State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

1 050202 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Allmän översikt I. Generella principer 1

Innehållsförteckning: 2 Inledning 3 Syfte och mål 5 Arbetsgruppens medlemmar 7 Definitioner 9 Epidemiologi 9 Etiologi och patogenes 10 Nedärvningsmönster 14 Genetisk laboratoriemetodik 18 Genetisk utredning och rådgivning 18 Den cancergenetiska mottagningen 20 Konsekvenser av cancergenetisk rådgivning 21 Cost-benefit överväganden 23 Adresser till cancergenetiska mottagningar 24 Dokumentansvariga 26 Tack 26 Referenser 27 2

Inledning Under de senaste 15 åren har man blivit alltmer uppmärksam på att ärftlighet inte bara förekommer som orsak till ett fåtal sällsynta tumörsjukdomar som retinoblastom, colonpolypos, eller multipel endokrin neoplasi, utan även vid de vanligt förekommande tumörsjukdomarna. Upptäckten av "cancergener", dvs mutationer i anlag som reglerar cellers överlevnadsförmåga och/eller förmåga att dela sig har också i flera fall påvisat bakomliggande molekylärbiologiska mekanismer. En allmän bedömning idag är att 5-10% av alla tumörsjukdomar kan vara huvudsakligen orsakade av nedärvda genetiska förändringar. 3 Avsikten med detta state-of-the-art dokument är att ge en sammanfattning av hur familjer med misstänkt ärftlig cancer bör utredas och omhändertas. Detta är det första i en serie state-of-the-art dokument avsedda att ge vägledning för omhändertagande av ett flertal olika tumörsjukdomar där man idag har viss kunskap om de bakomliggande ärftliga mekanismerna. State-of-the-art dokumenten är framtagna av "Arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar" som består av företrädare för de specialistmottagningar som finns vid de genetiska och onkologiska klinikerna vid Universitetssjukhusen i Sverige och gruppen står gemensamt bakom de dokument som presenteras. Arbetsgruppen bildades 1994 för att bl.a. skapa gemensamma normer för patientarbetet och för att samordna klinisk forskning kring de ärftliga tumörsjukdomarna. Arbetsgruppen har sedan 1995 stötts av ett projektgruppsanslag från Cancerfonden. Vid utarbetandet av riktlinjerna för de olika tumörsjukdomarna har utomstående experter med specifik kompetens knutits till arbetsgruppen. Initialt var avsikten att dokumenten skulle publiceras i Socialstyrelsens MARS-databas, men i början av 2003 beslutade de att inte längre publicera denna typ av dokument. Av denna anledning finns de därför tillgängliga genom Svenska läkaresällskapets sektion för medicinsk genetik hemsida. Under processen sedan 1998 har dokumenten har även genom Socialstyrelsens förmedling innan publiceringen tillställts Svenska Läkaresällskapets vetenskapliga sektioner för granskning och kommentarer. Ett antal andra organisationer har också erbjudits att granska och 3

4 kommentera dokumenten. Denna granskning har givit många värdefulla synpunkter som inkluderats i dokumenten. Arbetsgruppen har också sedan 1997 med hjälp av anslaget från Cancerfonden anordnat ett antal symposier och konferenser till vilka experter inbjudit för att diskutera utformningen av de rekommendationer för utredning och uppföljning av misstänkt ärftlig cancer som arbetsgruppen nu publicerar i egen regi. Detta dokument består av en allmän översikt i tre delar: Del 1 med bakgrundsfakta som behandlar generella principer för omhändertagande av familjer med ärftlighet för tumörsjukdomar. Del 2 belyser det psykosociala omhändertagandet av dessa familjer och Del 3 som avhandlar etiska överväganden i samband med cancergenetisk rådgivning. De övriga dokumenten är specifikt inriktade på handläggningen av olika tumörsjukdomar. Till dokumenten finns kopplade kortfattade riktlinjer som underlag för handläggningen av enskilda fall av misstänkt familjär cancer. Patientomhändertagandet vid de cancergenetiska mottagningarna sker enligt de principer som framkommer i dessa riktlinjer State-of-the-art dokumentet vänder sig till dem som vill ha en översikt över problemställningarna medan riktlinjerna ger konkreta rekommendationer för handläggningen av enskilda fall. Riktlinjerna ansluter sig till rekommendationer som tagits fram av såväl internationella och andra nationella organisationer. Följande dokument ingår: Allmän översikt Bröstcancer Coloncancer, Lynch syndromet Ovarialcancer Endometriecancer, Lynch syndromet Prostatacancer Malignt melanom, dysplastiskt nevus syndromet Basaliom, Gorlin syndromet 4

5 I Socialstyrelsens databas Små och mindre kända handikappgrupper, SMKH, finns även dokument avseende sällsynta tumörsjukdomar. För närvarande finns där information avseende: Von Hippel-Lindausyndromet Neurofibromatos typ 2 (hereditärt acusticusneurinom) Syfte och mål Generella syften och mål Huvudmålet med att ta fram State-of-the-art dokument är att de ska kunna fungera som riktlinjer, baserade på fakta och internationell koncensus, för patientomhändertagandet i Sverige och som kan accepteras som bas för patientomhändertagande inom hälso- och sjukvården. Våra dokument bör sedan kompletteras med regionala vårdprogram innefattande de lokala riktlinjerna för omhändertagande och utredning som skett t.ex. för koloncancer i Södra sjukvårdsregionen. Enligt överenskommelsen mellan staten och sjukvårdshuvudmännen för 1997 skall regionala och lokala vårdprogram baseras på nationella riktlinjer allteftersom sådana finns tillgängliga. För att stärka medborgarnas möjligheter att få likvärdig, kunskapsbaserad vård inom ett fält där kunskapsutvecklingen är mycket snabb och forskningsresultat snabbt kan få klinisk tillämpning är nationella riktlinjer nödvändiga. Dessa måste vara förankrade i såväl forskarsamhället som bland dem som tillgodoser patienternas behov av medicinsk omvårdnad och genetisk rådgivning. Som generell vägledning vad gäller etiska överväganden i samband med genteknik har Socialstyrelsen 1999 utgett allmänna råd i denna fråga (SoS rapport 1999:12). Dessa State-of the-art dokument är även avsedda att kunna vara ett underlag för arbetet inom Socialstyrelsen med att skapa nationella riktlinjer för cancersjukvård vad gäller ärftliga frågeställningar, och arbetsgruppens medlemmar, som får anses ha den största samlade nationella kunskapen om cancer och ärftlighet är gärna behjälpliga i detta arbete, både nationellt och regionalt. 5

