Uppdatering av nationella riktlinjer för strokesjukvård

Uppdatering av nationella riktlinjer för strokesjukvård Diagnostisk vid åskknallshuvudvärk och trombolysbehandling vid ischemisk stroke Vetenskapligt underlag Preliminär version

Du får gärna citera Socialstyrelsens texter om du uppger källan, exempelvis i utbildningsmaterial till självkostnadspris, men du får inte använda texterna i kommersiella sammanhang. Socialstyrelsen har ensamrätt att bestämma hur detta verk får användas, enligt lagen (1960:729) om upphovsrätt till litterära och konstnärliga verk (upphovsrättslagen). Även bilder, fotografier och illustrationer är skyddade av upphovsrätten, och du måste ha upphovsmannens tillstånd för att använda dem.

Förord Socialstyrelsen har i detta dokument samlat det vetenskapliga underlaget för den preliminära uppdateringen av två diagnostiska och två behandlande åtgärder i Nationella riktlinjer för strokesjukvård 2009. De fullständiga riktlinjerna finns på www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer. De aktuella rekommendationerna är preliminära och Socialstyrelsen tar in synpunkter från 19 december fram till 31 januari 2014. Efter att synpunkterna har beaktats kommer slutliga rekommendationer att publiceras under våren 2014. Socialstyrelsen vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har medverkat i arbetet med att ta fram det vetenskapliga underlaget för dessa riktlinjer. Sven Ohlman avdelningschef

Innehåll Förord... 3 Läsanvisning... 5 Uppdatering av rekommendationer... 6 Diagnostik med datortomografi... 7 Intravenös trombolysbehandling... 13

Läsanvisning Läsanvisning Figuren nedan visar hur det vetenskapliga underlaget för ett tillstånds- och åtgärdspar är disponerat. Tillstånd och åtgärd Radnummer: Använd detta nummer för att hitta rätt när du växlar mellan olika dokument, såsom det vetenskapliga underlaget och tillståndsoch åtgärdslistan. Rangordning: Skala från 1 till 10 där 1 är lika med högst prioritet och 10 är lägst. Slutsatser om åtgärdens effekter. Evidensstyrka: Exempelvis starkt vetenskapligt underlag. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 5

Uppdatering av två diagnostiska och två behandlande åtgärder Uppdatering av rekommendationer Socialstyrelsen publicerade 2009 nationella riktlinjer för strokesjukvård. Under 2012 har det kommit nya studier om diagnostik av subaraknoidalblödning vid åskknallshuvudvärk samt om trombolysbehandling vid ischemisk stroke. Eftersom det nya kunskapsläget på ett avgörande sätt kan påverka det kliniska omhändertagandet av strokepatienter har Socialstyrelsen bedömt att det finns behov av att uppdatera de nationella riktlinjernas rekommendationer inom dessa två områden. Syftet med de nya rekommendationerna är att undvika ökade skillnader i klinisk praxis på grund att olika tolkningar av det nya vetenskapliga underlaget. Socialstyrelsens uppdaterade rekommendationer innebär att hälso- och sjukvården bör erbjuda undersökning med enbart datortomografi till personer med åskknallshuvudvärk, i de fall det har gått mindre än 6 timmar efter insjuknande. Om det har gått mer än 6 timmar efter insjuknande och datortomografin ger ett negativt svar bör undersökningen dock kompletteras med en lumbalpunktion. När det gäller trombolysbehandling innebär de uppdaterade rekommendationerna att alla personer med ischemisk stroke oavsett ålder bör erbjudas trombolysbehandling inom 4,5 timmar från symtomdebut. Resultaten från de nya studierna om trombolysbehandling har dock gett utrymme för olika tolkningar, framför allt när det gäller trombolysbehandling 3,0 4,5 timmar efter symtomdebut hos personer över 80 år. En pågående metaanalys kommer att bättre belysa kunskapsläget när det gäller trombolysbehandling 3,0 4,5 timmar hos denna åldersgrupp. I avvaktan på resultaten från den pågående metaanalysen bör rekommendationen om trombolysbehandling inom 3,0 4,5 timmar efter symtomdebut tillämpas utifrån en särskilt noggrann bedömning av behandlingens risker och nytta i det enskilda fallet när det gäller personer över 80 år. I Läkemedelsverkets godkännande för trombolysbehandling finns i nuläget endast indikation för patienter under 80 år. Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför godkänd indikation men medför ett större ansvar för den enskilde läkaren. 6 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Diagnostik med datortomografi Diagnostik med datortomografi Rad: C7a Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, mindre än 6 timmar efter insjuknande Åtgärd: Datortomografi Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har mycket hög diagnostisk precision. Kommentar: För att diagnostisera subaraknoidalblödning inom 6 timmar med enbart datortomografi krävs grundläggande neurologisk kompetens i anamnes och neurologiskt status samt att den som bedömer bilderna från datortomgrafin har neuroradiologisk kompetens. Bilderna ska också vara av tillräckligt god kvalitet för att en bedömning av subaraknoidalblödning ska vara möjlig. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Åskknallshuvudvärk (plötslig debut av svår huvudvärk av en typ man inte haft tidigare) är ett relativt vanligt tillstånd. Åskknallshuvudvärk kan ha ett flertal bakomliggande orsaker, såsom subaraknoidalblödning (SAB), reversibelt cerebralt vasokonstriktions-syndrom, cerebral venös trombos, virusmeningit och dissektion. Åskknallshuvudvärk orsakas av SAB i 8 12 procent av alla fall. SAB är ett mycket allvarligt och behandlingskrävande tillstånd, varför en säker diagnostik är nödvändig. Första diagnostiska åtgärd vid åskknallshuvudvärk är datortomografi (DT). Tidigare studier har visat att metoden kan påvisa SAB i de flesta fall, men inte i alla. Känsligheten hos DT att påvisa SAB minskar ju senare undersökningen görs efter insjuknandet. Vid åskknallshuvudvärk där initial DT inte påvisar SAB har klinisk rutin varit att komplettera med lumbalpunktion med analys av blodpigment för att nå full diagnostisk känslighet. Lumbalpunktionen bör göras 12 timmar eller senare efter insjuknandet (vid en tidpunkt då röda blodkroppar har sönderfallit och gett upphov till blodpigment) för säkrast diagnostiska utfall. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet subaraknoidalblödning har en mycket stor svårighetsgrad. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 7

