Innehållsförteckning Inledning... 3 Epidemiologi... 4 Ärftlighet och endometriecancer... 8 Precancerösa tillstånd... 10 Endometriehyperplasi histopatologi... 10 Endometriehyperplasi klinik... 12 Behandling... 12 Flödesschema vid misstanke om cancer corporis uteri... 15 Histopatologi för endometriecancer... 16 Klassifikation... 16 Symtom och diagnostik... 20 Symtomatologi... 20 Preoperativ utredning... 21 Prognostiska faktorer... 22 Stadieindelning... 25 Kirurgisk stadieindelning av endometriecancer (FIGO 1988)... 25 Klinisk stadieindelning (FIGO 1988)... 26 Riskgruppsindelning och behandling... 27 Kirurgisk behandling... 29 Flödesschema vid operation... 31 Strålbehandling... 32 Strålbehandlingsteknik... 32 Biverkningar vid strålbehandling... 33 Palliativ strålbehandling... 35 Systembehandling... 36 Hormonell behandling... 36 Cytostatikabehandling... 37 Substitutionsbehandling... 38 Behandling av recidiv... 39 Flödesschema för omhändertagande av patienter med corpuscancer... 40 Rapportering och uppföljning... 41 Studier... 42 LAVH jämfört med abdominell hysterektomi... 42 Endometriecancerstudie (Högrisk)... 42 Endometriecancerstudie (Medelhög risk)... 42 Hälsoekonomiskt övervägande... 43 Referenser... 44 Histopatologiskt svar... 47 Flödescytometri... 49 Cancer corpus uteri
Vårdprogramgrupp/arbetsgrupp Håkan Andersson Serney Bööj Pär Hellberg György Horvath Ann-Marie Jacobsen Bo Lindström Janusz Marcickiewicz Lars-Åke Mattsson, Ordförande Anders Norström Gunnar Paulsson Britt-Marie Zetterqvist Margaretha Åkeson Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken Sjukhuset i Varberg Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska Laboratoriet för cytologi och patologi SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SU/Östra Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SKaS Kärnsjukhuset i Skövde Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan Kvinnokliniken SÄS Borås lasarett Anna Genell Ann-Sofi Isaksson Katarina Peltz Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Cancer corpus uteri
Inledning Inledning Incidensen av corpuscancer ökar i motsats till ovarialcancer. Under senare år har man fått utökade möjligheter till diagnostik och värdering av prognos vid corpuscancer. Av denna anledning har det senaste vårdprogrammet om corpuscancer från 1995 omarbetats. Arbetsgruppen har bestått av läkare som ansvarat för onkologisk vård på respektive kvinnoklinik i Västra sjukvårdsregionen (Västra Götaland samt norra Halland), gynonkologer och patolog från SU. Omarbetningen har gjorts i nära samarbete med Onkologiskt centrum. Underlaget till de förändringar som gjorts har bl. a tagits fram ur det kvalitetsregister för corpuscancer som sedan 1995 finns i Västra sjukvårdsregionen. Detta register har samlat drygt 2000 patienter och har bearbetats på Onkologiskt centrum i Göteborg. Materialet har noggrant analyserats och resultatet har använts för att omvärdera riskgruppsindelningen och för att utveckla förbättrad diagnostik. Riskgruppsindelningen skall sedan styra den operativa insatsen och resultatet blir en ökad lymfkörtelutrymning och en minskad extern strålbehandling. För att bättre kunna värdera prognosen kommer hjälpmedel som p53, S-fas och flödescytometri att användas. Med denna förändrade indelning förväntas behandlingen i än högre grad än tidigare kunna skräddarsys för varje enskild patient. Tidigare har sannolikt vissa patienter i lågriskgruppen blivit underbehandlade medan andra i mellanriskgruppen kan ha blivit överbehandlade. Så långt som möjligt har vårdprogrammet utformats evidensbaserat och kan komma att utgöra ett underlag för ekonomiska beräkningar. Vi hoppas att läkare i Västra sjukvårdsregionen ska finna vårdprogrammet användbart så att man på ett optimalt sätt kan hjälpa och behandla den enskilda patienten. Lars-Åke Mattson Ordförande Cancer corpus uteri 3
