Hur ska vi hushålla med våra antibiotika?

LÄKEMEDELSKOMMITTÉN VID ÖREBRO LÄNS LANDSTING Nr 155 NOVEMBER 2007 Text: Maria Ekbäck och Birgitta Olsson, Läkemedelskommittén, ÖLL INNEHÅLL 35-36 Hur ska vi hushålla med våra antibiotika? Referat från Läkemedelsinformation på våra villkor (LIVV) 2007-10-02 37-38 Vår hemsida 39-40 Glukosamin - sockerpiller? 40 Liten grundkurs i EBM för läkemedelsförskrivare 40 Kodade hjälpmedelskort Hur ska vi hushålla med våra antibiotika? Referat från Läkemedelsinformation på våra villkor (LIVV) 2007-10-02 Illustration: Maria Ekbäck Den förhållandevis snälla gramnegativa tarmbakterien förvandlas till en ESBL-gangster. Arbetsutskott för läkemedelskommittén: Överläkare Maria Ekbäck Överläkare Mårten Prag Apotekare Leif Kronberg Informationsläkare Gunnar Carlsson Professor Peter Engfeldt Läkemedelscontroller Erik Svantesson Redaktör: Apotekare Birgitta Olsson Adress: Apoteket vid Universitetssjukhuset 701 85 ÖREBRO Tel. 019-602 23 10 Fax 019-602 35 10 e-post: birgitta.olsson@orebroll.se Läkemedelskommitténs hemsida: www.orebroll.se/lakemedel 341 321 Trycksak Layout & illustration: Carsten Leth carsten@berggraf.se Tel. 0581-838 82 Tryck och distribution: Berggraf AB Box 145, 711 23 Lindesberg Tel. 0581-838 80 (vx) www.berggraf.se bgab@berggraf.se ESBL (extended spectrum betalactamases) är inte nya superbakterier utan enzymer som gör gramnegativa tarmbakterier multiresistenta. De ESBL-producerande bakterier som hos oss ställer till med problem är vanligen E. coli eller Klebsiella. Smittvägen är fekal-oral. I Medelhavsområdet är det en hög förekomst av dessa ESBL-producerande bakterier. En potentiell smittorisk är att man som turist smittas via födan. Efter smitta kan man under flera år vara en frisk bärare av de multiresistenta bakterierna. I samband med en infektion t ex uvi eller en sårinfektion blir det ett behandlingsproblem eftersom de antibiotika vi vanligtvis använder vid dessa lindriga infektioner inte fungerar. Från den 1 februari 2007 är tarmbakterier med ESBL anmälningspliktiga enligt Smittskyddslagen (Mikrobiologiska laboratorier anmäler detta). I Örebro län har antalet gramnegativer med ESBL länge legat stabilt på 10 fall per år. Från 2005 kan man notera en ökning från 39 patienter till 71 patienter år 2006. Majoriteten var E. coli med ESBL. Incidensen i Örebro län är som riksgenomsnittet och vi har inte någon nosokomial smitta i dagsläget. På Uppsala akademiska sjukhus har man haft en nosokomial epidemi. Det första fallet av K. pneumoniae med ESBL noterades november 2004. Kulmen nåddes hösten 2006 med drygt 25 nya fall under november månad. En åtgärdsplan togs fram för att förhindra spridningen av ESBL samt minska risken för framtida epidemier med multiresistenta bakterier. Ett viktigt led i detta var att skapa en ny kultur för antibiotikaanvändning och hygien. För att de nya riktlinjerna skulle få ett snabbt genomslag involverades sjukhusledningen från början och det skapades arbetsgrupper med bred representation. 35 NOVEMBER 2007 De riskfaktorer för spridning av ESBL som identifierades var svårt sjuka patienter med diarré, sondmatning, kvarkateter i urin samt patienter som endoskoperats och/eller behandlats med antibiotika. De smittvägar som identifierades var kontaktsmitta via händer, kläder, förorenade ytor och föremål. Är det viktigt med hygien i vården? Händerna är den vanligaste smittvägen. Basala hygienrutiner kan förebygga vårdrelaterade infektioner och är ett prioriterat område för landstinget. De basala hygienrutinerna innebär: att vid handhygien använda handsprit både före och efter patientkontakt. att händerna tvättas med tvål och vatten om de är synligt/ känns smutsiga. att använda handskar vid kontakt med urin, avföring, blod Fort. sid 36 >>

