Sedativa - hypnotika - anxiolytika Beroendeframkallande medel Kap 14,15 & 19 1 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Sedativa lugnande ypnotika sömngivande Anxiolytika ataraktika - ångestdämpande Kap 15 Kap 14 Indelningen oskarp - dosberoende 2 1
Substansgrupper att studera Bensodiazepiner Klordiazepoxid (historisk) Diazepam xazepam Lorazepam Flunitrazepam itrazepam Alprazolam Midazolam Triazolam Barbiturater Inga läkemedel på svenska marknaden med denna indikation Används främst som antiepileptika - se tidigare föreläsning Bensodiazepinlika ( The Z drugs ) Zopiklon Zolpidem Zaleplon 3 Bensodiazepinderivat Binder till GABA A - receptorer Benzodiazepinreceptorer i - och -subenheterna Jonkanal - 4 2
Modeller av GABA A -receptorn från Wikipedia 5 Klordiazepoxid Leo Sternbach 1950-talet: basic groups frequently impart biological activity Librium 1960 6 3
Bensodiazepinderivat Diazepam Stesolid xazepam Sobril Lorazepam Temesta 2 2 itrazepam Flunitrazepam F Mogadon Rohypnol En mer elektronegativ substituent i 7-position förstärker den sömngivande effekten 7 Bensodiazepinderivat Xanor Dormicum alcion Förstärkt sedativ/hypnotisk effekt och anxiolytisk effekt 8 4
yligen narkotikaklassade lugnande medel 2 Klonazolam Adinazolam Zapizolam S S 2 Deskloretizolam Kloniprazepam Metizolam arkotikaklassade 18/8 2015 16/8 2016 9 SAR - bensodiazepinderivat Effekten förstärks av elektrondragande grupper i 7-position Effekten försvagas av elektrondonerande grupper i 7-position Alla substituenter i positionerna 6, 8 och 9 försvagar effekten Effekten förstärks av en metylgrupp i position 1, större grupper tolereras ej eller F i R2 -positionen förstärker effekten men inga substituenter tillåts i 4 -position 10 5
Metabolism klordiazepoxid m fl 11 Bensodiazepinantagonist Vid överdosering 12 6
The Z drugs Binder till GABA A -komplexet men vid annat bindningsställe än benzodiazepinerna S-enantiomeren aktiv Avregistrerad juli 2015 Sömnmedel Mycket lipofila snabb absorption Genererar inga aktiva metaboliter Kortare halveringstid än BZ-derivaten Mindre muskelavslappande effekt Mindre anxiolytisk effekt 13 Frågor Vi sa tidigare att zolpidem inte genererar några aktiva metaboliter. Diskutera metabolismen av zolpidem och förklara varför metaboliterna är inaktiva. Zolpidem har ett pk a -värde på 6.2 och log P 3.85, hur påverkar det egenskaperna för zolpidem? 14 7
Andra sömnmedel Propiomazin Alimemazin Prometazin Antihistaminerg effekt Avsaknad av beroende Risk för extrapyramidala biverkningar Kan ge känsla av hang over och restless legs ögdosneuroleptikum Sederande effekt Trötthet dagen efter Antihistaminerg och antikolinerg effekt Långvarig effekt Dagtrötthet Risk för toleransutveckling 15 Sömngivande naturläkemedel Valeriana Läkevänderot Torrt etanolextrakt av valerianarot Peroralt administrerat torrextrakt av valerianarot har visats förkorta latenstiden till insomning och förbättra sömnkvaliteten hos människa. Den statistiska signifikansen i dessa studier var emellertid tydligare vid subjektiv värdering än vid objektiva mätningar på sömn. (FASS.se) Valeriana officinalis 16 8
Beroendeframkallande medel Kap 19 eterogen grupp av substanser Ger en känsla av välbefinnande Aktiverar mesolimbiska dopaminerga neuron påverkar belöningssystemet Kan ge upphov till tolerans Ger abstinenssymtom Psykosociala faktorer viktiga i någon mån genetiska arkotika fr. grek. narkosis (bedövning) 17 Exempel arkotiska smärtstillande medel Morfin (MS) eroin (MS) CS-dämpande Etanol (S) Barbiturater (S) Anxiolytika Bensodiazepiner (m) Centralstimulerande medel Amfetaminer (S) Kokain (MS) Koffein (s) ikotin (MS) allucinogener Lysergsyradietylamid (LSD) (s/n) Meskalin (s/n) Cannabis (s) Beroendeframkallande effekt: MS mycket stark; S stark; m moderat; s svag; s/n svag eller ingen 18 9
