Njurfunktion - hur mäter vi den i olika situationer? Olof Heimbürger, Docent. Överläkare Enheten för Medicinska Njursjukdomar, Institutionen för Klinisk Vetenskap, Intervention and Teknik, Karolinska Institutet Njurmedicinska Kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Disposition Metoder att mäta njurfunktionen Olika ekvationer för att uppskatta GFR (egfr) från kreatinin och cystatin C Normalisering av njurfunktionen till kroppsytan När kan de olika metoderna användas? Läkemedelsdosering vid nedsatt njurfunktion
This is not rocket science
Metoder att mäta njurfunktionen
RENALT CLEARANCE Utsöndrad mängd av substansen X = = urinkonc. (U x ) x urinvolym (V) Renal clearance uttrycker sambandet mellan utsöndringen av en substrans per tidsenhet och dess konc. i plasma: C x = U x x V P x ml / min (ml/s) Med hjälp av clearance-begreppet kan man jämföra njurens förmåga att utsöndra olika substanser AA 2001
Metoder för bestämning av GFR Renal clearance inulin, 125 I-iodothalamate endogent kreatininclearance Plasmaclearance radioaktiva isotoper ( 51 Cr-EDTA, 125 I-iodothalamate) röngenkontrastmedel (iohexol, iothalamate) Formelclearance baserat på p-kreatinin eller p-cystatin C
Bestämning av GFR Plasmaclearance av i.v. bolusdos av markör 125I-Iothalamate 51Cr-EDTA Iohexol utsöndras genom glomerulär filtration ringa tubulär sekretion ringa extrarenal utsöndring Noggrann kontroll av given dos och tidpunkter för injektion av markör och tidpunkter för plasmaprover CV 5-8 % AA 2001
Kreatinin som markör för GFR mol.vikt 113 bildas genom non-enzymatrisk dehydrering av muskelkreatin utsöndras genom: - glomerulär filtration - tubulär sekretion (påverkas av vissa läkemedel) - extrarenal utsöndring (colon) plasmakoncentrationen beroende av: - utsöndring - muskelmassan - diet (kött) - ålder
Remiss till njurmedicin 26-årig man, tidigare frisk. Vid hälsokontroll noteras kreatininstegring 126 umol/l. Tacksam för njurmedicinsk utredning. Hb 150 g/l, Na 144 mmol/l, K 3,7 mmol/l Albumin 44 g/l Ingen proteinuri
Ureaflöde 829 mmol/d, kreatininflöde 23 mmol/d Av anamnesen framkommer att han tränar flitigt med löpning och styrketräning 5 pass/vecka. Vikt 85 kg, längd 180 cm Patienten har tidvis ätit proteintillskott, kreatintabletter och vitaminer Kreatininclearance 148 ml/min Iohexolclearance 112 ml/min/1.73 m 2
Orsaker till falskt höga S- kreatinin Stor muskelmassa Ökad frisättning från muskulatur (rabdomyolys) Minskad tubular sekretion Cimetidin Trimetoprim Högt intag av köttprodukter Högt intag av kreatintabletter Interferens med kreatininmätningen (Jaffes reaktion) Ketoner Cefalosporiner
Serumkreatinin, kreatininclearance och inulinclearance Am J Kidney Disease 39, suppl 1 2002
Relation mellan kreatinin- och ureaclearance och GFR mätt med renal clearance av 125 I-iothalamate (N=1628) Levey et al., Ann Int Med 130: 461-470, 1999 AA 2001
Ekvationer för att uppskatta GFR från P-kreatinin Cockcroft-Gault (1976): [1,2 (140 ålder) x vikt (kg)] Ccr (ml/min) = (kvinnor: x 0,85) P kreatinin ( μmol/l ) Levey et al. (1999) = MDRD GFR (ml/min) = 1,92 [p-kreatinin] -0,999 x (ålder) -0,176 x (0,762 för kvinnor) x 2,8 [p-urea] -0,170 x 0,1 [s-albumin] -0,318