6 Koncensus i arbetsgruppen redovisas i dessa dokument med utgångspunkt från aktuella forskningsresultat och den samlade kunskap som finns om ärftlighet och cancer. I en del fall har det inte varit möjligt att ange ett enhetligt sätt att genomföra en utredning då heterogenitet, såväl mellan populationer som inom en till synes homogen befolkning, kan påverka handläggningen av den enskilda familjen. Det cancergenetiska verksamhetsområdet befinner sig i stark kunskapsutveckling varför man kan förvänta sig att riktlinjerna kommer att förändras kraftigt under de kommande åren. Arbetsgruppens avsikt är, så länge den består, att dessa riktlinjer regelbundet skall uppdateras så att de råd och rekommendationer om omhändertagande, utredning och uppföljning som ges leder till adekvata och kostnadseffektiva åtgärder. Motsvarande arbete pågår i många länder och regioner. Länkar kan återfinnas t.ex. via European Society of Human Genetics respektive American Society of Human Genetics hemsidor. För genetiska syndrom finns faktadatabasen OMIM, och Socialstyrelsens databas om små och mindre kända handikappgrupper där många genetiska syndrom vilka kan ha tumörsjukdom som en del av sitt symptomspektrum finns listade. Förslag till förbättringar av de enskilda dokumenten såväl som andra synpunkter kan lämnas till den kontaktperson som finns angiven efter varje dokument eller till arbetsgruppens samordnare. Avgränsningar Dokumentserien omfattar för närvarande inte beskrivningar av sjukdomstillstånd där tumörsjukdomen enbart är ett delsymptom i sjukdomsbilden som vid t.ex. ataxia telangiectasia, neurofibromatos typ 1 (von Recklinghausens sjukdom) eller tuberös scleros; för flera av dessa tillstånd finns information i Socialstyrelsens databas över Små och mindre kända handikappgrupper. Ej heller ingår sådana tumörsjukdomar där ärftlighetsmönster är mindre kända eller där familjär ansamling är mycket sällsynt t.ex. vid hematologiska maligniteter eller lungcancer. Denna avgränsning utesluter inte att ärftliga faktorer kan ha stor betydelse för uppkomsten av tumörsjukdom i enskilda släkter där genetisk bedömning och förebyggande åtgärder är möjliga och önskvärda. Dokumenten får inte tas till intäkt för att avstå från utredning av familjer med oklar 6

7 ansamling av tumörsjukdom. En utredning med fördjupad släktanamnes vid en cancergenetisk mottagning kan avslöja samband som inte är omedelbart uppenbara. Detta gäller speciellt tumörsjukdomar som bröst- och prostatacancer där tumörsjukdomen bara manifesterar sig hos det ena könet. Utredning av eventuella genetiska faktorers betydelse bör även beaktas i familjer med oklar ansamling av tumörsjukdom. Därför bör man inte utan synnerliga skäl avstå från en fördjupad släktutredning av sådana familjer. En sådan utredning omfattar en utvidgad strukturerad släktanamnes och riskbedömning baserad på epidemiologiska fakta, medan molekylärgenetisk utredning endast i undantagsfall kan vara möjlig. Rekommendationer avseende utredning och uppföljning har inte gjorts om det finns oklarheter i bakgrundsfaktorer eller om det saknas meningsfulla övervakningsåtgärder att erbjuda. Specifika syften och mål Den specifika målsättningen för cancergenetisk verksamhet är att uppnå minskad morbiditet och mortalitet i befolkningen genom att identifiera personer och familjer med ökad risk för tumörsjukdom i unga år och erbjuda dem förebyggande åtgärder. Den information som individen erhåller skall vara icke-direktiv, dvs, konsultationen ska ge bästa möjliga beslutsunderlag för framtiden beaktande att alla individer ej efterfrågar all den information som kan finnas tillgänglig. Lyhördhet för individens önskemål om kunskap, eller vilja att avstå från kunskap, är en viktig del av informationsprocessen. Arbetsgruppen har tagit som en uppgift att försöka göra dessa bedömningar enhetliga över landet så att familjemedlemmar var de än bor får likartad information om en tumörsjukdoms eventuella ärftlighet. Arbetsgruppens medlemmar Arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar består av de personer som är kliniskt aktiva vid de cancergenetiska mottagningarna i Sverige. Då arbetsgruppen startades 7