Diagnostik med datortomografi Vilken effekt har åtgärden? Vid åskknallshuvudvärk och normal neurologi har datortomografi 100 procent sensitivitet för att upptäcka subaraknoidalblödning inom 6 timmar efter insjuknande, jämfört med en kombination av datortomografi och lumbalpunktion (starkt vetenskapligt underlag). För att upptäcka SAB inom 6 timmar efter insjuknandet med datortomografi som enda diagnostiska metod krävs att läkare på akutmottagningen har grundläggande neurologisk kompetens i anamnes och neurologiskt status. I sjukhistorian skall inte fokala symtom eller medvetandeförlust ha förekommit, patienten skall ha huvudvärk och inte isolerad nackvärk, insjuknandetiden skall vara säkerställd, och neurologstatus skall vara normalt (inga fokala avvikelser, full vakenhetsgrad, avsaknad av avvikelser vid ögonbottenundersökning tydande på SAB eller ökat intra-kraniellt tryck, avsaknad av nackstyvhet). Dessutom behöver den läkare som bedömer DT-bilderna har neuroradiologisk kompetens (alternativt att bilder kan länkas eller eftergranskas av läkare med sådan kompetens). Remiss till DT skall innefatta uppgift om vilken diagnos som misstänks samt insjuknandetid. DT-bilderna ska också vara av tillräckligt god kvalitet för att en bedömning av SAB ska vara möjlig. Saknas dessa förutsättningar krävs fortsatt komplettering med lumbalpunktion vid normal DT, även om denna utförts inom 6 timmar efter insjuknandet. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter förutsatt att kvalitetskraven enligt ovan är uppfyllda. En ny rutin att undvara lumbalpunktion tar bort de biverkningar som är förenade med likvorundersökning, såsom huvudvärk, likvorläckage och subduralhematom. Sluten vård motiverad av väntetiden för att utföra lumbalpunktion (som tidigast ska ske 12 timmar efter insjuknandet) blir inte heller nödvändig med ny rutin med enbart DT-diagnostik. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår 3 studier [1-3], alla observationsstudier, med totalt 3 881 patienter. Av dessa var det totalt 1 589 personer som diagnostiserades med SAB genom DT. 1. En retrospektiv dansk studie [1] inkluderade 499 patienter remitterade till neurokirurgisk klinik med misstänkt SAB. I 203 fall uteslöts SAB med normal DT och lumbalpunktion. 296 patienter diagnostiserades med SAB; 295 patienter med hjälp av DT och 1 patient med enbart lumbalpunktion. Denna patient undersöktes först 6 dagar efter insjuknandet. Under dag 1 5 efter insjuknandet hade DT en sensitivitet och specificitet av 100 procent. Författarna anger att man inte kan fastställa någon säker tidpunkt när lumbalpunktion inte behöver göras vid normal DT, men föreslår inom 3 dagar efter insjuknandet. 59 procent av patienterna hade SAB, vilket är högre än den andel som vanligen ses i icke-selekterade material med åskknallshuvudvärk. Studien inkluderade emellertid även patienter med fokala eller generaliserade neurologiska bortfall eller statusfynd. 8 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Diagnostik med datortomografi 2. En prospektiv kanadensisk studie [2] inkluderade 3 132 patienter med åskknallshuvudvärk utan andra symtom eller avvikelser i neurologstatus. Studien genomfördes vid 11 kanadensiska akutmottagningar. 240 patienter (7,7 %) diagnostiserades med SAB. 953 patienter genomgick DT inom 6 timmar efter insjuknandet. Enbart DT påvisade SAB i samtliga 121 fall med SAB inom detta tidsintervall. DT bedömdes av att stort antal radiologer inom såväl allmänradiologi som neuroradiologi. I 3 fall bedömdes DT först som normal av akutläkare men som SAB av radiolog. I 1 fall bedömdes DT som falskt negativ av en radiolog under utbildning. Alla patienter med negativ DT genomgick inte lumbalpunktion men 97 procent eller fler av DT-negativa patienter följdes upp per telefon och i hälsodatabaser utan att något fall diagnostiserat retrospektivt som SAB eller insjuknande i ny SAB påträffades. För 953 patienter som genomgick DT inom 6 timmar efter insjuknandet identifierades alla patienter med DT, vilket ger sensitivitet på 100 procent (97 100 %), specificitet 100 procent (99,5 100 %), negativit prediktivt värde 100 procent (99,5 100 %), och positivt prediktivt värde 100 procent (99,5 100 %). Studien är prospektiv och återspeglar klinisk rutin. Andel SAB bland alla med åskknallshuvudvärk var 7,7 procent vilket stämmer väl överens med andel i andra icke-selekterade studier. Studien belyser nödvändigheten av radiologisk kompetens i granskning av DT av SAB. Särskild uppmärksamhet krävs för diagnostik av små subaraknoidalblödningar i sulci, perimesencefalt, basalt och över konvexiteterna. 3. En retrospektiv holländsk studie [3] inkluderade 250 patienter med misstänkt SAB och full vakenhetsgrad som remitterades till ett neurokirurgiskt centrum. Patienter där SAB redan diagnostiserats på initiala sjukhuset inkluderades inte. Likvorundersökning gjordes i alla fall med normal DT. Sensitiviteten för DT inom 6 timmar efter insjuknandet (137 patienter) var 98,5 procent. Alla patienter med SAB diagnostiserades utom 1 fall med en cervikal arteriovenös kärlmissbildning som emellertid hade nackvärk i stället för huvudvärk. Om denna patient exkluderades var sensitivitet, specificitet, negativt och positivt prediktivt värde 100 procent. Andelen SAB var 42 procent, vilket är högre än vad som ses i icke-selekterade material med åskknallshuvudvärk. Författarna poängterar att DT-granskning gjordes av erfarna radiologer. Från litteratursökningen har 2 andra artiklar särskilt beaktats: Mark med flera (2013) [4] angav i en retrospektiv studie att 11 av 55 patienter med SAB hade normal DT trots att denna gjorts inom 6 timmar efter insjuknandet. Diagnostiken av dessa fall kan emellertid ifrågasättas (letter to the editor Vergouven och Rinkel). Brunell och medarbetare (2013) [5] rapporterade utfall av lumbalpunktion vid utredning av SAB i ett svenskt material, men studien belyser inte diagnostisk säkerhet inom 6 timmar efter insjuknandet. Saknas någon information i studierna? Ingen relevant information saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 9

