α1-antitrypsin Brist Joyce Carlson, Labmedicin Skåne Klinisk kemi och Biobanken
Andlös upptäckt hos två patienter från Eksjö med emfysem 1962
Proteas- antiproteas imbalans Proteas Hämmare
Proteas- antiproteas imbalance Proteas Hämmare Pi Z- Antitrypsin Leukocyt elastas
Activated α-1-antitrypsin
Genetiska Varianter av α1-at g/l PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ
AAT Proteinet Active site Methionine 370 380 390 400 VLTIDEKGTE AAGAMFLEAI P M SIPPEVKF NKPFVFLMIE Carboxymethylation by smoke
Effekt av rökning på α1-at aktivitet g/l PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ
Prevalens av AAT Brist Pi ZZ AAT brist 1/1600 Svenskar 10 15% normal plasma AAT halt Pi MZ heterozygotes - 4.6% av Svenskar ca 57% normal plasma AAT halt Pi SS homozygoter - ca 3% av befolkningen? ca 60% normal AAT halt. Pi SZ heterozygoter ca 1 /100 Svenskar ca 37% normal AAT halt
Harvey Sharp 1969, 72 juvenil cirros med PAS-positiva inklusionskroppar i 2 bröder med AATD
Natural historia av α1-antitrypsin brist Neonatal hepatit Lever Cirrhos % 10 3 Ålder 0 Emfysem Lever Cirrhos Primär Levercancer 60-70 20 7 30-40 60 Annan dödsorsakd dsorsak 20 80
Risk for Liver Disease in PiZZ AATD NEJM 1986 Cirros 8/17 obducerade PiZZ 5/9 män, 3/8 kvinnor 5/68 obducerade kontroller OR = 7.8, p<0.001 95% CI 2.4 24.7 Primär Lever Cancer 5/17 obducerade Pi ZZ 3/9 män, 2/8 kvinnor 1/68 obducerade kontroller OR = 20, P<0.001 95% CI 3.5 114.3
Medelvärde av leverprover hos 64 heterozygoter och 128 kontroller vid diagnos av leversjukdom Analysis Ref. Pi MZ, SZ Controls ASAT µkat/l < 0.67 1,4 2,2 ALAT µkat/l < 0.67 1,5 2,2 GT µkat/l < 1.0 3,4 4,1 ALP µkat/l < 4.6 6,5 6 Bili µmol/l 3-20 28 23 PoP % > 100 83 85 ABT % 4-8 3 3,2 Albumin g/l 36-48 40 39 IgG g/l 7-15 16 15 IgA g/l 0.5-3 2,7 2,8 IgM g/l 0.4-2 1,5 1,4 Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42
Diagnos (orsak) hos 64 heterozygoter och 128 kontroller med leversjukdom Etiology Heterozyg Controls P Alcohol 12 50 < 0.01 Hjärtsvikt 7 13 NS System sjd 6 9 NS Autoimmun 3 14 NS Virus 142 8 NS Bland orsak 20 31 NS Kryptogen (okänd 14 3 < 0.001 Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42
Svårighetsgrad vid uppföljning Subgrupp heterozyg Kontroller P Uppföljningstiden 3.2 yrs 2.8 yrs "friska" 20 46 NS leverförstoring 11 29 NS kronisk utan cirros 8 15 NS cirros (Pugh A+B) 10 16 NS Cirros (Pugh C) 9 11 <0.01 Levercancer 6 1 < 0.05 Jfr med 13 / 793 non-heterozygotes < 0.001 * Total 64 128
Transgena Möss uttrycker humant Pi M och Pi Z α1-antitrypsin Joyce Carlson, Rick Sifers, Savio L.C. Woo Baylor College of Medicine Houston, Texas, USA
Antitrypsin protein bildades i Lever Proximala njurtubuli Binjurarna (zonula glomerulosa) Magsäcks slemhinnan (antrum) Endocrin och exocrin bukspotskörtel Brosk (och slemkörtlar i luftrören) Ganglia och nerver
Humant AAT i leverceller hos en Pi Z transgena mus
Humant AAT i leverceller hosen Pi Z transgena mus
Pi M Gastric mucosa
Pi Z Gastric mucosa
Peyer s Plaque in a Pi M Mouse
PI Z Small intestine Goblet Cells
Exocrin och Endocrin bukspottskörtel
Islet of Langerhans
Pi Z and proximal renal tubuli
PI M Zonula glomerulosa adrenal gland
Pi Z Bröstkorgs Brosk
Pi M Bronchial Cartilage
PI Z Parasympathetic? ganglion
PI Z Brain
PI Z skin hair follicle
Våra C57Bl / Agouti möss utvecklade aldrig levercirros eller cancer. Andra forskar med samma sorters möss rapporterade att de faktiskt fick leversjukdom. What was the difference? DNA struktur? Antal gen kopior? Diet? Scientific bias?
Hur ställer vi diagnosen? Klinisk misstanke Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering
Iso-elektrisk fokusering
Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys Forskning Prenatal diagnostik
Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys 4. Histologi PAS + inklusioner Immunhistokemi
Harvey Sharp 1969, 72 juvenile cirrhosis with PAS-positive inclusion bodies in AATD
Hur ställer vi diagnosen? 1. Klinisk misstanke 2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri) Låg halt Isoelektrisk fokusering 3. DNA analys 4. Histologi PAS + inklusioner Immunhistokemi 5. Obduktion
Behandling? Prevention Minska inflammation? Avkorta feberperioder? Prenataldiagnostik?? Levertransplantation