8 1996 bestod den av följande personer som också är de som initialt tagit på sig uppgiften att producera dessa riktlinjer: Annika Lindblom, Kliniskt genetiska avdelningen, KS, Stockholm Arne Wallgren, Enheten för onkologi, Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg Britta Arwer, Radiumhemmet, KS, Stockholm Eva Holmberg, Kliniskt genetiska avdelningen, Umeå Henrik Grönberg, Onkologiska kliniken, Umeå Håkan Olsson, Onkologiska kliniken, Lund Jan Wahlström, Avdelningen för klinisk genetik, Ö Sjukhuset, Göteborg Johan Hansson, Radiumhemmet, KS, Stockholm Lennart Iselius, Kirurgiska kliniken, KS, Stockholm Niklas Dahl, Avdelningen för klinisk genetik, Uppsala Per Karlsson, Enheten för onkologi, Göteborg Sigrun Liedgren, Kliniskt genetiska avdelningen, Linköping Ulf Kristoffersson, Genetiska kliniken, Lund (samordnare) Arbetsgruppen har sedan den bildades utökats med ett flertal medarbetare vid de lika mottagningarna, både läkare och sjuksköterskor med kompetens som cancergenetiska vägledare vilka alla aktivt deltar i arbetet med att utveckla och förbättra dessa riktlinjer. Vissa dokument har som ansvarig medarbetare vid mottagningarna som tillkommit efter arbetsgruppen initierades. För närvarande är ett 40-tal personer knutna till den kliniska verksamheten i Sverige. Adjungerade Vid framtagandet av de olika State-of-the-art dokumenten har experter på det avhandlade området konsulterats. Dessa finns namngivna i respektive dokument och är tillsammans med arbetsgruppens medlemmar ansvariga för innehållet i respektive dokument. Författaren är huvudansvarig för innehållet, men arbetsgruppens medlemmar har granskat och delar ansvaret för innehållet. Synpunkter på dokumenten skall i första 8

hand lämnas till huvudansvarig eller till kontaktperson inom arbetsgruppen, eller till arbetsgruppens samordnare. 9 Definitioner Som ärftlig cancer definieras de fall där det finns en familjär ansamling av tumörsjukdom som uppfyller vissa kriterier. I första hand gäller det familjer där man genom en släktutredning funnit sådan ansamling av släktingar med tumörsjukdom att ärftlighet förefaller sannolik. Av vikt är att så noga som möjligt kartlägga tumörsjukdom hos första och andragradssläktingar. Med förstagradssläkting menas en person som man delar 50% (1/2) av sin arvsmassa med, dvs. föräldrar, syskon och barn. På motsvarande vis definieras andragradssläkting som en person som man delar 25% (1/4) av sitt arv med, dvs. mor- och farföräldrar, syskonbarn och barnbarn. Tredjegradssläktingar blir på motsvarande sätt dem som man har 1/8 av sitt arv gemensamt med, t.ex. kusiner. Definitionen omfattar även de familjer där en molekylärgenetisk utredning har påvisat en tumörpredisponerande mutation i en gen hos någon medlem av släkten. I många fall definieras dock den familjärt ökade risken på basen av epidemiologiska faktorer såsom antal nära släktingar med denna tumörsjukdom och sjukdomens debutålder. Dessa kriterier är ej absoluta utan tolkningen av data kan variera för olika tumörsjukdomar och mellan cancergenetiska centra i olika länder och kan också förändras över tiden genom att nya forskningsrön inkorporeras Epidemiologi Epidemiologiska studier av de flesta tumörtyper har visat att förekomst av tumörsjukdom hos förstagradssläkting (förälder, syskon och barn) leder till en ökad risk hos den enskilde att drabbas. Generellt gäller också att risken är större om förstagradssläktingen insjuknat vid låg ålder än vid hög ålder. Så är t.ex. fallet för coloncancer, bröst- och ovarialcancer och prostatacancer, Tabell 1 (Claus et al. 1993, Fuchs et al. 1994, Rodriguez et al. 1997). 9

Tabell 1 Riskökningen under livstiden för tumörsjukdom i bröst/ovarium, colon och prostata om samma tumörtyp finns hos förstagradssläkting. Hänsyn ej tagen till förstagradssläktingens insjuknandeålder. Tumörtyp Populationsrisk Bröstcancer 10% Coloncancer 2% Prostatacancer 10% Två förstagradssläktingar x3 x8 x3-4 En förstagradssläkting x2 x3 x2 10 För diskussion av specifika tumörsjukdomars epidemiologi hänvisas till respektive Stateof-the-art -dokument. Etiologi och patogenes Arvsmassan, som utgörs av DNA, är hos människan organiserad i 46 kromosomer, 44 autosomer och 2 könskromosomer. Varje arvsanlag, gen, har sin bestämda plats på kromosomen. Kromosomerna är parvis lika, undantaget könskromosomerna där mannen har en X- och en Y-kromosom medan kvinnan har två X-kromosomer. Varje gen på autosomerna finns således i dubbel uppsättning, två alleler, medan X- kromosomala gener hos mannen enbart finns i en uppsättning. Gener belägna på Y- kromosomen finns enbart hos mannen och går i arv till sönerna. När könscellerna bildas får varje könscell en enkel uppsättning av genens alleler. Då könscellerna sedan sammansmälter får den nya individen åter en dubbel uppsättning av varje arvsanlag och har fått hälften av arvsmassan från vardera föräldern. Mutationer i könscellernas arvsmassa överförs till nästa generation. Manifestationen av de genetiska förändringarna kan vara antingen dominant eller recessiv. De genetiska förändringar, mutationer, som uppstår i arvsmassan i de somatiska cellerna, dvs. alla celler utom könscellerna, går inte i arv till nästa generation. Däremot överförs en mutation till de dotterceller som uppkommer då den somatiska cellen delar sig. Sådana förändringar är av vikt för initieringen och progressionen av alla 10