Diagnostik med datortomografi Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Cortnum, S, Sorensen, P, Jorgensen, J. Determining the sensitivity of computed tomography scanning in early detection of subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2010; 66(5):900-2; discussion 3. 2. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M, Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography performed within six hours of onset of headache for diagnosis of subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2011; 343:d4277. 3. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen, MD. Time-dependent test characteristics of head computed tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012; 43(8):2115-9. 4. Mark, DG, Hung, YY, Offerman, SR, Rauchwerger, AS, Reed, ME, Chettipally, U, et al. Nontraumatic subarachnoid hemorrhage in the setting of negative cranial computed tomography results: external validation of a clinical and imaging prediction rule. Annals of emergency medicine. 2013; 62(1):1-10 e1. 5. Brunell, A, Ridefelt, P, Zelano, J. Differential diagnostic yield of lumbar puncture in investigation of suspected subarachnoid haemorrhage: a retrospective study. Journal of neurology. 2013; 260(6):1631-6. Rad: C7b Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, 6 timmar eller längre efter insjuknande Åtgärd: Datortomografi, vid normal DT även lumbalpunktion Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har mycket hög diagnostisk precision. Kommentar: I de fall datortomografi inte påvisat subaraknoidalblödning hos patienter med åskknallshuvudvärk undersökta med datortomografi 6 timmar 10 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Diagnostik med datortomografi eller längre efter insjuknandet krävs efterföljande diagnostik med lumbalpunktion för att säkert kunna utesluta och påvisa subaraknoidalblödning. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Åskknallshuvudvärk (plötslig debut av svår huvudvärk av en typ man inte haft tidigare) är ett relativt vanligt tillstånd. Åskknallshuvudvärk kan ha ett flertal bakomliggande orsaker, såsom subaraknoidalblödning (SAB), reversibelt cerebralt vasokonstriktions-syndrom, cerebral venös trombos, virusmeningit och dissektion. Åskknallshuvudvärk orsakas av SAB i 8 12 procent av alla fall. SAB är ett mycket allvarligt och behandlingskrävande tillstånd varför säker diagnostik är nödvändig. Första diagnostiska åtgärd vid åskknallshuvudvärk är datortomografi (DT). Tidigare studier har visat att metoden kan påvisa SAB i de flesta fall, men inte i alla. Känsligheten hos DT att påvisa SAB minskar ju senare undersökningen görs efter insjuknandet. Vid åskknallshuvudvärk där initial DT inte påvisar SAB har klinisk rutin varit att komplettera med lumbalpunktion med analys av blodpigment för att nå full diagnostisk känslighet. Lumbalpunktionen bör göras 12 timmar eller senare efter insjuknandet (vid en tidpunkt då röda blodkroppar har sönderfallit och gett upphov till blodpigment) för säkrast diagnostiska utfall. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet subaraknoidalblödning har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid åskknallshuvudvärk 6 timmar eller mer efter insjuknande, och där patienten uppvisar normal neurologi (se rad C7a), har datortomografi endast en sensitivitet på 90 procent eller mindre för att upptäcka subaraknoidalblödning, jämfört med kombinationen datortomografi och lumbalpunktion som har en 100 procentig sensitivitet inom de närmaste dagarna efter insjuknandet (starkt vetenskapligt underlag). Studierna visar att även om DT-bilderna granskas av erfarna neuroradiologer uppnås inte 100 procentig sensitivitet för att påvisa SAB. I de fall DT inte påvisat SAB hos patienter med åskknallshuvudvärk undersökta med DT mer än 6 timmar efter insjuknandet krävs därför efterföljande diagnostik med lumbalpunktion för att säkert kunna utesluta eller påvisa SAB. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Lumbalpunktion kan vara förenad med komplikationer (se rad C7a), men risk för detta bedöms vara mindre än risken att missa att diagnostisera ett potentiellt mycket allvarligt tillstånd. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår 2 observationsstudier [1, 2] med sammanlagt 3 382 personer. Av dessa var det totalt 232 personer som diagnostiserades med SAB med hjälp av DT. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 11