>> från sid 35 och sekret samt vid arbete med risk för stickskador. att ringar, klockor och armband inte ska användas vid direkt vårdarbete. att använda plastförkläde/skyddsrock vid direktkontakt med patient eller patientens säng, vått arbete samt hantering av orena föremål. att använda visir/munskydd som stänkskydd. att handskar byts frekvent. Det innebär att man tar nya handskar mellan olika arbetsmoment även om det gäller samma patient. Det går inte att sprittvätta handskarna, eftersom spriten gör att de spricker. att all vårdpersonal vid patientnära arbete använder kortärmade arbetskläder som byts dagligen. Arbetsgivaren ansvarar för tvätt av arbetskläder som tvättas av godkänd tvättinrättning. Vad gäller för patienter som vårdas på sjukhus och har ESBL-producerande gramnegativa bakterier? Basala hygienrutiner gäller som i alla vårdsituationer. Patienterna ska vårdas i enkelrum med tillgång till egen toalett på rummet. Patienten får vistas ute i allmänna utrymmen under förutsättning att han/hon inte har diarré, blöja, KAD eller läckage från förband. Patienten ska tillämpa noggrann handdesinfektion med handsprit. Det är viktigt med handdesinfektion före måltid (våtservett med handsprit finns för detta ändamål). Patienten ska ej ta sig mat själv, utan serveras av personal. Hur ska vi göra kliniskt? STRAMA genomförde 2003, 2004 och 2006 nationella punktprevalensundersökningar av antibiotikaanvändningen kopplad till diagnos på svenska sjukhus. Följande tre problemområden identifierades: 1. Onödigt bred antibiotikaterapi vid behandling av samhällsförvärvad pneumoni. 2. För hög användning av kinoloner vid behandling av okomplicerad cystit hos kvinnor. Misstänkt överdiagnostik och överbehandling av äldre kvinnor. 3. För lång peroperativ antibiotikaprofylax. Vid samhällsförvärvad pneumoni rekommenderas i första hand penicillin V eller penicillin G, eftersom penicillinkänsliga pneumokocker är den vanligaste etiologin. Vid okomplicerad uvi hos kvinnor rekommenderas fortfarande ett växelbruk av mecillinam (Selexid), trimetoprim (Trimetoprim) och nitrofurantoin (Furadantin). Kinoloner ska bara användas vid allergi mot ovanstående eller vid verifierad resistens mot övriga medel. Det är vanligt med asymtomatisk bakterieuri hos äldre kvinnor. Enbart illaluktande urin är ingen indikation för antibiotikabehandling. Peroperativ antibiotikaprofylax ska oftast ges som engångsdos och aldrig längre än ett dygn. Det finns inte belägg för att kirurgisk antibiotikaprofylax gör nytta om den pågår längre än ett dygn. Preparatval vid okomplicerad cystit hos kvinnor Uvi orsakas i 80 % av fallen av E. coli. Rekommendationen i ÖLL är växelbruk av Selexid, Trimetoprim och Furadantin med en behandlingstid på tre till fem dagar. Hiprex omvandlas i urinblåsan till formaldehyd under förutsättning att man kan behålla urinen i blåsan under ca 4 timmar. Man uppnår koncentrationer i urinen för vilka de flesta bakterier är känsliga. De kliniska studier som finns är gamla och Läkemedelsverket väljer därför att inte rekommendera Hiprex. Lokalt inom ÖLL anser man dock att Hiprex är ett alternativ till antibiotikaprofylax (3-6 månader med Trimetoprim eller Furadantin) till kvinnor med recidiverande cystit. En fördel kan vara att Hiprex ej driver på resistensutvecklingen. Även lokal östrogenbehandling kan provas till postmenopausala kvinnor med täta recidiv av cystit. Resistensläget i ÖLL för antibiotika vid urinvägsinfektioner