I tidigare studier gjorda på skolbarn har man sett att förekomsten av allergiska sjukdomar är lägre hos barn med antroposofisk livsstil. Däremot har man inte vetat vilken eller vilka faktorer som förklarar denna lägre förekomst. Antingen exponeras barnet inte för vissa allergistimulerande faktorer, alternativt så omfattar livsstilen faktorer som motverkar effekten av dessa. Antroposofisk livsstil karakteriseras bland annat av hög andel hemförlossningar, en annan sorts medicinering och en kost, ofta mjölksyrad, som är mer baserad på ekologiskt framställda råvaror i jämförelse med genomsnittliga familjer, samt en livsfilosofi präglad av bland annat ett ombonat lugn för det lilla barnet. Alltså flera inslag som associeras till hygienhypotesen. ALADDIN (Assessment of Lifestyle and Allergic Disease During Infancy)- studien startade 2004 och har nu rekryterat samtliga 550 familjer med antroposofisk respektive konventionell livsstil. Barnen följs från graviditet till fem års ålder med läkarundersökningar, omfattande provinsamling samt enkäter rörande bland annat livsstil och miljö. Hittills kan vi bland annat se en fyrfaldig riskminskning för allergisk sensibilisering under de två första levnadsåren hos barn i de familjer som har den mest uttalade antroposofiska livsstilen. ALADDIN är en av uppföljarna till en större multicenterstudie i fem europeiska länder. 1 Fredrik Stenius, ST-läkare doktorand 2 Johan Alm, barnallergolog, projektledare, båda vid Sachsska Barnsjukhuset, Södersjukhuset samt Institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, Karolinska Institutet. kontaktadress: Johan Alm Karolinska Institutet, Institutionen för klinisk forskning och utbildning Södersjukhuset 118 83 Stockholm Johan.Alm@ki.se http://ki.se/aladdin Fredrik Stenius 1, Johan Alm 2, Karolinska Institutet, Stockholm Allergi har som så många andra sjukdomar en mycket komplex och ännu till stora delar okänd etiologi. Ärftlig belastning är, trots den ökning som setts under förra seklet, alltjämt den starkast kända enskilda riskfaktorn (1). Men eftersom majoriteten av de barn som idag blir allergiska visar sig ha varken allergisk mor eller far och eftersom den snabba ökningen av allergier inte kan förklaras av genetiska förändringar måste andra faktorer vara involverade (2). Att miljöfaktorer spelar in visar också de geografiska skillnader i allergiförekomst som setts näraliggande länder emellan. Alltsedan David Strachans publikation i BMJ 1989 har omgivningsfaktorers betydelse för allergiutveckling enträget studerats. Strachan beskrev där en kohort om 17 000 barn födda 1958 där förekomsten av rapporterad hösnuva och eksem under uppväxten var tydligt lägre hos barn som hade syskon, i synnerhet äldre syskon (3). Den rådande teorin vid den tiden var att omgivningsfaktorer såsom virusinfektioner triggade allergiuppkomst, dvs. ökade risken. Strachan kunde dock bara tolka sina fynd som att infektioner tidigt i livet «och annan ohygienisk kontakt» via äldre syskon, alternativt redan prenatalt under graviditeten, kunde motverka allergisk sjukdom. Så myntades begreppet hygienhypotesen. Detta var kontroversiellt vid den tiden eftersom ingen sådan immunologisk förklaringsmodell var beskriven. Teorin blev dock plausibel genom identifieringen av subgrupper av T-hjälparceller i typ Th1 och Th2, där vissa omgivningsfaktorer ansågs kunna resultera i ett immunsvar av Th2-typ som teoretiskt var allergiskyddande. Det saknas inte på något sätt stöd i litteraturen för hygienhypotesens giltighet. Men ofta ses även forskningsresultat där potentiella omgivningsfaktorer inte alls medfört skydd mot allergisk sjukdom, eller ibland till och med varit associerade med en överrisk. Flera troliga förklaringar bakom dessa vetenskapliga motsägelser finns. Dels är resultaten inte sällan baserade på tvärsnittsundersökningar, som ju i sin design gör det mycket svårt att studera vad som är «hönan och ägget», till exempel om allergisymptom uppkommit i viss miljö, eller om den rapporterade miljön var ett resultat av att barnet redan uppvisat tecken på