Epidemiologi Epidemiologi Incidens och mortalitet Corpuscancer (endometriecancer) är den vanligaste gynekologiska cancern med drygt 250 nya fall per år i Västra sjukvårdsregionen. Den utgjorde i Sverige närmare 6 % av alla cancerformer hos kvinnor år 2003. I Västra sjukvårdsregionen är förhållandet detsamma. De observerade antalen visar på en ökning av antalet corpuscancerfall. I figur 1 illustreras ökningen i Västra sjukvårdsregionen tydligare, genom beräkning av 3 års glidande medelvärde dvs. incidensmedelvärden av tre år i taget. Den genomsnittliga ökningen per år under perioden 1986-2003 är cirka 4 %. FIGUR 1 Årligt antal nya fall av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen (och en utjämnad kurva med hjälp av glidande medelvärde), 1971-2003 TABELL 1 1999 2000 2001 2002 2003 Norra Halland (Varberg) 18 21 26 20 22 Storgöteborg 69 89 81 87 101 NU-sjukvården 44 51 48 68 67 SÄS 41 47 46 40 45 Skaraborg 62 48 49 49 36 Västra sjukvårdsregionen 234 256 250 264 271 Årligt antal nya fall av corpuscancer rapporterade av sjukhusområden inom Västra sjukvårdsregionen, 1999-2003 Från mitten av 80-talet kan man se en ökning även av den åldersstandardiserade incidensen både i riket och i regionen (se figur 2). Som jämförelse ser vi även cervixcancer och ovarialcancer vilka har en sjunkande incidens både i riket och i regionen. Åldersstandardisering eliminerar risken för att ändrad befolkningsstorlek eller skiftande åldersfördelningar ska inverka på de tal som jämförs. För dessa beräkningar har Sveriges befolkning år 2000 använts som standardpopulation. Cancer corpus uteri 4
Epidemiologi FIGUR 2 Åldersstandardiserad incidens av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen, 1971-2003 Corpuscancer uppträder företrädesvis i postmenopausal ålder med en högsta incidens mellan 60 och 85 år (se figur 3). Detta kan jämföras med cervixcancer som fördelar sig relativt jämt över åldrarna redan efter 30 års ålder och ovarialcancer med högsta incidens vid ungefär samma åldrar som corpuscancer. Den åldersspecifika incidensen baserar sig på medelvärde över åren 1994-2003. FIGUR 3 Åldersspecifik incidens av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen, medelvärde 1994-2003 I figur 4 kan man se den ålderstandardiserade mortalitetens utveckling i västra Sverige (Västra Götaland + hela Halland) och i hela riket 1971 till 2002. Från mitten av 1980-talet har mortaliteten legat på ungefär samma nivå även om regionens siffror varierar mycket. I Västra Götaland dör i genomsnitt 50 individer i corpuscancer årligen. För Västra Götaland tillsammans med hela Halland är siffran 58. Cancer corpus uteri 5
Epidemiologi FIGUR 4 Åldersstandardiserad mortalitet i västra Sverige och i hela riket, 1971-2002 Överlevnad Den observerade femårsöverlevnaden för corpuscancer är 73 %. Den relativa femårsöverlevnaden är 84 % för tiden 1993-2003 (se figur 5). Med den relativa överlevnaden avses den observerade överlevnaden korrigerat för den förväntade dödligheten i Sveriges totalbefolkning. Jämfört med tidigare period 1985-1992 kan en liten förbättring av överlevnaden skönjas. FIGUR 5 Relativ överlevnad i corpuscancer 1993-2003 Överlevnaden inom framförallt högriskpatientgruppen kan se väldigt olika ut för olika histopatologiska diagnoser. Exempelvis har seropapillär cancer, klarcellscancer och müllersk blandtumör sämre överlevnad en gemensam femårsöverlevnad på under 60 % jämfört med övriga, vars gemensamma femårsöverlevnad är drygt 80 %. Nyss nämnda grupp av seropapillära m.fl. utgör emellertid en mindre del av den totala patientgruppen och påverkar därför inte i någon radikal utsträckning överlevnaden för hela corpuscancergruppen. Cancer corpus uteri 6