Preparat 2004 2006 % resistenta % resistenta E. coli E. coli Furadantin 0,6 1,0 Selexid 1,0 3,0 Trimetoprim 15,0 18,0 Kinoloner 8,0 11,0 Troligen är resistensläget bättre i klinisk vardag. En studie från Småland har visat att resistensen är 1-4 % lägre när alla patienter med misstänkt cystit har provtagits. Initial behandling av patient med misstänkt svår sepsis Bolusdos gentamicin kan intitalt ges som tillägg till annan intravenös antibiotikabehandling vid misstänkt bakteriemi. Dosen är 3-4 mg/kg kroppsvikt. Ett flertal patienter ges nu vid misstänkt pneumoni intravenös cefalosporinbehandling för att man är osäker på diagnosen och önskar täcka in urinvägspatogener. Man kan här avstå från denna breda behandling och i stället ge bensylpenicillin i kombination med en initial bolusdos gentamicin som är tillräckligt effektiv behandling första dygnet för en eventuell febril uvi. Vid svår sepsis där ett bukfokus kan misstänkas kombineras bolusdos med gentamicin med imipenem/cilastatin (Tienam) eller meropenem (Meronem) alternativt med piperacillin/tazobactam (Tazocin). Det finns ett starkt teoretiskt stöd för att denna behandling ger en snabb och effektiv eradikering av bakterier från blodbanan och därmed en minskad risk för progress till septisk chock. Eventuellt ska dosen gentamicin vara högre för en patient med septisk chock. Det pågår på infektionskliniken en studie för att kliniskt utvärdera detta. Hur tätt ska antibiotika doseras? Betalaktamantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) bör enligt RAF (Referensgruppen för Antibiotikafrågor) doseras tre gånger per dygn. Effekten av dessa antibiotika är beroende av den tid som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC-värdet (minsta inhiberande koncentration) för bakterien. Om koncentrationen ligger under MIC-värdet för länge ökar risken för resistensutveckling. För bättre klinisk effekt samt minskad risk för resistensutveckling krävs att antibiotikakoncentrationen ligger över MIC-värdet under minst 40 50 % av doseringsintervallet. Tidigare har man vid samhällsförvärvad pneumoni ofta doserat penicillin V x 2. Vid dosen 1 g x 2 är antibiotikakoncentrationen över MIC-värdet endast under en fjärdedel av doseringsintervallet. Vid tredos blir motsvarande tid 38 % av doseringsintervallet. Flukloxacillin (Heracillin) ska på motsvarande sätt doseras i tredos. Vid mjukdelsinfektioner hos äldre patienter, exempelvis bensår, bör doseringen vara 1 g x 3. Selexid, som är ett penicillin, utgör ett undantag. Det kan doseras två gånger per dygn. Orsaken till detta är att koncentrationen av Selexid i urinblåsan blir så hög att tvådos räcker för cystitbehandling. Medverkande på LIVV dagen var: Hans Fredlund, Ulrika Ransjö, Bo Söderquist, Inga Zetterqvist, Mårten Prag, Per Arneborn, Folke Lagerström och Tomas Vikerfors. Föreläsarnas powerpointbilder finns utlagda på Läkemedelskommitténs hemsida; www.orebroll.se/ lakemedel Budskap från dagen för att minska risken för spridning av multiresistenta bakterier Bakterier med ESBL har fekal-oral smittväg ESBL-producerande bakterier sprids via kontaktsmitta Basala hygienrutiner måste följas vid allt patientarbete Använd handsprit både före och efter varje patientkontakt Använd inte bredspektrumantibiotika för säkerhets skull Peroperativ antibiotikaprofylax allra högst under ett dygn Ingen slentrianmässig antibiotikaanvändning diagnos före behandling 36 NOVEMBER 2007