allergi. En annan orsak är den idag snabbt växande kunskapen om hur arv och miljö kan samverka. I praktiken kan en viss omgivningsfaktor ha olika effekt på immunsystemet beroende på individens genetiska uppsättning. Detta har kommit att bli ett eget forskningsfält, epigenetik, som vi alla kommer att få höra allt mer om. Inte konstigt alltså att studier av populationer med olika sammansättning ger olika forskningsresultat, om resultaten är beroende av hur studiegruppen är sammansatt (2). Vår forskargrupp, utgående från allergimottagningen på Sachsska Barnsjukhuset, har de senaste 15 åren, som så många andra, försökt beskriva och förstå hygienhypotesens olika aspekter. Fokus har kommit att hamna på livsstilens betydelse för allergiutveckling hos det lilla barnet, utifrån ett allergipreventivt syfte. I mitten av 90-talet fick en av oss, från en nära barndomsvän, av en händelse höra att allergi verkade vara sällsynt i skolklasser med barn från familjer med antroposofisk livsstil (Waldorf-skolor). Detta blev extra intressant då vi fick klart för oss att den antroposofiska livsstilen innefattar många aspekter som var aktuella ur ett hygienhypotesperspektiv. Antroposofisk livsstil karakteriseras bland annat av hög andel hemförlossningar, en annan typ 34 allergi i prakxsis 2/2011

Tidigare studier har visat att barn med antroposofisk livsstil har färre allergiska sjukdomar. Den svenska ALADDIN-studien följer 550 familier med antroposofisk livsstil respektive konventionell livsstil, från graviditet til fem års ålder för att finna faktorer som kan förklara skillnaden. Foto: Michael Jönsson/Nordic photos av medicinering och en kost, ofta mjölksyrad, som är mer baserad på ekologiskt framställda råvaror i jämförelse med genomsnittliga familjer, samt en livsfilosofi präglad av bland annat ett ombonat lugn för det lilla barnet. Alltså flera inslag som sedan tidigare hade associerats till hygienhypotesen. Från tvärsnittsstudier till prospektiva kohortstudier Detta uppslag var starten på ett mångårigt forskningsarbete som växt till ett stort nätverk. I den första studien prövades om hypotesen om lägre allergiförekomst hos barn i Waldorfskolor stämde. Tvärsnittsundersökningen som omfattade närmare 700 barn från bland annat Waldorfskolor visade att allergisk sjukdom och allergisk sensibilisering var bara hälften så vanligt hos barnen med mest uttalad antroposofisk livsstil jämfört med övriga jämnåriga kringboende barn (4). Det var alltså sannolikt att det fanns omgivningsfaktorer tidigt i barnens liv som tydligt påverkade risken att bli allergisk, detta eftersom ärftligheten hos barnen inte skilde sig åt mellan grupperna. Denna första studie genomfördes lokalt i Järna söder om Stockholm, där centrum för den antroposofiska rörelsen i Sverige finns. Frågan om dessa tvärsnittsresultat från ett begränsat geografiskt område var generaliserbara ställde vi i den uppföljande PARSIFAL-studien, som initierades och koordinerades från delar av vår projektgrupp genom att ett kontaktnät av europeiska epidemiologiska forskare, företrädesvis barnallergologer, knöts samman (5). I denna multicenterstudie i Sverige, Holland, Schweiz, Tyskland och Österrike undersöktes drygt 14 000 skolbarn från familjer med djurhållande jordbruk respektive med antroposofisk livssyn och det blev bekräftat att jordbruk, och nu i ett europeiskt perspektiv också antroposofisk livsstil, var miljöer med en låg allergiförekomst. Både den första undersökningen i Järna och det uppföljande europeiska arbetet var tvärsnittsundersökningar, och kan ses mer som studier av sjukdomsförekomst. Den typen av studier kan inte säkert utröna orsakssamband eller beskriva mekanismer. För att komma närmare detta krävs antingen fall-kontrollstudier, eller prospektiva kohortundersökningar där man över tid kan följa individer och potentiella faktorer av betydelse. För en tämligen ovanlig exponering (antroposofisk livsstil) med ett tämligen vanligt utfall (allergisk sjukdom) skulle i vårt fall valet vara att göra en prospektiv kohortundersökning. En sådan studie är ett stort åtagande, förutom för de deltagande familjerna också för forskargruppen, med flerårig omfattande planering och stor och kostsam organisation. allergi i prakxsis 2/2011 35