11 tumörsjukdomar. En översikt av kunskapsläget finns databasen Mitelman s database on chromosome aberrations in cancer. Om en mutation i en av genens båda alleler leder till en förändring i den muterade allelens funktion som leder till en förändrad genprodukt och sjukdom innebär detta att mutationen är dominant. Om däremot en förändring i genprodukten först leder till sjukdom efter det att båda allelerna har muterat innebär detta att mutationen är undertryckt, recessiv. Då mannen bara har en X-kromosom blir vid X-bunden nedärvning effekten av mutationen synlig direkt som sjukdom, medan kvinnan kan vara anlagsbärare. Den somatiska mutationsteorin som orsak till cancer Den somatiska mutationsteorin bygger på att det i en normal somatisk cell uppstår en eller flera mutationer som leder till att den gradvis förlorar de egenskaper som normalt är förknippade med en cells livscykel. Sådana egenskaper kan innebära möjlighet till ohämmad celldelning eller förlängd livscykel. Tumörassocierade gener är således vanligtvis förknippade med reglering cellen livscykel. Då den genetiska skada som uppstått i en cell finns inbyggd i arvsmassan kommer den att överföras till kommande cellgenerationer. Detta innebär att på cellnivå är all tumörsjukdom ärftlig. Gener med tre olika typer av funktion är idag kända som vanliga orsaker till cancer: onkogener, tumörsupressorgener samt DNA-reparationsgener. Onkogener och tumörsupressorgener är gener som deltar i regleringen av cellens livscykel. Dessa gener har speciella funktioner i regleringen av celldelningen och celldöd under ett organs utveckling. Genens aktivitet reglerar när en cell får dela sig, hur länge den skall leva och när, och i vilken cell den skall vara aktiv; i vissa fall är den endast aktiv under vissa faser av fosterutvecklingen för att sedan stängas av. Onkogener är gener som genom en mutation av den ena av de båda allelerna aktiveras, dvs. träder i funktion då den egentligen skulle vara avstängd. Effekten är vanligtvis att celldelningen 11

påskyndas eller att cellens livscykel förlängs (motverkar apoptos - programmerad celldöd). 12 Tumörsupressorgener är aktiva gener som genom mutationer blir avstängda, därav den recessiva effekten. Bortfall av funktionen i en allel leder inte till någon påverkan av genens funktion i cellen, utan först då båda allelerna muterat förloras funktionen och cellens transformeras till en tumörcell. Mekanismen på cellulär nivå är således recessiv. DNA-reparationsgenernas funktion är att reparera skador som uppstått på arvsmassan innan en cell delar sig. Mutationer i dessa gener leder till en ansamling av skador på arvsmassan i cellen som i sin tur leder till att gener som kontrollerar celldelningen inte blir reparerade och cellen därigenom förvandlas till en tumörcell. Även denna mekanism är recessiv till sin karaktär. Vid ärftlighet av de vanligt förekommande tumörsjukdomarna har vanligen ett av de initierande stegen ärvts och mutationen finns i alla vävnader. När därefter en andra mutation sker i en specifik vävnad blir cellen tumöromvandlad, Figur 1. Figur 1. Knudsens tvåstegshypotes för dominant ärftlig cancer(bild: Tord Jonson, Lund). Mutation Mutation Rb Rb Rb Normal somatisk cell Enstaka somatiska celler hos en normal person Retinoblastomcell Mutation Rb Rb Rb Alla somatiska celler hos en person med familjär retinoblastom Retinoblastomcell 12

13 Detta tvåstegsförlopp för carcinogenes postulerades redan 1971 av Alfred Knudson för retinoblastom och har sedan molekylära undersökningsmetoder blivit tillgängliga kunnat visas vara korrekt vid många olika ärftliga tumörsjukdomar. Vid de flesta ärftliga tumörsjukdomar där den molekylärgenetiska principen hittills kartlagts har man funnit en recessiv mekanism, dvs. för tumöruppkomst, initiering, krävs två mutationer. Utan ärftlighet är sannolikheten att båda allelerna ska mutera låg men ökar med tiden, vilket förklarar varför tumörer främst uppkommer hos äldre personer. Vid ärftlig tumörsjukdom finns redan från befruktningen en mutation i den ena av de båda allelerna. Endast en mutation i den normala andra allelen behövs för att genens normala funktion skall förloras, Figur 1. Detta innebär att ärftlig tumörsjukdom ofta uppträder vid yngre åldrar än sporadiska tumörer. Då olika cellsystem styrs av olika regleringssystem leder dessa mutationer till tumörer i specifika organ, t.ex. leder mutationer i BRCA1-genen till familjär bröst- och ovarialcancer, medan mutationer i MSH1 genen leder till familjär kolon- och endometriecancer. Uppkomsten av cancer anses vara en flerstegsprocess där det efter den första initierande mutationen i en gen med nyckelfunktion för celldelningen behövs mutationer i flera gener relaterade till progressionen för att en tumör skall uppstå. Bäst är detta skeende känt vid koloncancer där man har kunnat identifiera ett flertal komponenter i denna process, Figur 2. Figur 2. En modell för kolorektal carcinogenes, modifierad från Feron och Vogelstein (1993) normala dysplastisk tidiga intermediära sena tidig metastaserande epitelceller vävnad adenom adenom adenom cancer cancer muterad gen APC? K-RAS DC/DPC4 mfl. p53? För vidare läsning hänvisas till läroböcker i cellbiologi t.ex. Kurzrock och Talpaz (1999), Strachan och Reed (1999) eller Scriver et al (2001). Ett stort antal böcker finns också fritt tillgängliga på Internet via databasen Pubmed. 13

14 Nedärvningsmönster Autosomalt dominant nedärvning Autosomalt dominanta sjukdomar drabbar män och kvinnor lika och sjukdomen påvisas ofta i flera generationer. Sjuka personer är heterozygoter, dvs. har en muterad allel och överför denna till i genomsnitt hälften av sina barn, Figur 3. Figur 3. Autosomalt dominant nedärvning. Från Socialstyrelsens databas över små och mindre kända handikappgrupper. De familjemedlemmar som inte har mutationen överför den inte heller till sina barn. Dessa förhållanden gör att en riskuppskattning vid dominant nedärvning kan te sig enkel. Vid tumörsjukdomar med dominant nedärvning finns i könscellerna en mutation i den ena av de båda allelerna. För att en somatisk cell (= icke könscell) ska förändras till en tumörcell måste den andra allelen också mutera, se ovan. Tumörsjukdomen är således dominant på släkt- och individnivå, men recessiv på cellnivå. Den somatiska mutationsteorin får endast betydelse om den inträffar i rätt vävnad, t.ex. en somatisk mutation av BRCA1 genen i en epitelial cell leder inte till någon påverkan av cellcykeln. 14