Diagnostik med datortomografi 1. En prospektiv kanadensisk studie (2011) [1] inkluderade 3 132 patienter med åskknallshuvudvärk utan andra symtom eller avvikelser i neurologstatus. Studien genomfördes vid 11 kanadensiska akutmottagningar. 240 patienter (7,7 %) diagnostiserades med SAB. Av 119 patienter med SAB undersökta mer än 6 timmar efter insjuknandet diagnostiserades 17 först på annat sätt än med DT (lumbalpunktion i 15 fall samt med andra kliniska och diagnostiska kriterier i 2 fall). Studien är prospektiv och återspeglar klinisk rutin. Om DT utförs 6 timmar eller senare efter insjuknandet uppnås inte 100 procentig sensitivitet i diagnostik av SAB med enbart DT. 2. En retrospektiv holländsk studie (2012) [2] inkluderade 250 patienter med misstänkt SAB och full vakenhetsgrad som remitterades till ett neurokirurgiskt centrum. Patienter där SAB redan diagnostiserats på initiala sjukhuset inkluderades inte. Likvorundersökning gjordes i alla fall med normal DT. Hos 113 patienter undersökta med DT 6 timmar eller senare efter insjuknandet påvisades SAB i 37 fall. Av 76 patienter med normalt eller osäkert DTfynd påvisades SAB med lumbalpunktion hos 5 patienter. Även denna studie visar att 100 procentig sensitivitet för diagnostik av SAB inte uppnås om DT utförs 6 timmar eller senare efter undersökningen, inte ens om DTgranskningen gjorts av erfarna radiologer. Saknas någon information i studierna? Ingen relevant information saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M, Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography performed within six hours of onset of headache for diagnosis of subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2011; 343:d4277. 2. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen, MD. Time-dependent test characteristics of head computed tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012; 43(8):2115-9. 12 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Intravenös trombolysbehandling Intravenös trombolysbehandling Rad: D1 Tillstånd: Ischemisk stroke, utan övre åldersgräns Åtgärd: Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tpa) inom 3 timmar från symtomdebut Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har god effekt och säkerhet. Kommentar: Vid subgruppsanalyser med avseende på ålder blir det vetenskapliga underlaget begränsat. Risken för symtomgivande intrakraniell blödning kan vara ökad vid trombolysbehandling i åldrar över 80 år. Därför bör särskild försiktighet iakttas vid trombolysbehandling i dessa högre åldrar. I Läkemedelsverkets godkännande för trombolysbehandling finns i nuläget endast indikation för patienter under 80 år. Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför godkänd indikation men medför ett större ansvar för den enskilde läkaren. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Ischemisk stroke inträffar till följd av en ocklusion av en intrakraniell artär med minskning av lokalt cerebralt blodflöde. Ischemisk stroke är den vanligaste strokeformen. Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tpa) återställer eller förbättrar blodflödet till det ischemiska området. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet ischemisk stroke har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid ischemisk stroke hos vuxna personer i alla åldrar medför trombolysbehandling med tpa inom 3 timmar från symtomdebut jämfört med placebo- /eller kontrollgrupp ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död (starkt vetenskapligt underlag) NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 13