Epidemiologi Prevalens Prevalens är ett mått på hur många individer som vid en viss tidpunkt lever med en sjukdom. Den sammanlagda femårsprevalensen av corpuscancer för tidpunkten 2003-12-31 är 1061 kvinnor om man räknar med att en person som lever med en corpuscancerdiagnos inte kan räknas som frisk förrän efter 5 år. Prevalensen beräknas då som antalet kvinnor (i respektive åldersklass) som fick sin diagnos boende i regionen under 1999-01-01 2003-12-31 och inte flyttade (ut ur regionen) eller dog under samma tidsperiod. Totalprevalensen beräknas som antal kvinnor i varje åldersklass som någonsin (sedan cancerregistret startade 1958) fått diagnosen och som var vid liv i regionen 2003-12-31. Sammanlagda totalprevalensen var 3342 kvinnor. FIGUR 6 Femårsprevalens och totalprevalens fördelat på åldersklasser, för tidpunkten 2003-12-31 Cancer corpus uteri 7
Ärftlighet och endometriecancer Ärftlighet och endometriecancer Svenska cancerregistret har samkörts med folkbokföringsregistret och man har på så sätt kunnat skatta andelen ärftlig cancer. Denna studie visade att andelen ärftlig endometriecancer utgjordes av 2 %.(1) I gruppen postmenopausala kvinnor som fått endometriecancer finns det sannolikt ingen ärftlig komponent.(2) Däremot finns det upp till 3 gånger ökad risk för kvinnor med en nära släkting som fått diagnosen endometriecancer före 55 års ålder att själv drabbas. (3) Hereditär Nonpolyposis Kolorektal Cancer (HNPCC) eller Lynch II HNPCC/Lynch är ett av våra vanligaste ärftliga cancersyndrom. Det innebär en ökad risk för flera tumörsjukdomar, vanligast kolorektal cancer och endometriecancer. Den beror på en mutation i en mismatch repair (MMR) gen. Screening program vad gäller coloncancer dvs. coloskopi vartannat till vart tredje år från 25-30 års ålder fungerar för att förebygga den ökade risken för coloncancer. Det är viktigt att tänka på misstanke om hereditär cancer när man stöter på en patient med flera släktingar som har endometrie och coloncancer särskilt om debuten skett tidigare än 50 års ålder. Den kliniska HNPCC bygger på Amsterdam kriterierna: 3 släktingar med HNPCC-associerad, PAD-verifierad; cancer (kolorektum, endometrium, tunntarm, uretär och njurbäcken) En släkting ska vara i första led till de övriga 2 Minst 2 successiva generationer skall ha drabbats Minst 1 patient ska ha diagnostiserats före 50 års ålder Familjär kolonpolypos skall ha uteslutits Patienter med HNPCC har i olika familjer olika skador på genomet och därför olika risk för endometriecancer. Det finns rapporterade siffror från 30 till 70 %. I en del fall är risken för endometriecancer större än den för att få koloncancer. Screening av kvinnor i HNPCC gruppen rekommenderas i amerikansk och engelsk litteratur och man menar då vaginalt ultraljud och gynekologisk undersökning. Faktum är att man i publicerade studier inte har kunnat upptäcka en enda cancer vid kontrollerna.(4) I en grupp av 63 kvinnor med endometriecancer under 50 års ålder var förekomsten av en specifik genmutation 23% hos de kvinnor som hade en förstagradssläkting med HNPCC associerad cancer.(5) Individer som utvecklar både kolon- och endometriecancer har en ökad risk att tillhöra en HNPCC familj. En studie visade att 18% hade en specifik mutation.(6) I Amsterdam kriterierna finns inte ovarialcancer med. Det finns dock författare som menar att risken för ovarialcancer hos kvinnor i HNPCC gruppen är 10%.(7) Andra menar att riskökningen beror på att endometriecancer i sig sammanfaller med ovarialcancer i 10%. Rent praktiskt gör detta ingen skillnad; riskökningen finns. Cancer corpus uteri 8
Ärftlighet och endometriecancer Rekommendationer ur gynekologisk synvinkel. Att misstänka HNPCC är viktigt, men det är svårt att ställa diagnosen själv. Samråd med onkogenetiska mottagningen rekommenderas. Där diagnosen HNPCC är styrkt är det rimligt att erbjuda en uppföljning med ultraljud och vid misstanke om patologi pipellebiopsi, men man ska veta att det sannolikt inte minskar risken för cancerutveckling oavsett om det gäller ovarial eller endometriecancer. Det är logiskt att överväga hysterektomi efter avslutad familjebildning eftersom risken för cancerutveckling är 50%. Incidensen stiger markant efter 50 års ålder. Profylaktisk salpingooforektomi är inte lika självklart. En 10% risk gör att man i alla fall bör diskutera ingreppet. Cancer corpus uteri 9