15 Autosomalt recessiv nedärvning Autosomalt recessiva sjukdomar uppträder när en person saknar normala alleler för en gen, dvs är bärare av mutationer i genen på båda kromosomerna. I dessa fall är båda föräldrarna friska anlagsbärare, dvs. Har mutationen i en av allelerna. I genomsnitt kommer 25% av barnen i ett sådant förhållande att insjukna, och föräldrarna är oftare än förväntat släkt med varandra, Figur 4. Figur 4. Autosomalt recessiv nedärvning Från Socialstyrelsens databas över små och mindre kända handikappgrupper. Oftast finns ingen känd sjukdomshistoria i släkten. Då de flesta sådana sjukdomar är sällsynta är sannolikheten att en obesläktad person skall vara bärare av en mutation i samma gen mycket liten. Därför blir sannolikheten att ett barn till en sjuk person ska få sjukdomen är relativt liten då det förutsätter att partnern är bärare av en mutation i samma anlag. Vid tumörsjukdom är recessiv nedärvning endast känd för några sällsynta syndrom. X-bundet recessiv nedärvning Vid X-bundet recessiva sjukdomar orsakade av sällsynta mutationer finner man i princip bara sjuka män vilka fått sjukdomsanlaget från sin friska, anlagsbärande moder, Figur 5. Figur 5. Könsbundet recessiv nedärvning. 15

16 Från Socialstyrelsens databas över små och mindre kända handikappgrupper. I en släkt finner man att de sjuka männen i släkten binds samman på mödernet. En anlagsbärande kvinna överför anlaget till hälften av sina döttrar vilka liksom modern blir friska anlagsbärare. Anlaget, den muterade allelen, överförs också till hälften av sönerna som i avsaknad av en normal X-kromosom kommer att utveckla sjukdomen. För att en kvinna skall bli sjuk krävs att hon har en anlagsbärande moder och en fader som bär på sjukdomsanlaget. Andra nedärvningsmönster Anlag kan nedärvas även enligt andra mönster som X-bundet dominant, Y-bundet, eller genom mutationer i mitokondrierna. Sådana nedärvningsmönster är för närvarande mindre kända för ärftliga tumörsjukdomar och torde, i vad mån de förekommer, vara sällsynta orsaker till sjukdom. Avvikelser i nedärvningsmönster Ett stort antal svårigheter kan finnas vid tolkningen av en släktutredning. Vid tumörsjukdomar kan insjuknandeåldern variera kraftigt mellan olika individer i samma familj. Detta innebär att unga personer kan vara anlagsbärare och predestinerade till att 16

17 insjukna senare i livet. En del kan dock uppnå hög ålder och avlida utan att tumörsjukdom utbryter trots att man kan visa att de är anlagsbärare. Detta kallas att sjukdomen har nedsatt penetrans. Om en sjukdom har 80% penetrans innebär det att 8 av 10 anlagsbärare kommer att insjukna någon gång under sin livstid, ofta definierat som sannolikheten att insjukna före 80 års ålder. Vid tumörsjukdomar finner man också att tumörer kan ha olika aggressivitet hos olika individer och även att samma genetiska förändring kan ge upphov till tumörer i olika organ, t.ex. förekommer både bröst och ovarialcancer vid mutationer i bröstcancergen 1, BRCA1. Dessa fenomen betecknas som att sjukdomen har en varierande expressivitet. Tumörsjukdomar som bröstcancer drabbar i princip bara kvinnor medan anlagsbärande män ej själva blir sjuka utan endast överför anlaget till hälften av sina barn. Detta kallas för könsberoende manifestation och skall ej förväxlas med könsbunden nedärvning. Ett annat fenomen som kan försvåra bedömningen av cancerförekomsten i en familj är anticipation. Anticipation innebär att en sjukdom uppträder med ett aggressivare förlopp och/eller debuterar vid yngre åldrar i successiva generationer. Genetisk anticipation har dock ännu inte påvisats vid någon av de vanligt förekommande tumörsjukdomarna. Ibland kan en påvisad mutation inte återfinnas hos föräldrarna. Den mest sannolika orsaken är då att förändringen i arvsmassan är en nymutation hos den undersökte individen. Dock måste man beakta non-paternitet som en, dock mindre vanlig, orsak till analysresultatet. Vid en nymutation överförs det muterade anlaget till barnen i enlighet med nedärvningsmönstret. För syskon och andra anhöriga är däremot sannolikheten att de skall vara anlagsbärare för samma muterade anlag obefintligt. Genetisk laboratoriemetodik 17