Text: Mårten Prag, Läkemedelskommittén ÖLL och Magnus Olsson, Apoteket USÖ Vår hemsida I Läkemedelsportalen kan du navigera dig vidare till fyra större huvudområden, Läkemedelskommittén, Läkemedelshantering, Läkemedel ÖLL och Apoteket. Förutom dessa finns även flikarna För allmänheten samt Länkar, se bild 1. Du når portalen genom Snabbval landstinget på ÖLL s hemsidor alternativt via www.orebroll.se/ lakemedel. Läkemedelsportalen ligger på Internet, men en liten del av informationen är riktad enbart till anställda inom ÖLL och kan endast nås över intranätet, t ex läkemedelskostnader och förbrukningsstatistik, information om utbytesmeddelanden, receptkodning. Tidigare kunde man länka direkt till dessa intranätsidor. Numera måste man manuellt ta sig vidare om man behöver sådan intern information. Anvisningar finns på hemsidan under Läkemedel ÖLL. Bild 1 På kommitténs hemsida hittar du skrifter och annan information, t ex Rekommenderade läkemedel, Rapport om läkemedel, publikationer om egenvård för vårdpersonal, antibiotikariktlinjer mm. Dessutom kan du läsa om våra övriga informationsaktiviteter som Läkemedelsinformation på våra villkor och referat från sådana möten. Vi försöker även att lägga ut föredragshållarnas bilder. Bild 2 visar hur du kan hitta. Här hittar du alla trycksaker kommittén ger ut m m. Kommitténs sammansättning, expertgrupper, protokoll m m. Utbildningar på gång. Presentationer från tidigare utbildningar. Liten grundkurs i EBM m m. Hemsidan har en stor länksamling med anknytning till läkemedel. På läkemedelskommitténs förstasida har vi lagt några länkar som stöd vid receptskrivning: FASS, Läkemedelsboken, Receptskrivningsregler, Diabeteshjälpmedel och Stomihjälpmedel. Denna information finns också tillgänglig under Apoteket och Läkemedelshantering. Bild 2 37 NOVEMBER 2007 Fort. sid 38 >>

>> från sid 37 Under rubriken Läkemedelshantering ligger en elektronisk version av Apotekspärmen som tidigare fanns ute i avdelningarnas läkemedelsförråd. Fliken Publikationer och instruktioner har uppdaterats med riktlinjer för Akut och buffertförråd samt generella direktiv för sjuksköterskor inom kommunal hälso- och sjukvård. Under Apoteket har fliken ApoDos uppdaterats med information om e-dos med länkar till handböcker för e-dos i öppen- och slutenvård. Numera finns också de lokala riktlinjerna för ApoDos samt de direktiv som gäller för att få bryta ApoDospåsar tillgängliga. Det lokala dosapoteket ger löpande ut ett nyhetsbrev som också är tillgängligt på sidan. Flera av dokumenten går också att nå från Läkemedelshantering/Publikationer och instruktioner. Via länken Diabeteshjälpmedel kan man hitta information om förbrukningsartiklar som går att förskriva till patienter med diabetes. Här finns t ex varunummer, priser samt fördjupad information och bilder på t ex teststickor och blodglukosmätare. Detta kan vara till god hjälp om patienten på eget initiativ införskaffat teststickor som förskrivaren inte är bekant med, se bild 3 och 4. Bild 3 Bild 4 38 NOVEMBER 2007

Text: Leif Kronberg, Läkemedelskommittén ÖLL Glukosamin - sockerpiller? Glukosamin är godkänt som symtomlindrande behandling vid lätt till medelsvår artros. Effekten är omdiskuterad, eftersom en rad studier inte kunnat visa effekt skild från placebo. Däremot har flera studier sponsrade av läkemedelsföretaget Rottapharm, som tillverkar glukosaminsulfat, sett statistiskt signifikanta skillnader från placebo på vissa måttparametrar. Det senaste inlägget i denna debatt kom från Norge och publicerades i den norska läkartidningen (Tidsskr Nor Laegeforen 2007;127:2121-2122). Författarna beskriver där glukosamin som den store sukkerpillerblöffen. Foto: Carsten Leth Bakgrund Fram till hösten 2002 var glukosamin en av hälsokostbranschens