Precancerösa tillstånd Precancerösa tillstånd Endometriehyperplasi histopatologi Inledning Enligt WHO indelas hyperplasierna i enkel och komplex hyperplasi med och utan atypi, där atypin är helt avgörande för om patienten på sikt kommer att utveckla corpuscancer. Endometriehyperplasi representerar framför allt en proliferation av körtlar med divergerande storlek och form och med ökning av förhållandet körtel/stroma jämfört med proliferationsfas. Hyperplasin är som regel generellt utbredd inom endometriet. Endometriet intill en högt differentierad corpuscancer med ytlig myometrieinvasion uppvisar oftast atypisk hyperplasi med och utan metaplasi, medan endometriet intill en serös papillärt differentierad cancer oftast är atrofiskt. Atypisk hyperplasi på basen av för mycket östrogen leder obehandlad till corpuscancer av endometrioid typ. Hyperplasi utan atypi I enkel hyperplasi är körtlarna ofta cystisk dilaterade i ett celltätt stroma. Epitelet påminner om det man ser i proliferationsfas. Komplex hyperplasi har förgrenade oregelbundna körtlar som ligger tätt, ibland utan synligt stroma mellan körtlarna, med flerskiktning av epitelet, som uppvisar mitoser. Vanligt är, att ju mer komplex arkitektur man ser desto mer är epitelet skiktat men i övrigt påminner det om ett proliferationsfasepitel. Hyperplasi med atypi Bedömningen atypisk hyperplasi grundar sig på cytologiska kriterier. I hyperplasier med atypiska kärnor är celllagret flerskiktat och polaritetsstörningar uppträder tillsammans med ökning av kärna/cytoplasma ration. I proliferationsfas och i hyperplasier utan atypi är kärnorna ovala medan de atypiska är runda, förstorade och oregelbundna till konturen med grovt kromatinmönster och tydlig nukleol med en förtjockad oregelbunden kärnmembran. Vid komplex atypisk hyperplasi finns förutom kärnatypi som regel också en uttalad strukturell komplexitet, med körtlar som är oregelbundna i konturen och fokalt utan synligt stroma mellan körtlarna. Cytoplasmatiska förändringar som ofta uppträder i samband med hyperplasier Så kallade metaplasier (eosinofil, tubar, skivepitel, sekretorisk/klar och mucinös) ses oftast i samband med östrogen/gestagen överstimulering av endometriet. Differentialdiagnostiskt är det viktigt att skilja metaplasi från hyperplasi och cancer. Bedömningen av körtelarkitekturen, förekomst av kärnatypi och stromainvasion blir vägledande. Differentialdiagnoser Några differentialdiagnoser till endometriehyperplasi utan atypi är oregelbunden proliferationsfas, polyper, tubarmetaplasi, cystisk atrofi och deskvamation i samband med östrogenbortfall. I oregelbunden proliferationsfas påminner morfologin om enkel hyperplasi, men de dilaterade körtlarna är en fokal företeelse. Cancer corpus uteri 10
Precancerösa tillstånd I polyper, rundade fragment med fibröst stroma och centralt placerade tjocka kärl, ses ofta fokalt både enkel och komplex hyperplasi. Vid deskvamation i samband med östrogenbortfall är körtlarna regelbundna till konturen och man kan dessutom notera en fragmentering av både körtlar och stroma. Vid komplex hyperplasi med atypi är differentialdiagnosen högt differentierad corpuscancer. Formuleringen endometriestroma-invasion beskriver de stromala och epiteliala förändringar man ser vid infiltrerande cancer. Det finns tre kriterier som illustrerar endometriestromainvasion: 1) oregelbunden körtelinfiltration associerad med desmoplastiskt stroma, 2) stora oregelbundna konfluerande körtlar på bakgrund av ett samgående av individuella körtlar över stromagränser (kribiform mönsterbildning), 3) utbrett papillärt körtelmönster. När det gäller högt differentierad corpuscancer skall den morfologiska invasionen som regel täcka ett område motsvarande 2,1mm = 1/2 low power field. Kommentar Bedömningen av vad som är cytologisk atypi är svår och subjektiv, då kärnförändringar i endometriet är vanliga vid t ex