18 Vid de genetiska laboratorieundersökningarna används ett flertal olika tekniker: Cytogenetiska analyser som kromosombands- och FISH-analyser, och molekylärgenetiska analyser som DNA-blot- och PCR-analyser. Den inledande molekylärgenetiska utredningen som avser att finna vilket arvsanlag som är förändrat kan vara både mödosamt och tidsödande; flera gener kan behövas undersökas och i vissa fall finner man aldrig någon mutation. Har däremot en mutation påvisats i familjen är det en förhållandevis enkel och snabb procedur att påvisa vilka familjemedlemmar som är mutationsbärare. Detaljerad genomgång av dessa metoder finns i läroböcker i genetik och molekylärbiologi t.ex.de böcker som angivits tidigare i detta dokument. Genetisk utredning och rådgivning En betydelsefull skillnad mellan vanlig läkarkonsultation och genetisk konsultation är att ett stort antal individer, som ej har efterfrågat detta, kan komma att bli involverade av utredningen och dess resultat. Begreppet genetisk rådgivning är ett inarbetat uttryck som idag mindre är förknippat med att ge råd än att ge information och vägledning. Begreppet rådgivning används med denna betydelse i detta dokument. Den genetiska rådgivningen är en process för kunskapsöverföring som avhandlar både psykologiska, medicinska och genetiska aspekter av en sjukdom hos patienten eller någon närstående, inkluderande även undersökningar av arvsmassan - genetisk testning. De etiska principer som vägleder all medicinsk praxis gäller även vid genetisk rådgivning: autonomi, rättvisa, att göra gott och att inte skada är vägledande. Därutöver måste beaktas de särskilda etiska frågeställningar som blir aktuella eftersom utredningen kommer att involvera individer i familjerna som inte efterfrågat utredningen. Se avsnittet om etiska överväganden. Rådgivningen ska vara icke-direktiv, dvs. konsultationen ska så långt som möjligt vara värdeneutral med målsättningen att förmedla kunskap för att ge patienten bästa möjliga beslutsunderlag för framtiden. Den genetiske vägledarens roll är inte att styra patienten mot ett visst beslut som kan uppfattas vara logiskt utan att hjälpa den sökande fram till den ståndpunkt som denne 18

19 finner rimlig och riktig med hänsyn till sina värderingar. Detta ställer stora krav på rådgivaren i fråga om empati och inlevelseförmåga och respekt för individens självbestämmande. Kunskap och värderingar förändras emellertid kontinuerligt och därför måste all genetisk rådgivning betraktas som en process vid vilken patienten skall beredas tillfälle att ta del av ny kunskap och tillsammans med rådgivaren beredas tillfälle att ompröva sina tidigare ställningstaganden. Patienten skall ha möjlighet till förnyad kontakt med specialistmottagningen för att söka sådan information. I vissa fall kan man på basen av familjehistorien identifiera en ökad risk. Ibland finns även möjlighet till molekylärgenetisk utredning i släkten. Om denna utredning kan påvisa en genetisk förändring hos en cancersjuk medlem av familjen finns möjlighet till presymptomatisk undersökning av friska släktingar. Hur informationen skall föras ut till övriga släktingar är under diskussion i professionen. I princip överlåts ansvaret av integritetsskäl för detta till den person som begärt utredningen, men rådgivaren/vägledaren skall vara klienten behjälplig med att finna formerna för detta. Utredning kan i sådana fall leda till att vissa familjemedlemmar frikänns från risken att bära på ett förändrat anlag och de och deras barn behöver inte oroa sig för att drabbas av tumörsjukdomen som finns i familjen. De som visar sig vara anlagsbärare kan erbjudas kontrollprogram eller i vissa fall även förebyggande operationer i avsikt att minimera risken att drabbas av den eller de tumörsjukdomar som är associerade med den genetiska förändringen. De möjliga konsekvenserna av den molekylärgenetiska utredningen för individen själv och för släkten skall mycket tydligt klargöras innan en sådan utredning inleds. Speciellt gäller detta vid utredning av friska personer. En presymptomatisk utredning kräver ett teamarbete av olika specialister, och bör därför enbart utföras vid specialiserade vårdenheter med tillgång till såväl medicinsk som psykosocial expertis. När utredningen är klar behöver patienten hjälp med tolkning av resultaten och bedömning av dess konsekvenser för sig själv och andra familjemedlemmar vare sig man funnit en mutation eller ej. 19

20 Personer som söker information om framtida sjukdomsrisker har behov av psykosocialt stöd under hela den process som det är fråga om. En viktig del av verksamheten vid en cancergenetisk mottagning består i det psykosociala omhändertagandet och sådan kompetens måste finna tillgänglig inom mottagningens ram. Se avsnittet om psykosociala aspekter. Den cancergenetiska mottagningen Att ta hand om familjer med ärftligt ökad risk för tumörsjukdom är ett multidisciplinärt åtagande för sjukvården. Mottagningen kräver tillgång till klinisk genetiker, onkolog och/eller annan specialist med god kunskap om tumörsjukdomars behandling samt psykosociala stödresurser. Verksamheten kan med fördel bedrivas som en gemensam specialistmottagning. Mottagningar av denna typ finns vid samtliga regionsjukhus. För cancergenetisk utredning vid en specialistmottagning krävs oftast specialistvårdsremiss för varje familjemedlem som vill ha information om resultaten av familjeutredningen. För att undvika de vårdadministrativa problem som uppstår vid familjeutredningar har inneburit att vissa sjukvårdsregioner har infört någon form av solidarisk finansiering av genetisk mottagningsverksamhet. Det första steget i utredningen är en bedömning av familjehistorien. Utredningen är tämligen omfattande och kräver att patienten skaffar fram så noggrann information som möjligt om familjemedlemmarnas tumörsjukdomar. Ofta måste man kontakta familjemedlemmar och släktingar för att få uppgifter om deras tumörsjukdomar, vilket ibland kan leda till svåra ställningstaganden för olika familjemedlemmar. Ansvaret att kontakta familjemedlemmarna åvilar patienten men det är sjukvårdens plikt att på bästa möjliga sätt understödja patienten i dennes kontakter med anhöriga. Om utredningen tyder på att tumörsjukdomen i familjen är ärftlig kan molekylärgenetisk analys vara indicerad under förutsättning att kända gener associerade med tumöruppkomst i det aktuella fallet finns. En förutsättning är vidare att det finns en levande person i familjen som har, eller har haft, tumörsjukdomen och som ställer sig villig att lämna ett vävnadsprov för analys. 20