bästsäljare. Läkemedelsverket klassificerade då glukosamin som läkemedel med motiveringen att användningen är medicinsk samt att glukosamin är en renframställd substans och därmed alltför bearbetad för att kunna klassificeras som naturläkemedel. Beslutet fick till följd att glukosamin måste godkännas som ett läkemedel och försäljas via apotek. Samtliga glukosaminpreparat kan idag förskrivas på recept med subvention. De mindre förpackningarna är receptfria och kan således köpas av patienten själv. Artrox blev i september 2002 det första godkända läkemedlet innehållande glukosamin. Idag finns det i Sverige flera godkända läkemedel med glukosamin (bl a Comfora, Donacom, Glucomed, Glucosine). Statistik Försäljningssiffrorna på riksnivå uppgick under det senaste året (t o m sept 2007) till ca 135 MKr, varav egenvården stod för 23 MKr (17 %). Det helt dominerande preparatet är fortfarande Artrox trots det högsta priset. Det beror på att Artrox för närvarande inte är utbytbart mot de övriga och billigare glukosaminmedlen. I Örebro län köps glukosamin för totalt 4,6 MKr per år. Egenvården står för 0,7 MKr (15 %). Landstinget betalar via subventionen 2,6 MKr/år. Även i Örebro län är Artrox det helt dominerande glukosaminpreparatet på recept. I förhållande till de billigare preparaten (t ex Comfora, Donacom, Glucomed, Glucosine) innebär det med nuvarande förskrivning en merkostnad på 1 MKr för landstinget. Öppenvårdsförskrivningen av glukosamin ligger i Örebro län över riksgenomsnittet (se tabell). % Egen- Egen- vård av Recept vård totalt Totalt Västernorrland 49 7 13 56 Västmanland 43 7 13 50 Dalarna 41 8 17 49 Jämtland 38 10 21 48 Värmland 34 11 25 45 Västerbotten 39 6 14 45 Uppsala 38 6 14 44 Halland 37 7 16 44 Örebro 37 6 15 43 Norrbotten 32 7 17 39 Gävleborg 32 7 17 39 Stockholm 33 5 14 38 Västra Götaland 31 7 19 38 Södermanland 30 8 20 38 Kronoberg 31 5 14 36 Gotland 24 12 33 36 Skåne 29 6 16 35 Blekinge 22 6 20 28 Kalmar 17 7 31 24 Jönköping 15 5 23 20 Östergötland 10 6 38 16 Riket 31 6 17 38 De olika länens öppenvårdsförskrivning och egenvårdsförsäljning av glukosamin i kronor per 1000 invånare och dag under 3:e kvartalet 2007. Vad är glukosamin? Glukosamin ingår naturligt i det s k proteoglykanskelettet i ledbrosk. Tanken med peroral behandling är att glukosamin kan inkorporeras i kondroitin i brosk och därmed hindra degeneration och smärtor. Verkningsmekanismen för peroralt glukosamin vid artros är dock okänd. Glukosamin i läkemedel utvinns ur kitin, vilken näst efter cellulosa är den naturligt mest förekommande polysackariden. Det kitin, som används vid framställningen av glukosamin utvinns ur skaldjur. Samtliga glukosaminpreparat är därför kontraindicerade till patienter med allergi mot skaldjur. 39 NOVEMBER 2007 I den kliniska dokumentationen ingår olika salter (hydroklorid och sulfat), men den övervägande delen av studierna är utförda med glukosaminsulfat. I Sverige innehåller endast Artrox och Glucomed glukosaminhydroklorid. Läkemedelsverket bedömer de olika salterna som kliniskt likvärdiga men även här föreligger det olika meningar i litteraturen. Glukosamin ger mycket låga plasmakoncentrationer. Dokumentation och värdering Det har under de senaste åren publicerats en rad kliniska studier och meta-analyser över glukosaminets eventuella effekt vid främst knäledsartros. Effektutvärderingar har främst gjorts med hjälp av olika index (Lequesne och WOMAC), där patienten får värdera smärta, stelhet och funktionsbegränsning. Få studier har utvärderats genom att röntgenologiskt mäta bredden på ledspringan, eftersom det inte bedöms som ett kliniskt