hormonella störningar och metaplastiska förändringar. Så kan till exempel en endometrioid corpuscancer ha en ganska monomorf cellbild, medan en atypisk hyperplasi kan uppvisa större grad av cytologisk atypi. Under senare tid har framkommit ett nytt synsätt på maligna och premaligna tillstånd i endometriet, som kan vara till hjälp för att morfologiskt säkerställa en endometrieförändrings premaligna potential. Molekylärdiagnostiska tekniker har visat att många atypiska hyperplasier är monoklonala och att samma förändrade genotyp också finns i endometriecancern som följer på hyperplasin. Begreppet EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia) är definierat som den histopatologiska bild av precancerösa förändringar som är identifierad både molekylärgenetiskt, histomorfometriskt och utifrån kliniska data. EIN förändringar, fokala arkitektoniska och cytologiska förändringar i endometriet, börjar som monoklonal utväxt av genetisk förändrade premaligna celler (förlust av PTEN-genens funktion). De morfologiskt diagnostiska kriterierna för EIN är beskrivna av WHO. EIN-klassifikationen indelar endometrieproliferationer i olika terapeutiska grupper: Benigna förändringar på basen av relativ östrogenökning, EIN och endometrioida corpuscancrar. Morfologiskt diagnostiska kriterier för nuvarande WHO hyperplasiklassifikation och EIN skiljer sig åt på så sätt, att bara 79% av atypiska hyperplasier faller inom ramen för EIN kriterier, och 1/3 av EIN-fallen motsvarar hyperplasier utan atypi. Framtiden får visa om man skall ändra på WHO s hyperplasiklassifikation och hur man praktiskt kan använda EIN begreppet inom klinisk patologi. Cancer corpus uteri 11
Precancerösa tillstånd Endometriehyperplasi klinik Bakgrund Sambandet mellan östrogen stimulering och utveckling av hyperplasi och cancer i endometriet beskrevs av Novak och Gusberg för omkring 60 år sedan. Hyperplastisk omvandling av endometriet förekommer vid tillstånd, som präglas av konstant östrogen influens utan intermittent påverkan av gestagen: hos kvinnor kring menopaus; hos unga kvinnor med anovulatoriska cykler (ex. polycystiskt ovariesyndrom, PCOS); hos överviktiga kvinnor med hög östronbildning i fettväven; hos kvinnor med östrogenproducerande ovarialtumörer; hos kvinnor som substitueras med östrogen utan adekvat tillägg av gestagen. Histologisk klassifikation malign potential Hyperplasi innebär att endometriet är överaktivt och förtjockat genom ett ökat antal och ökad storlek av prolifererande körtlar. Hyperplasin klassificeras som enkel eller komplex beroende på körtlarnas arkitektur. Vid enkel hyperplasi ( s.k. glandulärcystisk hyperplasi ) är risken för cancerutveckling försumbar (1 %). Vid komplex hyperplasi (s.k. adenomatös hyperplasi ) är risken för utveckling till cancer låg (2 %). Atypisk hyperplasi grundar sig på cytologiska kriterier, främst nukleära abnormiteter. Risken för utveckling till cancer är påtaglig (8 % vid enkel atypisk hyperplasi, 23% vid komplex atypisk hyperplasi). Oegentligt kan diagnosen carcinoma in situ endometrii förekomma i stället för atypisk komplex hyperplasi. Polyper i endometriet kan betraktas som en fokal hyperplasi, ibland associerad med atypi. Symtom och diagnostik Symtomatologi och diagnostik vid endometriehyperplasi är principiellt de samma som vid utvecklad cancer (Se kapitel Symtom och diagnostik ). Hysteroskopins värde för riktad biopsi vid fokala förändringar, ex. polyper, förtjänar att betonas. Menometrorrhagier hos den helt unga kvinnan åren efter menarche kan på rent klinisk grund uppfattas såsom beroende på enkel hyperplasi och kan medicinskt behandlas utan föregående provtagning av endometriet för histologisk diagnos. Behandling Övergången från hyperplasi utan atypi till hyperplasi med atypi och cancer kan betraktas som ett continuum över tid, där det kan vara svårt att i enskilt fall ge prognos för denna utveckling. Ej helt sällan är hyperplasin hos den pre-peri-menopausala kvinnan