Intravenös trombolysbehandling en absolut riskreduktion på 9 procentenheter för funktions- och aktivitetsnedsättning med modified rankin scale 0 2 (odds ratio (OR): 1,53, 95-procentigt konfidensintervall (KI): 1,26 1,86) (starkt vetenskapligt underlag) en absolut riskökning på 6,8 procentenheter för symtomgivande intracerebrala blödningar (OR: 4,55, KI 2,92 7,09) (starkt vetenskapligt underlag). Vid ischemisk stroke hos personer 80 år eller yngre medför trombolysbehandling med tpa inom 3 timmar från symtomdebut jämfört med placebo- /eller kontrollgrupp ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död jämfört med personer över 80 år (starkt vetenskapligt underlag) en absolut riskreduktion på 9,5 procentenheter för funktions- och aktivitetsnedsättning med modified rankin scale 0 2 OR: 1,51, KI: 1,18 1,93) (starkt vetenskapligt underlag) en riskökning på 3,1 4,6 procentenheter för symtomgivande intracerebrala blödningar (starkt vetenskapligt underlag). Vid ischemisk stroke hos personer över 80 år medför trombolysbehandling med tpa inom 3 timmar från symtomdebut ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död jämfört med personer 80 år eller yngre (begränsat vetenskapligt underlag) en absolut riskreduktion på 9,6 procentenheter för funktions- och aktivitetsnedsättning jämfört med placebo- eller kontrollgrupp med modified rankin scale 0 2 (OR: 1,68, KI: 1,20 2,34) (starkt vetenskapligt underlag) ingen säkerställd skillnad i risk för symtomgivande hjärnblödningar jämfört med personer 80 år eller yngre (begränsat vetenskapligt underlag). Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Trombolysbehandling med tpa inom 3 timmar vid ischemisk stroke medför ökad risk för symtomgivande intracerebrala blödningar (se specificerad riskökning i slutsatserna ovan). Trombolysbehandling medför också ökad risk för andra blödningar. I VISTA-studien [1], beskriven nedan, var risken för symtomgivande intracerebral blödning högre i gruppen över jämfört med under 80 år, men skillnaden var inte statistiskt säkerställd (OR: 1.31, KI: 0.93 1.84). I en metaanalys av observationsstudier beskrivna nedan, noteras också en statistiskt icke säkerställd trend till ökad risk för symtomgivande hjärnblödningar hos individer över jämfört med under 80 år [2]. I det nationella kvalitetsregistret Riks-Stroke var frekvensen symtomgivande intrakraniella blödningar under 2012 högre i åldrar över 80 år (8,5 %) än i yngre åldergrupper (5,3 %) [3]. 14 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Intravenös trombolysbehandling Vilka studier ingår i granskningen? En systematisk översikt och metaanalys med resultat redovisade i upp till 12 randomiserade kliniska prövningar (RCT) och 7 012 patienter [4] behandlade med tpa eller placebo-/kontrollgrupp inom 6 timmar efter symtomdebut. Inkluderade patienter var över 18 år och i 3 av studierna även över 80 år. I förspecificerade subgruppsanalyser redovisas resultat för patienter behandlade inom 3 timmar respektive för patienter 80 år eller yngre och patienter över 80 år. IST-3 (the third international stroke trial) [5] är den enskilt största RCT-n som ingår i systematiska översikten/meta-analysen [4]. I kvalitetsregistret Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study (SITS-MOST) [6] presenteras säkerhetsdata på 6 483 patienter med ischemisk stroke behandlade vid 285 center och 14 länder under år 2002 2006. I kvalitetsregistret Riks-Stroke presenteras säkerhetsdata på 2 535 tpabehandlade patienter vid 78 svenska strokeenheter under år 2003 2008 [7]. I senaste årsrapporten rapporteras risk för symtomgivande hjärnblödning hos tpa-behandlade personer över respektive upp till 80 år [3]. I en fall-kontrollstudie [1] jämfördes 23 334 tpa-behandlade patienter i kvalitetsregistret Safe Implementation International Stroke Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) under år 2002 2009 med 6 166 placebo- eller neuroprotektionsbehandlade patienter i Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) under år 1998 2007. Av dessa 29 500 patienter i SITS-VISTA var 3 472 (11,8 %) över 80 år. I en systematisk översikt och metaanalys av 13 observationsstudier [2] redovisas dödlighet, funktionsnedsättning (modified rankin scale 0 1) och symtomgivande hjärnblödningar vid 3 månader efter intravenös behandling med rtpa hos 746 personer över 80 år jämfört med 2 772 personer i åldern 80 år eller yngre. Saknas någon information i studierna? Studieprotokoll av en uppdaterad poolad metaanalys av The Stroke Thromolysis Trialists Collaborative Group (STT) har presenterats [3] men resultaten är ännu inte publicerade. I denna förannonserade studie kommer resultat redovisas av individuella patientdata från samtliga stora tidigare publicerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS, ECASS-1, ECASS-2, ECASS- 3, EPITHET, ATLANTIS A, ATLANTIS B, TESPI och IST-3) där effekten av intravenös behandling med tpa (alteplase) jämförs mot placebo- /kontrollgrupp. Primära analyser innefattar effekt på funktions- och aktivitetsnedsättning av tidsfördröjning från symtomdebut till startad tpabehandling, ålder och hjärnskadans svårighetsgrad [3]. Sekundära analyser innefattar död vid 3 månader, symtomgivande och dödliga intracerebrala blödningar samt symtomgivande hjärnsvullnad. STT avser att studera effektpåverkan av blodtryck, blodsocker och kroppstemperatur liksom kön, förmaksflimmer, röntgenfynd och medicinering vid baseline. I fall-kontrollstudien [1] respektive i systematiska översikten och metaanalysen av observationsstudier [2] med jämförelse av personer över 80 år re- NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 15