Läkemedel vid alkoholberoende ämmar aldehyddehydrogenas Prodrug Andrahandspreparat Ingen känd antidot Modulator av MDA-receptorer Återställer balansen mellan GABA och glutamat Metaboliseras ej piatantagonist Minskar dopaminfrisättning vid alkoholintag Kan kombineras med akamprostat piatantagonist 19 Disulfiram - prodrug DDC hämmar dopaminβ-hydroxylas Påverkar metabolismen av många läkemedel Uppföljning med leverprover krävs Metabolism/Aktivering 20 10
Centralstimulerande medel Ökar frisättningen av dopamin och noradrenalin i CS Passerar BBB S-enantiomeren mest aktiv Mot ADD och narkolepsi Minskar återupptaget av dopamin i DA-neuron Tas upp lätt inandning vanlig Rökning av fria basen (crack) Lokalanestetisk effekt Fosterskadande aturprodukt 21 ikotinberoende Plåster Tuggummi ikotinagonist/-antagonist Viss stimulering av receptorer, men blockad av externt tillfört nikotin på samma receptorer Peroral administrering Effektivast av alla medel Kan kombineras med nikotinläkemedel A/DA-återupptagshämmare Antidepressiv effekt Peroral administrering Effektivare än nikotinläkemedel 22 11
Amfetaminer och analoger 2 Amfetamin CF 3 Fenfluramin Metamfetamin MDMA, ecstasy Metylfenidat 2 2 F Fluoramfetamin Mefedron Katinon, khat Klassades som narkotikum juni 2009 23 yligen narkotikaklassade centralstimulerande medel Metylfenidat Fenmetrazin Preludin Klassade 18/8 2015 F Isopropylfenidat Metylnaftidat Fluorofenmetrazin 16/8 2016 Me 4-Metylmetylfenidat F 4-Fluormetylfenidat Även propylfenidat 24 12
Amfetaminer - SAR 25 Metabolism av amfetamin 13
allucinogener Mest aktiv av hallucinogenerna Agonister på 5-T 2 receptorer Från peyotekaktus LSD som läkemedel? 27 yligen narkotikaklassade hallucinogener Januari 2016 28 14
yligen narkotikaklassade hallucinogener Potent 5T 2A -receptoragonist arkotikaklassade 18/8 2015 Även 25B-B 25B-BF 25C-BF 25I-BF 16/8 2016 Fenyletylaminderivat 29 Cannabis bhang blad och stam ganja blommor hasch kåda marijuana torkade blad och blommor Verkar på CB-1 receptorer i CS 9 -TC Cannabis sativa Snabb absorption via inhalation Cannabisanvändning i unga år kan leda till schizofreni 30 15
SAR - cannabinoider 31 Spice Syntetisk cannabis blandning av flera narkotikaklassade substanser Liknande effekter som cannabis Innehåller bland annat: CP 47,497 JW-018 U-210 32 16
γ-ydroxibutansyra - GB Endogen substans som påverkar vakenhet, sömn och temperaturreglering samt känslor som aggressivitet och sexualitet Utvecklades som narkosmedel dock mycket svårdoserat Intas i vätskeform ger lyckokänsla, upprymdhet och avslappning Date-rape drug arkotikaklassad sedan februari 2000 Används som läkemedel vid narkolepsi 33 Att kunna Allmänna strukturen på bensodiazepiner (BZ) SAR för BZ-derivat Metabolism BZ-derivat Beroendeframkallande effekter av BZ-derivat Antidot vid BZ-förgiftning Likheter och skillnader mellan BZ-derivat och the Z-drugs Svår gränsdragning mellan vad som är läkemedel och vad som ska klassas som narkotika 34 17
Frågor Försök att återfinna strukturella likheter mellan naturliga transmittorsubstanser och de beroendeframkallande ämnen vi diskuterat 35 Frågor Diskutera psilocybins förmåga att verka som hallucinogen P Psilocybin 36 18