relevant mått. Läkemedelsverket gjorde under 2002 en värdering av Artrox. Till grund för denna identifierades 17 kliniska studier av varierande kvalitet och längd. Totalt ingick i dessa studier ca 2 000 patienter. Slutsatsen blev att glukosamin har en, jämfört med paracetamol och NSAID, långsamt insättande symtomlindrande effekt vid lätt till måttlig artros. Effekten ter sig måttlig. Därefter har en rad olika studier genomförts. Framför allt blev den s k GAIT-studien (New Engl J Med 2006;354:795-808) föremål för stor uppmärksamhet, där glukosaminets (hydrokloriden) smärtlindrande effekt vid knäledsartros inte kunde påvisas. Studien, som sponsrades av NIH (National Institutes of Health i USA) omfattade 1 583 patienter och varade i 24 veckor. En rad begränsningar Foto: Carsten Leth, Järnboås diskuterades, bl a den höga placeboeffekten. Hela Fort. sid 40 >>

>> från sid 39 60 % av patienterna, som hade en måttlig smärta, svarade på placebo. Läkemedelsverkets kommentar var att verket avvaktade resultatet av den utredning, som då pågick inför ett godkännande av Glucomed. Rapporten från denna genomgång förändrade inte Läkemedelsverkets tidigare bedömning av glukosamin. Två Cochrane-översikter har publicerats. Den första indikerade att glukosamin hade effekt medan en senare uppdatering (Cochrane Database Syst Rev 2005: CD002946) var mer tveksam i bedömningen. Översikten delar också upp studierna i non- Rotta och Rotta beroende på hur producentbundna prövningarna har varit. Anmärkningsvärt är att de senare studierna sponsrade av Rottapharm kan påvisa en effekt bättre än placebo men inte de förra. I februari 2007 kom den s k GUIDE-studien (Arthritis Rheum 2007;56:555-567), som pågick under 6 månader och där även paracetamol användes som jämförelsesubstans. Liksom en rad andra glukosaminstudier gjorda med glukosaminsulfat sponsrades den av läkemedelsföretaget Rottapharm. Marginella signifikanser kunde ses till glukosaminets fördel på några måttparametrar men inte på smärta (Lequesne och WOMAC). För paracetamol var antalet responders högre än för placebo, dock inte signifikant. Sammanfattning Dokumentationen för glukosamin är mycket motsägelsefull, där flera studier inte kan visa effekt skild från placebo. Anmärkningsvärt är diskrepansen i effekt i kliniska prövningar utförda med glukosaminsulfat från Rottapharm. Bedömningen är dock att även s k Rotta -studier har en svag signifikans jämfört med placebo. Kodade hjälpmedelskort Liten grundkurs i EBM för läkemedelsförskrivare Att kritiskt värdera information om nya och gamla läkemedel är en uppgift alla som förskriver läkemedel ställs inför så gott som dagligen. Även för den som är van att granska information är detta inte alldeles lätt. De flesta vittnar om att det på den begränsade tid man har till förfogande är svårt att veta vilka frågor man ska ställa sig och vilka fallgropar som kan finnas. I en artikelserie i Rapport om läkemedel har Kerstin Nilsson presenterat viktiga aspekter för värdering av läkemedelsstudier och med särskild tonvikt på kritisk litteraturgranskning. I artiklarna beskrivs de grundläggande principerna för evidensbaserad medicin (EBM). Från den 1 juli 2007 kräver lagen att hjälpmedelskort för förskrivning av förbrukningsartiklar inom läkemedelsförmånen (t ex stomi- och diabeteshjälpmedel) är märkta med korrekt arbetsplatskod för att patienten ska kunna få subvention. Serien har nu tryckts upp som ett särtryck och kan kostnadsfritt beställas från Agneta Nilsson, Läkemedelskommittén, Örebro läns landsting, e-post: agneta.c.nilsson@orebroll.se, tel 019-602 35 12. 40 NOVEMBER 2007