Intravenös trombolysbehandling spektive 80 år eller yngre anges inte specifikt inom vilket tidsintervall från symtomdebut som trombolysbehandlingen startats. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ, Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical research ed). 2010; 341:c6046. 2. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712-7. 3. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis of individual participant data from all randomized trials of intravenous rt-pa vs. control: statistical analysis plan for the Stroke Thrombolysis Trialists' Collaborative meta-analysis. Int J Stroke. 2013; 8(4):278-83. 4. Wardlaw, JM, Murray, V, Berge, E, del Zoppo, G, Sandercock, P, Lindley, RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012; 379(9834):2364-72. 5. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G, Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012; 379(9834):2352-63. 6. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Ford, GA, Grond, M, Hacke, W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007; 369(9558):275-82. 7. Eriksson, M, Jonsson, F, Appelros, P, Asberg, KH, Norrving, B, Stegmayr, B, et al. Dissemination of thrombolysis for acute ischemic stroke across a nation: experiences from the Swedish stroke register, 2003 to 2008. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010; 41(6):1115-22. 16 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Intravenös trombolysbehandling Rad: D2 Tillstånd: Ischemisk stroke, utan övre åldersgräns Åtgärd: Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tpa) inom 3,0 4,5 timmar från symtomdebut Motivering till rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har god effekt och säkerhet. Kommentar: Vid subgruppsanalyser med avseende på ålder blir det vetenskapliga underlaget begränsat. Risken för symtomgivande intrakraniell blödning kan vara ökad vid trombolysbehandling i åldrar över 80 år. Därför bör särskild försiktighet iakttas vid trombolysbehandling i dessa högre åldrar. I Läkemedelsverkets godkännande för trombolysbehandling finns i nuläget endast indikation för patienter under 80 år. Fri förskrivningsrätt möjliggör ordination utanför godkänd indikation men medför ett större ansvar för den enskilde läkaren. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Ischemisk stroke inträffar till följd av en ocklusion av en intrakraniell artär med minskning av lokalt cerebralt blodflöde. Ischemisk stroke är den vanligaste strokeformen. Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tpa) återställer eller förbättrar blodflödet till det ischemiska området. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet ischemisk stroke har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid ischemisk stroke hos personer 80 år eller yngre medför trombolysbehandling med tpa inom 3,0 4,5 timmar från symtomdebut jämfört med placebo-/kontrollgrupp ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död (starkt vetenskapligt underlag) en absolut riskreduktion på 7,2 procentenheter för funktions- och aktivitetsnedsättning med modified rankin scale 0 2 (odds ratio (OR): 1,34 (95-procentigt konfidensintervall (KI): 1,02 1,72) (starkt vetenskapligt underlag) NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 17