Cystatin C Icke-glykosylerat protein (mol.vikt : ~ 13-kDa) Produceras av alla kärnförande celler; konstant produktion som inte påverkas av av kön, muskelmassa, maligniteter eller inflammatoriska sjukdomar Bra markör för njurfunktionen och i många studier något bättre än kreatinin, fr.a. för att diagnostisera lätt sänkt GFR Ett flertal olika ekvationer finns, bl.a. beroende av test-tillverkare. Dyrare än kreatinin Påverkas av: Ålder, kön vikt Leverfunktionen Thyroideafunktion Rökning Steroidbehandling Curhan G; Clin Chem 51:293-294, 2005 Demiras et al; Clin Bichem 2005 Mendiluce et al. Transpl Proc 37: 3844, 2005 Rule et al. Kidney Int 69:399-405, 2006
Flodin et al Scand J Lab Inv 2007;67:560
Levercirros Ekvationer för uppskattning av GFR från Cystatin C var bättre än ekvationer baserade på kreatinin Men fortfarande överskattas GFR hos leversjuka Pöge et al; Neprol Dial Transpl 2006
Njurtransplanterade Efter njutransplantation sjönk kreatinin successivt Cystatin C ökade upp till 5:e dagen efter transplantationen, troligen pga de höga steroiddoserna Mendiluce et al. Transpl Proc 37: 3844-7, 2005 Vid samma cystatin C-nivå var GFR 19 % högre hos njurtransplanterade patienter (jämfört med patienter med njursjukdom) Rule et al. Kidney Int 69:399-405, 2006
Relation mellan formelclearance enl. Cockcroft-Gault resp. Levey et al. och GFR mätt med renal clearance av 125 I-iothalamate (N=1628) Levey et al., Ann Int Med 130: 461-470, 1999 AA 2001
Alla är inte lika stora Mätningarna avser faktiskt (absolut) clearance Normering av njurfunktionen behövs för DIAGNOSTIK D.v.s. för att kunna avgöra om njurfunktionen är normal eller ej
Läkemedelsbehandling Njurfunktionen skall ej normeras till kroppsytan Kvinna 170 cm lång GFR 20 ml/min Vikt 40 kg BSA 1.42 m 2 GFR 24 ml/min/1.73 m 2 BSA Kvinna 170 cm lång GFR 20 ml/min Vikt 80 kg BSA 1.92 m 2 GFR 18 ml/min/1.73 m 2 BSA Denna pat bör ha högst dos
Hur skall man normera njur- funktionen vid diagnostik? Kroppsyta Ureaclearance till ureas distributionsvolym (=Kt/V) Vikt 0.7 vid speciesjämförelser (ref Flessner) Ej testat systematiskt för människa Extracellulärvolymen (ref Heaf) Skonummer (ref Nilsson)
Hur kan man mäta kroppsytan? Den mest använda metoden är att använda ekvationen enligt Du Bois och Du Bois Kroppsytan = vikt 0.425 x längd 0.725 x 71.84 Du Bois D, Du Bois EF. Arch Int Med 17: 863-871, 1916
Att mäta kroppsytan (BSA) Pappersformar Du Bois & Du Bois Ann Int Med 1916; 17:863 Inklädda i manila paper folds Lades på oexponerad film Filmen exponerades för ljus Den oexponerade delen klipptes ut och vägdes Vikten dividerades med densiteten för filmen BSA ekvationen räknades ut enligt följande: BSA = C x Height A x Weight B
Problems with Du Bois & Du Bois 9 Patients Atypical patients Cachexic girl 6.3 kg at 21 months Mrs. McK, 150 cm tall weighing 93 kg 36-year-old with physical development of 8-year-old 3A + B = 2 Not applicable to children Slide courtesy James Heaf
Olika instrument såsom pelliplanimetrar mm Boyd E: Thegrowthof thesurface area of the human body. The University of Minnesota Press 1935
Problem med att använda kroppsytan för normalisering av GFR Artificiellt låga GFR för barn 1-5 år Inte validerat hos feta individer Teori: Metabolic Rate BSA Vikt 2/3 Men vid inter-speciestoxicitet Vikt 3/4 GFR borde vara en linjär funktion av BSA, och interceptet borde vara noll. Detta är inte bevisat. Slide courtesy James Heaf