associerad med blödningsproblem, vilka i sig motiverar operativ åtgärd (hysterektomi). Utvecklingen av hyperplasi är många gånger associerad med hormonell substitution och utsättning av östrogen kan få en hyperplasi att gå i regress. I val av åtgärd för den äldre kvinnan må patientens ålder, fysiska status och operabilitet beaktas. Icke minst i perspektivet av att det tar en viss tid för en cancer att utvecklas kan gestagena bromsmediciner i många fall prövas, vilket kan eliminera eller reducera blödningsproblemen. En ung kvinna med PCOS har ofta en infertilitetsproblematik och barnönskan. I ett sådant fall kan en individanpassad handläggning vara nödvändig även vid förekomst av atypi. Konservativ behandling styrs av behovet av blödningskontroll, endometriets tjocklek mätt med endovagninal sonografi (EVS) och resultaten av endometriebiopsi med enkla engångsinstrument alternativt abrasio eller riktad hysteroskopisk provtagning. Det är dock ett observandum, att gestagenbehandling kan ge en fullständig morfologisk restitution av endometriet utan att påverka den genomiskt betingade maligna potentialen. Väljer man konservativ strategi och gestagenbehandling bör denna många gånger pågå under lång tid och dosanpassas så att blödningar undvikes. Cancer corpus uteri 12
Precancerösa tillstånd Patienter, som får konservativ behandling med gestagen, bör följas med viss regelbundenhet och framför allt uppmanas att söka vid blödning. Hyperplasi utan atypi Unga kvinnor behandlas medicinskt med cyklisk gestagen (ex. T. Gestapuran, Provera eller Primolut Nor 5 mg 12-14 dagar/cykel) eller p-piller. Behandlingen kan principiellt fortgå så länge blödningsmönstret är acceptabelt eller tills patienten har en barnönskan. Injektion Depo-Provera (150 mg/2-3 månader) kan också vara ett behandlingsalternativ. Hos pre-peri-menopausala kvinnor rekommenderas vid enkel hyperplasi i första hand medicinsk behandling, ex. cyklisk behandling med gestagen (12-14 dagar per månad), eventuellt med en östrogen-gestagenkombination, om bortfallssymtom skulle föreligga. Ernås blödningskontroll kan behandlingen pågå tills kvinnan passerat sin sannolika postmenopausala ålder. Vid terapisvikt (blödningsrubbning) eller vid påvisad övergång i komplex hyperplasi (2 % risk för senare utveckling av cancer) kan hysterektomi övervägas. Utifrån den enskilda kvinnans önskan torde också endometrieresektion kunna övervägas, under förutsättning att preoperativ endometriebiopsi uteslutit atypi. Postmenopausalt är hyperplasi ett observandum och tecken på östrogen stimulering av endometriet. Orsaken kan vara endogen östrogenbildning såsom vid adipositas eller ovarialtumör. Aktivering av endometriet kan också framkallas av exogent östrogen (inkl. tamoxifen), naturläkemedel och farmaka, som påverkar östrogenmetabolismen, exempelvis digitoxin och spironolakton. Abnorm endogen östrogenbildning kan uteslutas genom mätning av östrogennivåer och FSH. Vid exogen tillförsel seponeras eventuellt östrogen eller annan interfererande medicinering. Om hyperplasi, enkel eller komplex, kvarstår, prövas cyklisk eller kontinuerlig gestagenbehandling. De preparat som vanligen används är medroxiprogesteronacetat (MPA,Provera) eller noretisteronacetat (NETA, Primolut-Nor). NETA är mer potent än MPA. I de flesta fall kan man uppnå blödningskontroll med Provera 10mg x 2 eller Primolut-Nor 5 mg x 1 under 14 dagar per månad (cyklisk behandling). Vid kontinuerlig behandling kan doserna halveras. Uppnås ej blödningskontroll kan injektionsbehandling ( 150 mg Depo-Provera 1 gång i veckan 4-8 veckor, därefter T.Provera 5-10 mg/dag) prövas. Denna behandling kan av säkerhetsskäl fortsätta under flera år. Seponeras gestagen bör endometriet värderas med EVS efter 1 år. Vid terapisvikt (blödningsrubbning) alternativt bestående eller recidiverande hyperplasi trots gestagen behandling skall hysterektomi övervägas. Hänsyn tages därvid till operabilitet och presumptiva risker för