21 Om molekylärgenetisk analys ej kan genomföras eller inte påvisar mutation får riskbedömningen göras på basen av familjeinformationen och epidemiologisk kunskap. Om den molekylärgenetiska utredningen inte påvisar någon mutation innebär detta inte att man kan utesluta att tumörsjukdomen i familjen är ärftlig. Den bedömning som skett på basen av familjehistorien och som föranlett den molekylärgnetiska utredningen kvarstår även utan påvisad mutation och eventuella profylaktiska program måste baseras på denna kunskap. Riskbedömningen kan föranleda förslag till riktade kontroller eller till profylaktiska åtgärder till personer i familjen som önskar detta. Det är lämpligt att dessa kontroller av högriskindivider koncentreras till ett fåtal läkare på varje sjukhus och sker i samråd med den genetiska mottagningen. De onkogenetiska mottagningarna på regionnivå bör utveckla och vidmakthålla regionala nätverk omfattande läkare, sköterskor och kuratorer. Konsekvenser av en genetisk utredning En cancergenetisk utredning påverkar individen på många olika sätt. De psykosociala aspekterna finns beskrivna i del II av detta dokument, och den etiska problematiken i del III. En genetisk utredning kan också få praktiska konsekvenser vad avser arbetsrätt och försäkringsskydd. Vad gäller arbetsrätten finns i Sverige ingen specifik lagstiftning. Det finns inga formella förbud för arbetsgivare att kräva genetiska test i samband med anställning. Något intresse att utnyttja molekylära tekniker för att selektera medarbetare från arbetsgivares sida är dock inte känt. Det bör dock påpekas t.ex. färgblinda inte kan få anställning som t.ex. lokförare eller piloter och att således vissa ärftliga egenskaper redan idag undersöks inför anställning och utestänger anlagsbäraren från vissa typer av arbete. Anledningen till dessa undersökningar är att skydda tredje part från skada. I dessa fall rör det sig om avvikelser som är kända innan anställningen, men myndigheter som t.ex. Arbetarskyddsstyrelsen, kan, om de anser det lämpligt, utnyttja möjligheten med 21

genetiska test för att sålla ut personer som har framtida risk för genetisk sjukdom på känsliga arbetsplatser. 22 En intensiv debatt om riskerna med försäkringsmässig diskriminering efter genetiska test har pågått i Sverige och andra länder. Det finns en uppenbar risk att personer som tillhör familjer med känd dominant ärftlig sjukdom kan diskrimineras. De som genomgått presymptomatisk undersökning och påvisats vara anlagsbärare för en sjukdom som med mycket stor sannolikhet kommer att bryta ut i framtiden kan ha ett intresse att skydda sina efterlevande genom att teckna försäkringar på belopp som överstiger vad de annars skulle ha gjort. Därigenom riskerar de att orsaka försäkringsbolagen en förlust på ett sätt som strider mot försäkringsprincipen. Å andra sidan kan hävdas att om man genom kunskap om framtida sjukdomsrisk deltar i ett program med förebyggande åtgärder så kan den kända, med genetisk epidemiologi uppskattade risken för sjukdom hos känd anlagsbärare avsevärt minskas, som skett t.ex. genom de program som erbjuds för ärftlig bröst- eller koloncancer. Detta innebär att den framtida sjukdomsrisken minskar och gör att personen i fråga har en betydligt lägre risk att insjukna än innan den genetiska utredningen vilket naturligtvis också bör vägas in i en försäkringsbedömning. I verkligheten är den grupp individer i ett försäkringskollekltiv som har möjlighet att genomföra en sådan åtgärd så liten att det är osannolikt att de skulle kunna rubba ett försäkringsbolags soliditet. En vägran från försäkringsbolagen att teckna försäkringar för personer som genomgått molekylärgenetiska test kan leda till att utredningar som leder till identifiering av personer med hög risk att drabbas av tumörsjukdom avstår från sådana undersökningar. De resultat som finns med preventiva åtgärder för personer med hög risk att insjukna visar tydligt att preventiva åtgärder kraftigt minskar risken för insjuknande. I en högriskpopulation har personer som fått sin risk identifierad och som deltar i kontrollprogram har en starkt minskad morbiditet och mortalitet vilket innebär att försäkringsbolagen agerande i sådana fall motverkar sitt eget syfte. I Sverige finns en överenskommelse mellan Staten och Försäkringsförbundet som innebär att man, undantaget arbetsmarknadens försäkringar, inte kommer att ta hänsyn 22

23 till kunskapen om eventuella ärftliga faktorer vid livförsäkringsbelopp understigande 15 basbelopp. Denna gräns överstiger vad 95% av den svenska befolkningen har i livförsäkringsbelopp.. Det bör dock påpekas att detta avtal inte berör utländska försäkringsbolags agerande på den svenska marknaden. I avtalet ingår att Regeringen skall tillsätta en parlamentarisk utredning att ge förslag till en reglering. Denna utredning Genetisk integritet lämnade sitt avslutande betänkande i mars 2004 (SOU2004:20) där man bland annat föreslår en reglering av försäkringsskyddet. Cost-benefitöverväganden I dagens sjukvård råder en stor konkurrens om de knappa resurser som finns tillgängliga. I debatten har det anförts att genetiska utredningar för att kartlägga eventuella framtida sjukdomsrisker inte är en uppgift för sjukvården, utan borde stå utanför den samhällsfinansierade sjukvården. Olika sätt att mäta nyttoeffekten av den prevention som en cancergenetisk utredning har därför föreslagits. I en nyutkommen bok belyser Schmidke och medarbetare belyst problematiken, bl. a. med en genomgång av hälsoekonomiska modeller. Vad avser genetisk populationsscreening så har Staten medicinetiska råd nyligen utkommit med en skrift, Etiska vägmärken 11, som bland annat ger en hälsoekonomisk bedömning. Det finns även ett flertal studier som behandlar de hälsoekonomiska aspekterna på ärftlig cancer. Flertalet är upplagda som kostnads- effektanalyser och de är inte gjorda under svenska förhållanden. Flertalet behandlar effektivitetsproblemet vid screeningprogram som man finner vara kostnadseffektiva ur ett hälsoperspektiv både för kolon- och bröstcancer (ex. Vasen et al. 1998, Grann et al. 1999). Ur ett ekonomiskt perspektiv har genetiska tester för tidig upptäckt av sjukdom visat sig kunna vara kostnadseffektiva (ex Valliancourt-Rosenau 1994). Hälsoekonomiska undersökningar avseende profylaktiska operationer av BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare har visat att denna patientgrupp tjänar på åtgärden, både mätt i vunna levnadsår och i QUALY (Grann et al. 1998, Hartmann et al.1999). En kostnads- effektanalys av utredningen av misstänkt hereditär bröstcancer vid den Onkogenetiska mottagningen i Lund har visat att 23