Följer över 500 familjer Vår nyfikenhet drev oss dock till att starta en sådan födelsekohort, där familjer med antroposofisk respektive konventionell livsstil skulle följas under graviditeten och under barnets uppväxt. Den kom att heta ALADDIN (Assessment of Lifestyle and Allergic Disease During Infancy). Den första familjen rekryterades i september 2004 och i november 2010 avslutades nyrekryteringen eftersom vi då uppnått de 550 familjer som beräknat behövdes följas för att få våra frågor besvarade. Familjerna gick med i studien under graviditeten och fick noggrann information om projektet innan studiestart. För att inkludera familjer med potentiellt olika livsstilsoch miljöexponeringar rekryterades familjer från både konventionella och antroposofiska mödravårdscentraler, företrädesvis i Järna. Av de ingående familjerna har nu ca 100 barn hunnit bli fem år och det sista barnet är precis fött. Genom tät kontakt med familjerna har bortfallet under studietiden kunnat hållas litet, mindre än 10 %. Barnen är följda med upprepade frågeformulär och dagbok angående omgivningsfaktorer såsom hälsa, kost, familj, boende och omgivningsfaktorer samt regelbundna läkarundersökningar. Vi hoppas därigenom få en god bild av barnets fysiska och psykosociala uppväxtmiljö samt följa barnets hälsoutveckling. Det görs av vår forskningsgrupp i nära samarbete med familjernas mödravårds- och barnavårdscentraler. Dessutom samlas provmaterial in från moderkaka, avföring, bröstmjölk, fosterfett, damm och saliv för att få en kompletterande bild av den miljö barnet fötts och vuxit upp i, samt för att följa immunsystemets utveckling med fokus på allergi. Resultat så här långt En födelsekohort karaktäriseras också av att det tar lång tid innan resultat kommer till stånd, eftersom barnen behöver följas till i första hand en ålder då många hunnit utveckla allergisk sensibilisering eller symptom. Ett antal publikationer finns dock från kohorten. Vi har bl.a. kunnat konstatera att livsstilen hos de medverkande familjerna i många stycken skiljer sig åt på samma karakteristiska vis som i våra tidigare undersökningar. Inte minst gäller det hög andel hemförlossningar, kost som i hög grad är ekologisk och jämförelsevis annan matfettsanvändning i familjerna med antroposofisk livsstil (6). Man tror att den psykosociala miljön och stress under barnets uppväxt kan vara kopplat till allergisk sjukdom, inte bara när det gäller påverkan på symtombild hos barn som redan är allergiska utan möjligen även till utveckling av allergi (7). Eftersom barn uppväxta i en antroposofisk miljö hypotetiskt skulle kunna ha en annan stressnivå i sin miljö (och detta framförts som en tänkbar förklaring till deras lägre förekomst av allergier) kom vi att samarbeta med Stressforskningsinstitutet i ALADDIN Assessment of Lifestyle and Allergic Disease During Infancy Syftet med ALADDIN-studien är att undersöka vilka miljö- och livsstilsfaktorer under graviditet och barndom som har betydelse för utveckling av allergier hos barn. Livsstilens betydelse för allergi är föremål för forskning på många håll. I tidigare studier gjorda på skolbarn har man sett att förekomsten av allergiska sjukdomar är lägre hos barn med antroposofisk livsstil. Däremot har man inte vetat vilken eller vilka faktorer som förklarar denna lägre förekomst. ALADDIN-studien startade 2004 och har nu rekryterat samtliga 550 familjer. Barnen följs från graviditet till fem års ålder med läkarundersökningar, omfattande provinsamling samt enkäter rörande bland annat livsstil och miljö. Studien bedrivs i ett nära samarbete mellan Sachsska Barnsjukhuset, Karolinska Institutet, Vidarkliniken i Järna samt Stockholms Universitet. ALADDIN kan ses som en uppföljning till en större multicenterstudie i fem eropeiska länder, PARSIFAL (Prevention of Allergy Risk Factors for Sensitization Related to Farming and Anthroposophic Lifestyle) som