Introduktion till farmakokinetik FSL HT14 Michael Ashton Enheten för farmakokine;k och läkemedelsmetabolism Sek;onen för farmakologi
Farmakokinetik Pharmacon [grek.] läkemedel/ört Kinetikos [grek.] (kroppar i) rörelse Vad händer med läkemedlet i kroppen?
Hur skall läkemedel doseras? Vilken dos? Hur ofta? Beror av: - hur kraftig effekt som önskas - hur läkemedlet intas (injektion, tablett, plåster) - hur snabbt läkemedlet försvinner ur kroppen
Farmakokine;k - varför? Vik;gt vid utveckling av nya läkemedel Val av lämplig substans Hjälpmedel för aj förstå betydelsen av toxikologiska fynd i rela;on ;ll människa (speciesskillnader)
Farmakokine;k - varför? Hur använda nya och gamla läkemedel på bästa säj (bra effekt och inga biverkningar) Dosering (individanpassad?) Speciella pa;entpopula;oner (barn, äldre) Interak;oner
Medicinering med många läkemedel samtidigt Läkemedelsinteraktioner = Läkemedelskrockar Är oftast av farmakokinetisk orsak
Farmakokine;k - från dos ;ll effekt Dos Koncentration Effekt
Vanligaste administreringssätten Parenterala (vid sidan av magtarmkanalen) Intravenöst (bolus eller infusion) Intramuskulärt Subkutant/perkutant Enterala Peroralt (PO) Sublingualt/buccalt Rektalt Övriga Transdermalt Pulmonärt
Blood concentra;ons ayer IV bolus dose 1 0.9 0.8 Plasma concn. 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 t 1/2 0 6 12 18 24 Time [hr]
AUC = exponeringsmåj Plasma concn. 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Area Under the Curve 0 6 12 18 24 Time [hr]
Clearance (CL) = elimina;onsförmåga Vi har olika CLEARANCE för olika substanser (läkemedel) Vi (popula;onen) har olika CLEARANCE för samma substans (läkemedel) pga skillnader mellan individer
Orsaker (ll farmakokine(sk variabilitet mellan individer Ålder Vikt Sjukdom Miljö Genetisk arv Annan medicinering
Vad bestämmer exponering (AUC)? Exponering = Dos E liminationsförmåga AUC = Dos Clearance
PKPD Vävnader Effekt Dos Blod Effektorgan Utsöndring Nedbrytning
Totalt kroppsclearance (CL) CL tot = CL = CL lever + CL njurar CL kropp = CL systemisk = CL Hepa;sk + CL Renal CL Hepa;sk = metabolism (+ ev. gallutsöndring) CL Renal = utsöndring via njurar (ometaboliserad substans)
Vanligaste administreringssätten Parenterala (vid sidan av magtarmkanalen) Intravenöst (bolus eller infusion) Intramuskulärt Subkutant/perkutant Enterala Peroralt (PO) Sublingualt/buccalt Rektalt Övriga Transdermalt Pulmonärt
Plasmakoncentra;on- ;dsprofil eyer extravaskulär singeldos 1 0.9 Plasma concn. 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 6 Time [hr] 12 18 24
Plasma concentration-time profile Plasma concn. 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 t 1/2 Maximum concentration (C max ) 0 6 12 18 24 Time [hr] Time after dose when C max occurs (T max )
Plasma concentration-time profile 1 0.9 0.8 C max Plasma concn. 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 t 1/2 Area Under the Curve 0.1 0 0 6 12 18 24 Time [hr] T max
Bio;llgänglighet (F) Anger andelen (frak;on = F) av given dos som når blodomloppet (system- cirkula;onen) Är 1 (100%) när dosen ges intravenöst Kan variera mellan 0 och 100% när dosen ges på annat säj
Singeldoser med olika biotillgänglighet (F) 1 0.9 0.8 Plasma concn. 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 Time [hr] F IV = 1 F = 1 F = 0.75 F = 0.5 F = 0.25
Variabilitet i F Bio;llgänglighet (F) varierar mellan individer och doserings;llfällen som minst för läkemedel med hög bio;llgänglighet som mest för läkemedel med låg bio;llgänglighet
Läkemedelsexposition (AUC) efter extravaskulär singeldos 1 Plasma concn. 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 AUC = t 1/2 AUC = Biotil lgänglighet Dos E lim inationsförmåga F Dos Clearance 0.3 0.2 0.1 0 0 6 Time [hr] 12 18 24
ADME Absorption Biotillgänglighet Distribution Metabolism Excretion Distributionsvolym Clearance
Exponering- effektsamband 100 90 80 Graden av effekt 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 Läkemedelsexponering
Exponering- effektsamband 100 90 80 Graden av effekt 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 LM-konc i kroppen alt. AUC
Biofas = (akva;ska) miljön vid effektstället (receptorer el. enzym) D D D D D D Blood Capillary wall Interstitium Cell
Propranolol sänker hjärhrekvensen Grad av effekt Läkemedelskoncentration i blodplasma
Koncentra;on- ;dsprofil eyer upprepad extravaskulär dosering 0.45 0.4 0.35 C ss 0.3 Conc 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 24 48 72 96 120 144 Time
Koncentra;on- ;dsprofil eyer upprepad extravaskulär dosering 0.45 0.4 0.35 0.3 Conc 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 Tid till steady-state (jämvikt) 4 t 1/2 0 0 24 48 72 96 120 144 Time
Hur oya skall dosen tas? - penicillin T 1/2 30 min Koncentration
Hur ofta skall dosen tas? - nevirapin 500 Koncentration 400 300 200 100 0 0 50 100 150 200 250 Time
Halveringstid
Terapeutiskt fönster 100 % sannolikhet för effekt 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Önskad effekt Toxicitet 0.2-0.4 konc-enheter 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 Conc.
Samma dosering till alla? Läkemedelskoncentration i kroppen Plasmakonc. verapamil 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Simularat Kliniskt 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Tid (tim) Terapeutiskt! fönster!
GP 4/9 2000 GP 26/9 2001
Läkemedelsinteraktioner Läkemedelsinteraktioner innebär att två eller flera läkemedel påverkar varandra med avseende på farmakodynamik eller farmakokinetik då de intas samtidigt, eller i anslutning till varandra.
Grapefruktjuice ökar absorption av blodtryckssänkaren felodipin efter oral dos Felodipin + vatten Felodipin + 1 glas juice Felodipin efter juice i 5 dgr Lown et al J Clin Invest 1997; 2545-2553
Vissa läkemedel är svåra att dosera!
Farmakokine;k & Farmakodynamik Tidsförloppet för läkemedelseffekter. Konc. Effekt 0 6 12 18 24 Tid
PKPD Koncentration 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Farmakokinetik (PK) Koncentration mot tid 0 0 6 12 18 24 Ti & Effek 100 80 60 40 20 0 Farmakodynamik (PD) Effekt mot koncentration 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Koncentration PK/PD Effekt mot tid 100 80 Effekt 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tid
PK/DM/PD Viktig kunskap för att kunna rekommendera bästa behandling för - ett visst läkemedel - en viss patientgrupp - en viss individ