cancerutveckling med tiden utifrån kvinnans ålder. Hyperplasi med atypi. På grund av den uppenbara risken för cancerutveckling på sikt bör hysterektomi utföras. Vid ev. barnönskan kan konservativ behandling övervägas. Hos äldre kvinnor skall ålder, allmän kondition och operabilitet beaktas. Konservativ behandling kan många gånger förordas. Konservativ behandling innebär i första hand kontinuerlig gestagenbehandling, så att blödningskontroll uppnås (se ovan). Endometriebiopsi kan eventuellt utföras för utvärdering av terapieffekt och bör utföras vid terapisvikt (blödning). Behandlingen kan pågå livslångt. Blödningsfrihet är ett uttryck för att hyperplasin gått i regress. Vid blödningsrubbning eller konstaterad kvarvarande atypi, alternativt progress av sjukdom (cancer) kan gestagendoser modifieras eller hysterektomi omvärderas utifrån enskild patients förutsättningar. Om gestagenbehandlingen seponeras, kan man överväga att ge en 14 dagars gestagenkur t.ex. efter ett år för värdering av endometriets eventuella proliferation. En bortfallsblödning indikerar proliferativ endometrieaktivitet och bör föranleda ny endometriebiopsi. Cancer corpus uteri 13
Precancerösa tillstånd Detta gestagen challenge test reducerar risken för hyperplasiutveckling och kan även utnyttjas för att värdera endogen östrogen aktivitet hos amenorrhoiska premenopausala kvinnor och effekten av s.k. lågdosöstrogen hos postmenopausala kvinnor. Polyper Perimenopausalt har polyper ofta karaktären av enkel hyperplasi och kan behandlas med riktad exstirpation under hysteroskopisk kontroll. Postmenopausalt är behandlingen av symtomgivande (blödning), icke atypisk polyp likartad, om polypen är solitär i ett i övrigt atrofiskt endometrium. Föreligger atypi bör kirurgi (hysterektomi) rekommenderas även postmenopausalt, särskilt om endometriet i övrigt är hyperplastiskt. Patientens ålder och operativa riskfaktorer beaktas därvid. Ej symtomgivande (blödning) polyper upptäckta accidentellt med EVS hos äldre postmenopausala kvinnor torde kunna lämnas utan vidare diagnostik och behandling. Hormonell substitution Efter hysterektomi på indikation hyperplasi med eller utan atypi kan kvinnan behandlas med östrogen substitution. Väljer man att avstå från hysterektomi vid endometriehyperplasi med malign potential, måste det anses kontraindicerat att tillföra östrogena preparat. Cancer corpus uteri 14
Flödesschema Flödesschema vid misstanke om cancer corporis uteri Premenopausal olaga blödning Postmenopausal blödning Anamnes Klinisk undersökning Vaginalt ultraljud Cytologiprov Anamnes Klinisk undersökning Vaginalt ultraljud Cytologiprov Gestagenkur med efterföljande utvärdering Vid upprepad blödningsrubbning Slemhinna < 4,5 mm Slemhinna 4,5 mm eller ej mätbar (hydrosonografi) Endometrie biopsi/fraktionerad abrasio Endometriebiopsi Enkel hyperplasi Komplex hyperplasi Hyperplasi med atypi Ingen åtgärd Fraktionerad abrasio Palpation i narkoskliniskt stadium (ev. hysteroscopi med riktad biopsi) Gestagen sekventiellt Gestagen sekventiellt Ny blödning Benignt PAD Malignt PAD Operation Överväg operation Operation Anamnes Klinisk undersökning Vaginalt ultraljud Cytologiprov Ny blödning Remiss till JK angående kompl. behandling Cancer corpus uteri 15
Histopatologi för endometriecancer Histopatologi för endometriecancer Klassifikation Kliniska, patologiska, immunohistokemiska och molekylärgenetiska studier har påvisat två morfologiskt och kliniskt olika typer av endometriecancer. Den ena typen är relaterad till en relativ östrogenökning och hyperplasi (endometrioid corpuscancer, oftast högt differentierad god prognos, typ I, deletion och/eller mutation i PTEN tumörsuppressor gen) medan den andra (serös papillärt differentierad cancer gamla patienter dålig prognos, typ II, deletion och eller mutation i TP 53 tumör suppressor gen) är oberoende av hormonella faktorer. Morfologiska typer av endometriecancer Enligt WHO och International Society of Gynecological