24 kostnaderna satta i relation till effekterna totalt sätt är mycket gynnsamma för samhället (Strandberg et al. 2000). Adresser till cancergenetiska mottagningar i Sverige Göteborg Cancergenetiska mottagningen Enheten för onkologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg 031-342 40 13, 342 19 15 (sjuksköterska) Linköping Onkogenetiska mottagningen Kliniskt Genetiska avdelningen Universitetssjukhuset Linköping 013-22 31 27 Lund Onkogenetiska mottagningen Genetiska kliniken Universitetssjukhuset 221 85 Lund tel 046-17 33 62 (sekreterare) tel 046-17 75 03 (genetisk vägledare) Stockholm Onkogenetiska mottagningen 24

Kliniskt genetiska avdelningen tel 08-51 77 41 80, 51 77 30 19 (sekreterare) tel 08-51 77 26 43 (sjuksköterska) alt. Onkogenetiska mottagningen Kirurgkliniken tel 08-51 77 24 24 (sjuksköterska) alt Mottagningen för familjär cancer Radiumhemmet Elisabeth Höög (sjuksköterska) tel. 08-51 77 43 28 Karolinska Sjukhuset 171 76 Stockholm alt Mottagningen för ärftlig cancer Onkologmottagningen Danderyds sjukhus 182 88 Danderyd 08-655 69 93 alt Ärftlighetsmottagningen Södra Stockholms onkologiska klinik Södersjukhuset 118 83 Stockholm tel 08-616 44 01 25 Umeå Mottagningen för familjär cancer 25

Monica Emanuelsson (sjuksköterska) Onkologiskt centrum Norrlands Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Tel : 090-785 13 56 26 Uppsala Onkogenetiska mottagningen att. Christina Thorsén Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala 018-611 55 40 (säkrast 8.00-9.00), 018-611 59 40 (Avd f klinisk genetik, sekretariat.) Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se förteckning). Kontaktperson är Ulf Kristoffersson. Dokumentet är upprättat i januari 2005 och är giltigt längst tom. december 2006. Tack Arbetsgruppen vill framföra ett varmt tack till alla kollegor vid de onkogenetiska mottagningarna i landet och alla de andra som bidragit med synpunkter vid tillkomsten av dessa dokument. Cancerfonden har bidragit med anslag till arbetsgruppens arbete. 26

27 Referenser Claus, EB, Risch, N, Thompson, WD. The calculation of breast cancer risk for women with a first degree family history of ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat 1993; 28:115-20. Editorial. As discoveries unfold, a new urgency to bring genetic literacy to physicians. JAMA 1997;278:1225-1226. Etiska vägmärken 11. 2002. Feron ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorogenesis. Cell 1990;61:759- Fuchs CS. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669-74. Girardello FM, Brensinger JD, Petersen GM, Luce MC, Hylind LM, Bacon JA, Booker SV, Parker RD, Hamilton SR. The use and interpretation of commercial APC gene testing for familial adenonatous polyposis. N Engl J Med 1997;336:823-827. Grann V, Panageas K, Whang W. Decision analysis of prophylactic mastectomy in BRCA1-postive or BRCA2-positive patients. J Clin Oncol 16,979-985,1998. Grann V, Whang W, Jacobson J. Benefits and costs of screeening Ashkenazi jewish women for BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol 17,494-500, 1999. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE et al. Effiacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 340,77-84,1999. Kurzrock R, Talpaz M. (eds) Molecular biology in cancer medicine. 2 nd ed. Dunitz, London, 1999. Rodriguez C, Calle EE, Miracle-Mcmahill HL, Tatham LM, Wingo PA, Thun MJ och Heath CW. Family history and risk of fatal prostate cancer. Epidemiology 1997; 8: 653-7. Rooney DE. (ed) Human cytogenetics. A practical approach. 3 rd ed. IRL, Oxford. 1992 Schmidke J (ed) Guter rat ist teuer. Was kostet die Humangenetik, und was nutzt sie? Urban-Fischer Verlag, München, 2000. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Chids, B, Kinzler KW, Vogerstein B. The metabolic & molecular bases of inherited disease 8 th ed. McGraw-Hill, New York, 2001 27

28 Socialstyrelsen. Genetik och genteknik i hälso- och sjukvården. Rapport 1999:12. Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics. 3 rd ed. BIOS, Oxford. 2003. Strandberg A, Gyllenberg A, Ekelund M. Tjänar vi på att veta? En kostnads- effektanalys av Onkogenetiska mottagningen vid Universitetssjukhuset i Lund. HSA003, Statsvetenskapliga Institutionen. 2000. Valliancourt-Rosenau P. Reflections on the cost consequences of the new gene technology for health policy. Int J Tech Assessment Health Care 10,546-561,1994. Vasen H, van Ballegooijen M, Buskens E. A cost-effectiveness analysis of colorectal screening of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma gene carriers. Cancer 82,1632-1637,1998 28

MARSallmänfinal02 29 29