Kroppsytan Är ingen fysiologisk parameter Kan inte mätas på säkert sätt Systematiska problem hos vissa patientgrupper Är troligen en felaktig normaliseringsfaktor Alternativ bör studeras och valideras Men kan trots allt fungera för praktiskt bruk och är väletablerad 1.73 m2 BSA är en 1.73 m2 is an arbitrarily defined, permanent physiological constant (ref Heaf 2007)
Ett alternativ är att överföra kroppsytan från medicinsk till teologisk fakultet
När bör olika metoder för bestämning av GFR användas? Diagnostik av sänkt njurfunktion Stadieindelning av kronisk njursvikt Uppföljning av patient med njursvikt, njurtransplanterad pat Plasma-kreatinin Läkemedelsdosering
Diagnostik av sänkt GFR Kreatinin är så beroende på andra faktorer fr.a. muskelmassa och kost att alla ekvation för bestämning av egfr är mycket osäkra för bedömning om GFR är över eller under 90 ml/min/1.73 m 2 BSA Cystatin C-baserade ekvationer är mycket bättre för detta Om både kreatinin och cystatin C indikerar normal njurfunktion är det rimligen rätt OBS! Proteinuri är viktigare för att bedöma risken för progress av njurskada
Stadieindelning vid kronisk njursvikt (CKD) egfr baserat på kreatinin har vanligen använts för stadieindelning av CKD egfr baserat på cystatin C bör vara minst lika bra för detta
Hur är det med MDRD ekvationen och Cystatin C deriverade ekavtioner? De ger idag resultat i form av GFR/ 1.73 m 2 BSA Det har gjorts genom lineär regression Man kan räkna tillbaka till okorrigerad GFR men jag har inte hittat någon artikel som validerat att det ger ett korrekt resultat!
Stages of Chronic Kidney Disease CKD 1 GFR >90 ml/min CKD 2 GFR 60 90 ml/min CKD 3 GFR 30 60 ml/min CKD 4 GFR 15 30 ml/min CKD 5 GFR <15 ml/min Kidney damage with normal GFR Decreased renal reserve capacity No symptoms (Incresed risk of cardiovascular disease) Asymtomatic kidney insufficiency Phosphate retention Decreased synthesis of 1,25vitD3 Decreased synthesis of erythropoietin Symtomatic kidney insufficiency Clinically obvious electrolyte, Ca PO 4 abnormalities Anemia Metabolic acidosis ± Uremic symptoms Advanced End Stage kidney failure Worsening of uremic symptoms Fluid retension Numera diagnosnummer N18.1-N18.5
Dosanpassning vid olika grad av njursvikt
Förändring i njurfunktion med ålder hos friska individer Macias-Nunez & Cameron, 1987 AA 2001
Läkemedelsdosering Vid dosering av läkemedel med betydande renal elimination till vuxna bör doseringen anpassas till patientens absoluta njurfunktion GFR (ml/min) Att utgå endast från p-kreatinin, utan beaktande av ålder, vikt & kön är inte tillräckligt för att bedöma njurfunktionen (GFR) Farmakokinetiken har huvudsakligen utvärderats med Cockroft- Gault s ekvation vilken därför föredras vid dosering OBS dock för äldre patienter och patienter med låg muskelmassa Vid nedsatt njurfunktion (GFR) är det som regel främst dosintervallet som skall förlängas, men ibland skall också dosen reduceras Särskilt allvarliga förgiftningar kan inträffa vid överdosering med bla. följande läkemedel med dominerande renal elimination; aciklovir, aminoglykosider, atenolol, digoxin, flukonazol, litium, metformin, methotrexate och sotalol