Pathologists Endometrioid adenocarcinom Varianter: Villoglandulär Sekretorisk Ciliated cell Endometrioid adenocarcinom med skivepitel-differentiering metaplasi Andra morfologiska typer (icke endometrioida ) Serös papillär cancer Klarcellscancer Mucinös cancer Skivepitelcancer Blandad cancer Transitional cell cancer Småcellig cancer Odifferentierad cancer Utanför denna klassifikation kommer MMMT (Malignant Mixed Müllerian Tumor). Molekylärgenetiska studier har dock visat att båda komponenter i dessa tumörer härstammar från en transformerad epitelial cell. Det stora flertalet tumörer (>75 %) är endometrioida cancrar. Dessa har per definition mindre än 10% av annan serös-klarcellig-mucinös-och skivepitel komponent. Både histologisk gradering och tumörutbredning är viktiga, och skall framgå av PAD-utlåtandet. Histopatologisk gradering av corpuscancer (typ 1, endometrioida och mucinösa) Graderingen är beroende av både tumörarkitektur och kärnatypi. Arkitektur Grad 1 (högt differentierad) 5 % eller mindre av tumörväxten är solid. Grad 2 (medelhögt differentierad) 6-50% av tumörväxten är solid Grad 3 (lågt differentierad) Mer än 50% av tumörväxten är solid. Skivepitelmetaplasi räknas ej som solid tumörvävnad. Cancer corpus uteri 16
Histopatologi för endometriecancer Kärnatypi Grad 1 oval lätt förstorad kärna med jämnt fördelat kromatin. Grad 3 kraftigt förstorad kärna med grovt kromatinmönster och tydlig eosinofil nukleol. Grad 2 mellanting mellan grad 1 och 3 kärna. Kärnatypin i adenocarcinom med skivepitelmetaplasi, graderas utifrån körtelkomponenten. Tumörer som motsvarar grad 1 eller grad 2 arkitektoniskt, men uppvisar en grad 3 kärnatypi, har en sammanlagt histopatologisk grad 2 respektive grad 3. En grav kärnatypi bakas på så sätt in i den totala histopatologiska graderingen. FIGO 1988. Stadieindelning för endometriecancer, redovisas på sidan 23-24. Kommentar till myometrieinvasion Vissa endometriecancrar invaderar myometriet utan anmärkningsvärd myometriereaktion som desmoplasi eller inflammation. Gränsen mellan endo och myometrium är oregelbunden och körtlar finns ofta nära men utanför endometriets lamina basalis i myometriet. Cancerväxt enbart i endometriet, men med tumörutbredning till sådana körtlar, uppfattas fortfarande som IA. Patientens prognos förvärras inte av tumör inom adenomyoshärdar, som ligger djupare i myometriet än själva endometriecancerns djupaste invasions punkt. För diagnosen cancer i adenomyoshärd krävs att det i övrigt finns bevis för adenomyos i myometriet. Perivaskulära lymfocytansamlingar i myometriet kan vara första tecknet på vaskulär invasion, och betingar en noggrannare undersökning av materialet. Myometrieinvasion är den viktigaste enskilda prognostiska faktorn vid endometriecancer stadium I och II. Varianter av endometrioid corpuscancer Villoglandulär cancer Morfologisk variant av endometrioid corpuscancer med gracila villi med fibrovaskulärt stroma klätt med cylindriskt föga atypiskt epitel. Dettar en högt differentierad cancer (god prognos) och uppträder ofta tillsammans med typisk endometrioid cancer. Sekretorisk cancer En ovanlig variant av typisk endometrioid cancer. Majoriteten av cellerna har antingen en subnukleolär eller supranukleolär vakuol och påminner om cellerna i tidig sekretion. Även detta är vanligtvis en högt differentierad cancer (god prognos) och uppträder ofta tillsammans med typisk endometrioid cancer. Ciliated carcinoma Sällsynt förekommande typ av typisk hög differentierad endometrioid cancer. Detta är ett exempel på att cilieförekomst är möjlig i adenocarcinom. Endometrioid adenocarcinom med skivepiteldifferentiering metaplasi Minst 10% av tumören måste uppvisa skivepiteldifferentiering för att få denna beteckning. Det är fortfarande körtelkomponenten som avgör cancerns differentieringsgrad. Som regel gäller att ju lägre differentierad endometriecancern är desto mer atypisk är skivepitelkomponenten. Cancer corpus uteri 17