undersökt drygt 14 000 skolbarn från familjer med djurhållande jordbruk respektive med antroposofisk livssyn, med hänseende på allergiförekomst. denna fråga. Vi inkluderade salivmätning av det stress-relaterade hormonet kortisol på barnen och deras föräldrar i studien. Kortisol är slutprodukten för hormonaxeln från hypotalamus till hypofys och binjurar, och förändringar i denna axel skulle kunna påverkas av psykosociala faktorer och stress. Vi kunde visa att vår insamlingsmetod av salivkortisol fungerade bra och att det fanns samband i kortisolnivåer mellan barnet och dess föräldrar (8). I nästa arbete fann vi att livsstil tycks avspegla sig i spädbarnets nivå av kortisol i saliv. Hos de allra flesta av barnen låg värdena på en sannolikt normal nivå, men barnen i familjer med antroposofisk livsstil hade statistiskt signifikant lägre nivåer i jämförelse med övriga ingående barn. Betydelsen av detta är ännu inte klar för oss men väcker intresse i och med att det i litteraturen finns stöd för att påverkan på denna hormonaxel kan resultera i en immunstimulering hos det lilla barnet i allergiutvecklande riktning. Vi kommer därför att följa barnen vidare för att se om deras nivå av kortisol tidigt i livet är associerad till senare allergiutveckling. Hypotesen är att kortisolnivåerna tidigt i livet, oavsett vilken livsstilsgrupp man tillhör, kan kopplas till utveckling av allergisk sjukdom. Moderkakan, som vi också kunnat studera tack vare alla tålmodiga barnmorskor, är ett spännande organ vars komplexa roll inte sällan underskattats när det gäller betydelse för barnet. De mödrar i ALADDIN-kohorten som levde på bondgård där det fanns djur, liksom där hon eller barnafadern hade allergi, uttryckte immun-relaterade gener i sina moderkakor på ett sätt som skiljde sig från de respektive jämförelsegrupperna (9). Livsstil kan därmed sägas också synas i moderkakan! Vi har nu också på Läkarstämman samt på en allergikongress i London 2010 redovisat att redan hos spädbarn kunde en koppling ses mellan livsstil och allergisk sensibilisering, där barn från familjer med mest uttalad antroposofisk livsstil har lägst nivåer av allergiantikroppar (6). En så tidig och tydlig effekt av den antroposofiska livsstilen var överraskande. Uppdelat på livsstil kommer vi nu att lägga 36 allergi i prakxsis 2/2011

Livsstil tycks avspegla sig i spädbarnets nivå av kortisol i saliven. Barn i familjer med antroposofisk livsstil hade statistiskt signifikant lägre nivåer i jämförelse med övriga barn, även om värdena sannolikt låg på normal nivå hos de flesta barn i studien. Foto: Liv Carlé Mortensen/Nordic phot0s kraft på att studera betydelsen av de övriga skillnader vi funnit mellan våra grupper, såsom kortisolnivåer, moderkakans immunologi och kost, liksom traditionella faktorer associerade till risk för allergiutveckling. Sammantaget ser vi nämligen, med hänsyn tagen till ärftlig belastning, amning, kön, socioekonomi och familjestorlek, en fyrfaldig riskminskning för allergisk sensibilisering under de första två levnadsåren hos barnen i familjerna med mest uttalad antroposofisk livsstil. Vår tolkning blir att denna livsstil för det lilla barnet antingen inte innehåller exponering för vissa allergistimulerande faktorer, alternativt omfattar faktorer som motverkar effekten av sådana. Även om ALADDIN-projektet kan anses vara omfattande när det gäller antal biologiska prov från blod, saliv och placenta med mera, är det trots sina drygt 500 familjer ur epidemiologisk synvinkel begränsat till sitt omfång i antalet studerade familjer, vilket kan komma att påverka vilka slutsatser som i slutändan kan komma ut ur studien. Samverkan har därför blivit ett ledord för all modern epidemiologisk forskning, där data från andra likartade studier slås ihop som en förutsättning för att få generaliserbar kunskap om så komplexa tillstånd som allergi. Detta visar sig inte minst i att dagens stora anslagsgivare ofta prioriterar forskningsprojekt som arbetar i nätverk. Samlar genetisk kunskap Det internationella samarbetet inom PARSIFAL-nätverket