Beräkning enligt Dettli Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion D * = D Q eller T * = T Q D*=anpassad dos D=normal dos T*= anpassat dosintervall T=normalt dosintervall Q = patientens njurfunktion/normal njurfunktion
Risk för toxiska effekter/biverkningar
30 70% renal utsöndring >70%renal utsöndring Amilorid 0,49 Aciklovir 0,75 Cefotaxim 0,55 Amoxicillin 0,86 Ceftriaxon 0,55 Atenolol 0,94 Cimetidin 0,62 Cefadroxil 0,9 Ciprofloxacin 0,5 Cefalexin 0,91 Digoxin 0,6 Cefepim 0,8 Dikloxacillin 0,6 Ceftazidim 0,84 Disopyramid 0,55 Cefuroxim 0,96 Doxycyklin 0,41 Cetirizin 0,71 Etoposid 0,35 Enalaprilat 0,88 Famotidin 0,65 Flukonazol 0,75 Gabapentin 0,66 Furosemid 0,71 Kaptopril 0,4 Ganciklovir 0,73 Nitrofurantoin 0,47 Gentamicin > 0,90 Ofloxacin 0,64 Hydroklortiazid > 0,95 Pravastatin 0,47 Lisinopril > 0,88 Ranitidin 0,69 Litium 0,95 Stavudin 0,43 Metformin 1 Sulfasalazin 0,37 Metotrexat 0,81 Tetracyklin 0,58 Oseltamivir > 0,95 Topotekan 0,4 Pregabalin > 0,90 Valsartan 0,3 Sotalol > 0,80 Tobramycin 0,9 Topiramat > 0,70 Vankomycin 0,79
Exempel på viktiga läkemedel att vara försiktig med vid njursvikt Aminoglykosider NSAID Orala antidiabetika (Metformin, sulfonurea) Gadolinium (MR-kontrast): skleroserande dermopati Aciklovir och valciklovir: neurologiska symtom Wafarin: kärlförkalkningar, calcifylaxi
Hellden A oa i LT 2007;104:1916-
Hellden A oa i LT 2007;104:1916-
Hellden A oa i LT 2007;104:1916-
En fruktad warfarinbiverkan
Warfarin inhibits hepatic and peripheral carboxylation Danziger, J. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1504-1510
När bör olika metoder för GFR användas? Normal njurfunktion? Följa patient med nedsatt njurfunktion Följa njurtransplanterad patient Patient med steroidbehandling Följa njurfunktionen hos växande barn Läkemedelsdosering Läkemedelsdosering hos äldre egfr Cystatin C, ev. exogen markör, U-status, U-alb/krea P-kreatinin, egfr från kreatinin egfr från kreatinin egfr från kreatinin egfr från cystatin C egfr från kreatinin (C-G) OBS ej kroppsytenormerat Komplettera med cystatin C Heimbürger O, Bárány P. Läkartidn 106:420-1, 2009
Sammanfattning Det finns många sätt att mäta njurfunktionen För noggrann bestämning av njurfunktionen används oftast iohexolclearance eller krom- EDTA-clearance För uppskattning av njurfunktionsnedsättning duger formelclearance (egfr) ganska bra Njurfunktionen sjunker påtagligt med åldern medan p-kreatinin stiger mindre Njurfunktionen är viktig vid dosering av många läkemedel
Användning av olika enkla formler för uppskattning av GFR Det finns flera olika enkla och icke invasiva metoder att utgående från plasmakoncentrationen av kreatinin, eller cystatin-c, uppskatta GFR. För att beräkna GFR utgående från p-kreatinin användes ofta den s k Cockroft-Gault- (CG) eller MDRD-formeln i vilken man förutom p-kreatinin också behöver införa uppgifter om patientens kön, ålder, ras och (för CG) vikt. För beräkning av GFR enligt CG (ml/min) se www.fass.se/lif/produktfakta/kreatinin.jsp och beräkning av GFR enligt MDRD (ml/min & 1,73 kvm) se www.hdcn.com/calcf/gfr.htm eller www.mdrd.com Om GFR beräkning med både p-kreatinin & cystatin ger väsentligen samma värde, är det rätt! Notera att GC formeln beräknar GFR i ml/min medan MDRD anger GFR justerad till en standardiserad kroppsyta på 1,73 kvm.
Tack Frågor?