Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Begränsad småcellig lungcancer Åtgärd: Screening av hjärnmetastaser med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi i primär utredning Rad: A23 Granskad: 2009-09-06, 2010-038 Kompletterad projektledning: 2010-04-08 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Prevalens CNSmetastaser vid diagnos Effektmått B Prevalens CNSmetastaser utan kliniska symtom Övrigt 1 Hochstenbag m fl, 2000 [1] Kohortstudie SCLC, primär utredning, med eller utan CNS-symtom; n=125 Klinisk stadieindelning + MRT hjärna 30/125 (24%) påvisade CNS-metastaser; 13/125 (10%) kliniskt manifesta 17/112 (15%) kliniskt tysta CNS-metastaser. 6 av dessa hade endast CNSmetastaser, 11 ytterligare fjärrmetastaser. 2 Salbeck m fl, 1990 [2] 3 Seute m fl, 2008 [3] Kohortstudie Kohortstudie 1980-2004 NSCLC + SCLC, primärutredning, alla stadier med eller utan CNS-symtom; n=271. SCLC, primärutredning, jämförelse DT vs. MRT (n=481, ej rand), 392 pat undersöktes med DT eller MRT Klinisk stadieindelning + DT hjärna Klinisk stadieindelning + DT hjärna (1980 1990) eller MRT hjärna (1991 2004) SCLC: 16/120 (13%); LD 9/65 (14%), ED (exkl CNS) 7/55 (13%) DT: 0/201 asymtomatiska MRT: 11% (25/231) asymptomatiska SCLC: 12/101 (12%) DT: 0 asymptomatiska MRT: 11% asymptomatiska Felräkning i artikeln gör att summan av SCLC och NSCLC inte stämmer med totala antalet patienter Bättre överlevnad med CNS-metastaser under "MRT-eran" (stadiemigration?) 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Prevalens av CNS-metastaser För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Överlevnad Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Biverkningar är inget väsentligt problem vid denna typ av undersökningar Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Den kliniska nyttan av CNS-screening är måttlig vid småcellig lungcancer och begränsad sjukdom (LD) Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Ett problem som i allmänhet inte belyses av studierna men som utgör en felkälla är risken för falskt positiva resultat. En metastassuspekt förändring på DT eller MRT kan i vissa fall vara en primär hjärntumör, en inflammatorisk förändring eller ha annan genes. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Möjligheterna till kartläggning av tumörubredning är i dag, med bland annat PET-CT, mer utvecklade, vilket gör att gruppering efter tumörstadium kan förändras. Sannolikt har detta dock inte någon avgörande betydelse för resultaten och tolkningen. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 4
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Kan screening av CNS-metastaser motiveras i primär utredning av lungcancer? Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Prevalens CNSmetastaser vid diagnos B Prevalens CNSmetastaser utan kliniska symtom 726 (3) För SCLC är prevalens av CNSmetastaser 10 24 procent. 645 (3) 0 21 procent prevalens av kliniskt tysta CNSmetastaser. Ökad prevalens av kliniskt tysta CNSmetastaser vid högre tumörstadier. Låg (++) Låg (++) 5
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Prevalens CNS-metastaser vid diagnos Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 726 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 6
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Stor spännvidd på resultaten på inkluderat material. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 7
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 8
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Prevalens CNS-metastaser utan kliniska symtom Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 3 Antal pt: 645 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 9
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Stor spännvidd i resultaten på inkluderat material. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 10
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 11
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 20100-29 Ämne: Person med småcellig lungcancer begränsad sjukdom CNS-screening med datortomografi eller magnetisk resonanstomograf i primär utredning för att undvika onödig operation eller strålbehandling (rad A24) Söknr Termtyp *) Söktermer 13. MeSH Lung Neoplasms, this term only 14. MeSH Carcinoma, Small Cell 15. 1. AND 2. 16. MeSH Brain Neoplasms explode with qualifiers: PC,SC 17. 3. AND 4. 18. 1.AND 4. 19. 1.AND 4. 20. MeSH Magnetic Resonance Imaging explode 21. MeSH Tomography, X-Ray Computed explode 22. 6. AND 8. AND 9. 23. 6. AND 8. 24. 6. AND 9. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualitfiers = aspekter av ämnet (PC = prevention & control, SC= secondary) 12
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 20100-29 Ämne: Person med småcellig lungcancer begränsad sjukdom CNS-screening med datortomografi eller magnetisk resonanstomograf i primär utredning för att undvika onödig operation eller strålbehandling (rad A24) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh:NoExp] AND Carcinoma, Small Cell"[Mesh] 2. MeSH ("Brain Neoplasms/prevention and control"[mesh] OR "Brain Neoplasms/secondary"[Mesh]) 3. 1. AND 2. AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish 4. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 5. 2. AND 4. 6. MeSH "Magnetic Resonance Imaging"[Mesh] 7. MeSH "Tomography, X-Ray Computed"[Mesh] 8. 5. AND 6. AND 7. AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 13
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14
Referenser 1. Hochstenbag, MM, Twijnstra, A, Wilmink, JT, Wouters, EF, ten Velde, GP. Asymptomatic brain metastases (BM) in small cell lung cancer (SCLC): MR-imaging is useful at initial diagnosis. J Neurooncol. 2000; 48(3):243 8. 2. Salbeck, R, Grau, HC, Artmann, H. Cerebral tumor staging in patients with bronchial carcinoma by computed tomography. Cancer. 1990; 66(9):2007 11. 3. Seute, T, Leffers, P, ten Velde, GP, Twijnstra, A. Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer. 2008; 112(8):1827 34. 15