har för vår del fortsatt inte minst när det gäller studier av arvets betydelse för astmaoch allergiutveckling (10). En förutsättning för att kunna göra genetiska studier är samarbete, ofta på internationell nivå, eftersom denna typ av forskning kräver mycket stora populationer. GA2LEN är en sådan gruppering av 25 födelsekohorter på europanivå där ALADDIN kommit att ingå, vars syfte genom samverkan är just att ge säkrare resultat med ambitionen att snabbare komma folkhälsoarbetet till del (11). Den snabbt ökande kunskapen om genetik och epigenetik medför helt nya möjligheter att allergi i prakxsis 2/2011 37

studera etiologin till många av våra sjukdomar, men det kräver mycket stora populationsmaterial, vilket har blivit möjlig genom just sammanslagning i nätverk. Även i dessa sammanhang har ALADDIN beröringspunkter, där vårt förhållandevis lilla projekt planeras kunna bidra med viktig information genom att biologiska prover tagits upprepat, parallellt med att barnens hälsoutveckling följts över tid. Utbyte av erfarenheter präglar likaså dagens ofta storskaliga forskningsprojekt. Den stora nationella livsstilskohorten LifeGene (12) som nyligen startats, har av detta skäl knutit delar av vår projektgrupp till sig kring logistiken för omhändertagandet av de barn som föds av projektdeltagarna. Förutom att en stimulerande och kreativ miljö har uppstått lokalt på vår enhet berikas projektet påtagligt i samarbetet med övriga enheter från de olika discipliner som ingår i gruppen. Inspiration fås också i kontakten med studiebarn och -föräldrar på deras respektive barnavårdscentraler som ju utgör grunden för den forskningsinformation som samlas in i en successivt växande databas och biobank. Detta var en beskrivning av hur ett samtal två barndomsvänner emellan sår ett frö som växt till ett forskningsnätverk av tvärvetenskaplig och internationell karaktär. Referencer 1. Halken S. Early sensitisation and development of allergic airway disease risk factors and predictors. Paediatric resp rew. 2003; 4:128 134. 2. http://www.barnallergisektionen.se/stenciler_ nya06/a1_prevention_bakgrund2010.pdf 3. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299(6710):1259 60. 4. Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G. Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet 1999; 353:1485 88. 5. Alfvén T, Braun-Fahrländer C, Brunekreef B, von Mutius E, Riedler J, Scheynius A, van Hage M, Wickman M, Benz MR, Budde J, Michels KB, Schram D, Ublagger E, Waser M, Pershagen G; PARSIFAL study group. Allergic diseases and atopic sensitization in children related to farming and anthroposophic lifestyle--the PARSIFAL study. Allergy 2006; 61(4): 414 21. 6. Stenius F, Swartz J, Lilja G, Borres M, Bottai M, Pershagen G, Scheynius A, Alm J. Lifestyle factors and sensitisation in children the ALADDIN birth cohort. Submitted. 7. Chida Y, Hamer M, Steptoe A. A bidirectional relationship between psychosocial factors and atopic disorders: a systematic review and metaanalysis. Psychosom Med 2008; 70(1): 102 16. 8. Stenius F, Theorell T, Lilja G, Scheynius A, Alm J, Lindblad F. Comparisons between salivary cortisol levels in six-months-olds and their parents. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(3):352 59. 9. Joerink M, Oortveld M, Stenius F, Rindsjö E, Alm J, Scheynius A. Lifestyle and parental allergen sensitisation are reflected in the intrauterine environment at gene expression level. Allergy 2010; 65(10):1282 9. 10. Orsmark-Pietras C, Melén E, Vendelin J, Bruce S, Laitinen A, Laitinen LA, Lauener R, Riedler J, von Mutius E, Doekes G, Wickman M, van Hage M, Pershagen G, Scheynius A, Nyberg F, Kere J; PARSIFAL Genetics Study Group. Biological and genetic interaction between tenascin C and neuropeptide S receptor 1 in allergic diseases. Hum Mol Genet 2008;;17(11):1673 82. 11. Keil T, Wickman M, Kull I et al, Alm J, et al. Unique collaboration of European birth cohort studies on asthma and allergy in the GA²LEN network. www.eaaci.net 2007, DOI: 10.1594/eaacinet2007/EO/6-300507. 12. https://www.lifegene.se/