Intravenös trombolysbehandling en absolut riskökning på 2,2 4,2 procentenheter för symtomgivande intracerebrala blödningar (starkt vetenskapligt underlag). Vid ischemisk stroke hos personer över 80 år medför trombolysbehandling med tpa sågs en likvärdig effekt (ingen säkerställd skillnad) av överlevnad och funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0 2) vid 6 månader i subgruppsanalys av tid till randomisering (0 3 jämfört med 3 4,5 timmar jämfört med 4,5 6 timmar) (p=0,613) (begränsat vetenskapligt underlag) Vid ischemisk stroke hos personer över 80 år medför trombolysbehandling med tpa insatt 0 6 timmar efter symtomdebut ett gynnsamt resultat med lägre andel som var funktionsberoende eller hade avlidit efter 18 månaders uppföljning (OR: 1,57, KI: 1,11 2,23)( begränsat vetenskapligt underlag). Hos personer över 80 år med ischemisk stroke som trombolysbehandlas med tpa inom 3,0 4,5 timmar från symtomdebut saknas vetenskapligt underlag med avseende på dödlighet och intracerebrala blödningar, var god se stycket Saknas någon information om studierna nedan. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Trombolysbehandling med tpa inom 3,0 4,5 timmar efter symtomdebut vid ischemisk stroke medför ökad risk för symtomgivande intracerebrala blödningar (se specificerad riskökning i slutsatserna ovan). Trombolysbehandling medför också ökad risk för andra blödningar. De trombolysstudier som inkluderat patienter över 80 år har inte redovisat blödningsrisken vid behandling i tidsfönstret 3 4,5 timmar specifikt för denna åldersgrupp. Vid behandling inom 3 timmar är blödningsrisken sannolikt högre i åldrar över jämfört med under 80 år (se ovan). Vilka studier ingår i granskningen? I en poolad metaanalys av individuella patientdata från samtliga stora tidigare publicerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS del 1, NINDS del 2, ECASS I, ECASS II, ATLANTIS A och ATLANTIS B) med sammanlagt 2 775 personer jämfördes effekten av intravenös behandling med tpa (alteplase) mot placebo vid ischemisk stroke insatt vid olika tidpunkter efter symtomdebut [1]. Gynnsam effekt vid 3 månader efter strokeinsjuknande definierades som ingen eller minimal funktions- och aktivitetsnedsättning (mätt som modified rankin scale 0 1, Barthels Index 95 100 och NIH Stroke Scale 0 1). Vid tpa-behandling insatt vid olika tidsintervall efter insjuknande sågs ett gynnsamt utfall men med gradvis klart minskad positiv effekt. För behandling med tpa jämfört med placebo sågs gynnsamt resultat vid behandlingsstart: vid 0 90 minuter odds ratio (OR) 2,81 (95 % KI 1,75 4,50), vid 91 180 minuter OR 1,55 (1,12 2,15), vid 181 270 minuter OR 1,40 (1,05 1,85) och vid 271 360 minuter OR 1,15 (0,90 1,47). Dessa data var justerade för prognostiska variabler (ålder, blodsocker, hjärnskadans svårighetsgrad, blodtryck med flera). Symtomgivande hjärnblödning sågs hos 18 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Intravenös trombolysbehandling 5,9 procent av de tpa-behandlade patienterna jämfört med 1,1 procent hos dem som fått placebo. Ingen säkerställd ökad blödningsrisk sågs vid senare insatt behandling. Antal patienter behandlade vid 3,0 4,5 timmar efter insjuknande var 801 (390 behandlade med tpa och 411 med placebo). I European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS-III) randomiserades patienter med ischemisk stroke i åldern 18 80 år till tpa IV (0,9 mg/kg under 60 minuter med 10 procent bolus) eller placebo vid 3,0 4,5 timmar efter symtomdebut [2]. Studien var av typen multicenter, internationell, dubbelblind, intention-to-treat-typ med 821 patienter (418 behandlade med alteplase och 403 med placebo). ECASS-III inleddes med inklusionen 3 4 timmar men ändrades i maj 2005 då 228 patienter inkluderats till att innefatta patienter i tidsintervallet 3,0 4,5 timmar. I gruppen behandlade med tpa sågs en större andel patienter som blev utan eller med minimal aktivitetsnedsättning (definierat som modified rankin scale 0 1) vid 3 månader efter symtomdebut jämfört med i placebogruppen (52,4 % i tpa-gruppen jämfört med 45,2 procent i placebogruppen, ARR 7,2 procent, NNT 14, OR 1,34, 95 % KI 1,02 1,76). Globalt mått av 4 skalor för neurologiska nedsättningar och aktivitetsnedsättningar (mrs + BI + NIHSS + GOS) visade också gynnsamt utfall i tpa jämfört med placebogruppen (OR 1,28; 95 % KI 1,00 1,65). Dödlighet skiljde sig inte åt mellan grupperna behandlade med tpa, 7,7 procent jämfört med placebo (8,4 procent). Andel med symtomgivande intrakraniella blödningar (definierat som påvisat blod i hjärnan eller inom kraniet med en neurologisk försämring av 4 poäng på NIHSS) var ökad i tpagruppen (2,4 %) jämfört med 0,2 procent i placebogruppen (absolut riskökning ARÖ 2,2 %, numbers needed to harm (NNH) 45, OR: 9,85, 95 % KI: 1,26 77,32). I kvalitetsregister- och observationsstudien Safe Implementation of Treatments in Stroke, a prospective internet-based audit of the International Stroke Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) [3] rapporterades säkerhet hos 664 patienter med ischemisk stroke behandlad med tpa vid 3,0 4,5 timmar efter symtomdebut som jämfördes med motsvarande 11 865 patienter som behandlats vid 0 3 timmar och rapporterats i den öppna observationsstudien SITS- MOST. Andel med symtomgivande hjärnblödning (definierat som påvisat blod i hjärnan eller inom kraniet med en neurologisk försämring av 4 poäng på NIHSS) var 2,2 procent bland de behandlade vid 3,0 4,5 timmar jämfört med 1,6 procent hos de behandlade vid 0 3 timmar (OR 1,18, 95 % KI 0,89 1,55). Även vid statistisk justering för prognostiska variabler sågs ingen säkerställd skillnad mellan grupperna behandlade vid 3,0 4,5 timmar respektive 0 3 timmar. Dödlighet vid 3 månader efter strokeinsjuknande skiljde sig inte heller åt mellan patienter behandlade med tpa inom 3,0 4,5 timmar (12,7 %) jämfört med dem som behandlades inom 0 3 timmar (12,2 %), OR 1,02 (KI 0,90 1,17). The third international stroke trial (IST-3) är en internationell multicenter pragmatisk studie, med 12 länder och 156 sjukhus, där 3 035 personer med ischemisk stroke 0-6 timmar efter symtomdebut randomiserades enligt intention-to-treat 1:1 till öppen behandling med tpa eller placebo/ingen behandling och med blindad uppföljning vid 6 [4] respek- NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 19

Intravenös trombolysbehandling tive 18 månader [5]. Vid uppföljning vid 6 månader sågs en likvärdig effekt (ej signifikant skild) av överlevnad och funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0 2) i subgruppsanalys av tid till randomisering (0 3 jämfört med 3 4,5 timmar jämfört 4,5 6 timmar) (p=0,613) [4]. Vid 18 månaders uppföljning sågs hos personer över 80 år med behandling insatt 0 6 timmar efter symtomdebut ett gynnsamt resultat med lägre andel som var funktions-beroende eller hade avlidit (OR: 1,57, KI: 1,11 2,23) [5]. I kvalitetsregistret Riks-Stroke årsrapport från 2012 rapporteras hjärnblödning med symtomförsämring efter tpa-behandling insatt 0 4,5 timmar efter symtomdebut hos 8,5 procent hos patienter över 80 år jämfört med 4,9 procent hos patienter 80 år eller yngre [6]. I en fall-kontrollstudie [7] jämfördes 23 334 tpa-behandlade patienter i kvalitetsregistret Safe Implementation International Stroke Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) under år 2002 2009 med 6 166 placebo- eller neuroprotektionsbehandlade patienter i Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) under år 1998 2007. Av dessa 29 500 patienter i SITS-VISTA var 3 472 (11,8 %) över 80 år. En likartad gynnsam effekt, mätt som modified Rankin Scale vid 3 mån av tpa- jämfört med placebo-behandlade patienter sågs både hos personer 80 år och yngre (n=25789, OR 1.6, KI 1,5 1,7) och över 80 år (n=3439, OR 1,4, KI 1,3 1,6) [7]. Andelen med symtomgivande hjärnblödningar definierat enligt SITS-MOST var 2,5 procent (54 av 2163 personer över 80 år och 1,9 procent (398 av 20759 patienter 80 år eller yngre), OR 1,3 (KI0,96 1,8, p=0,07). I en systematisk översikt och metaanalys av 13 observationsstudier [8] redovisas dödlighet, funktionsnedsättning (modified rankin scale 0 1) och symtomgivande hjärnblödningar vid 3 månader efter intravenös rtpabehandling hos 746 personer över 80 år jämfört med 2 772 personer 80 år och yngre. Saknas någon information i studierna? Studieprotokoll av en uppdaterad poolad metaanalys av The Stroke Thromolysis Trialists Collaborative Group (STT) har presenterats [6] men resultaten är ännu inte publicerade. I denna förannonserade studie kommer resultat redovisas av individuella patientdata från samtliga stora tidigare publicerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS, ECASS-1, ECASS-2, ECASS- 3, EPITHET, ATLANTIS A, ATLANTIS B, TESPI och IST-3) där effekten av intravenös behandling med tpa (alteplase) jämförs mot placebo-/ kontrollgrupp. Primära analyser innefattar effekt på funktions- och aktivitetsnedsättning av symtomdebut till startad tpa-behandling, ålder och hjärnskadans svårighetsgrad ENREF 9 [6]. Sekundära analyser innefattar död efter 3 månader, symtomgivande och dödliga intracerebrala blödningar samt symtomgivande hjärnsvullnad. STT avser att studera effektpåverkan av blodtryck, blodsocker och kroppstemperatur liksom kön, förmaksflimmer, röntgenfynd och medicinering vid baseline. I fall-kontrollstudien [7] respektive i systematiska översikten och metaanalysen av observationsstudier [8] med jämförelse av personer över 80 år re- 20 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013

Intravenös trombolysbehandling spektive 80 år eller yngre anges inte specifikt inom vilket tidsintervall från symtomdebut som trombolysbehandlingen startats. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Hacke, W, Donnan, G, Fieschi, C, Kaste, M, von Kummer, R, Broderick, JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt- PA stroke trials. Lancet. 2004; 363(9411):768-74. 2. Hacke, W, Kaste, M, Bluhmki, E, Brozman, M, Davalos, A, Guidetti, D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13):1317-29. 3. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Hacke, W, Millan, M, Muir, K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008; 372(9646):1303-9. 4. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G, Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012; 379(9834):2352-63. 5. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial [IST-3]): 18-month follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013; 12(8):768-76. 6. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis of individual participant data from all randomized trials of intravenous rt-pa vs. control: statistical analysis plan for the Stroke Thrombolysis Trialists' Collaborative meta-analysis. Int J Stroke. 2013; 8(4):278-83. 7. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ, Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical research ed). 2010; 341:c6046. 8. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712-7. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013 21

Intravenös trombolysbehandling 22 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2013