Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IB III planeras för kurativt syftande behandling Åtgärd: PET-DT för att visa fjärrmetastasering till andra Rad: A10 Granskad: 2010-01-05 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 61 SÖ, 49 RCT [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier 1 National Collaborating Centre for Acute Care, 2005 [1] Systematisk översikt # Författare, år Studiedesign Patientpopulation 12 studier 1633 patienter Intervention Effektmått A Detektion av fjärrmetastaser FDG-PET Sensitivitet spännvidd 83-94% Specificitet spännvidd 90-97% SROC Sensitivitet 93% SROC Specificitet 96% Effektmått B Okända fjärrmetastaser Effektmått C Förändrad handläggning Effektmått D Korrekt M- stadieindelning Övrigt Ej aktuell för evidensgradering pga för heterogent patientmaterial. 2 National Collaborating Centre for Acute Care, 2005 [1] Systematisk översikt 1-3 studier inkluderande 100-258 patienter per metastaslokal FDG-PET Vid verifierad NSCLC påvisar FDG-PET efter konventionell stadieindelning fjärrmetastaser i: Ej aktuell för evidensgradering pga för heterogent patientmaterial. Binjurar, poolad sensitivitet 100% (spännvidd 94 100%), poolad specificitet 100% (spännvidd 80 100%), poolat PPV 84% (spännvidd 92 100%), poolat NPV 99% (spännvidd 92 100%), (3 studier, 160 patienter) Skelett, sensitivitet spännvidd 90 94%, specificitet spännvidd 82 99%, PPV spännvidd 90 98%, 3
NPV spännvidd 82 99% (3 studier, 258 patienter) Hjärna, sensitivitet 60%, specificitet 99%, PPV 75%, NPV 97% (1 studie, 100 patienter) Lever, sensitivitet 100%, specificitet 100%, PPV 100%, NPV 100% (1 studie, 100 patienter) 3 Bradbury, 2002 [2] Systematisk översikt 14 studier 1360 patienter FDG-PET Medelvärde 15% (spännvidd 3 39) Ej aktuell för evidensgradering pga för heterogent patientmaterial. 4 Bradbury, 2002 [2] Systematisk översikt 13 studier 1215 patienter FDG-PET Medelvärde 27% (spännvidd 9 64) Ej aktuell för evidensgradering pga för heterogent patientmaterial. 5 Egen sammanställning [3-18] Kliniska studier ej RCT 16 studier 1959 patienter FDG-PET 220/1959 = 11 % av patienterna. Medelvärde 10,9% (spännvidd 3,5 19) Ej aktuell för evidensgradering pga för heterogent patientmaterial. 6 Mac Manus, 2001 [17] 4 Prospektiv studie 167 patienter NSCLC i pre- PET stadier IA- IIIB, medianålder 67 år, 26% kvinnor, genomförd i Australien dec 1996 till april 1999. FDG-PET omfattande nedre halstorax och övre buk inkluderande lever och binjurar. Ingen patient i pre-pet stadium IA visade sig med FDG-PET ha fjärrmetastaser. Det fanns en signifikant ökning av antalet patienter med fjärrmetastaser från pre- PET stadium I upp till stadium III (p=0,0016). Det fanns signifikant fler patienter med Ovanligt hög andel patienter med fjärrmetastaser i hans patientkohort. Författarens förklaring är att det är ett center utan toraxkirurgi men med strålbehandling varför det blir en slagsida remitteringsmässigt av patienter med mer avancerad
fjärrmetastaser i stadium III (24%, 95%KI 16 33%) än i stadium I+II (11%, KI 5 19%) (Fishers exakta test, ensidigt, p=0,039) och i stadium IB-IIIB än stadium IA (p=0,008). sjukdom. Det fanns även större andel patienter med fjärrmetastaser i Stadium III än i stadium I (p=0,021) men inte vid jämförelse av stadium I och II (p=0,19) eller II och III (p=0,34). 7 Marom, 1999 [18] Prospektiv studie 100 patienter NSCLC i pre- PET stadier IA- IV, medelålder 63 år, 42% kvinnor, genomförd i USA nov 1995 till jul 1997. FDG-PET, omfattande nedre halstorax och övre buk inkluderande lever och binjurar. Ingen patient i pre-pet stadium IA visade sig med FDG-PET ha fjärrmetastaser. Fishers exakta test, ensidigt, visade högre andel patienter med fjärrmetastaser i pre- PET i stadium IB-IIIB än i stadium IA (p=0,033) liksom i stadium II jämfört med stadium I (p=0,048). Det fanns ingen skillnad i andel patienter med fjärrmetastaser i pre- PET stadium I och II (p=0,39), stadium I-II och III (p=0,063) eller stadium II och III (p=0,54). FDG-PET visade korrekt M-stadium i 40/44 patienter = 91%. Konventionell stadieindelning visade korrekt M-stadium hos 35/44 patienter = 80%. Accuracy för PET avseende M-stadium var 94% versus konventionell stadieindelning 80%, (p=0,011). Konventionell stadieindelning bestod av datortomografi torax-övre buk, skelettscintigrafi (90 pat) och datortomografi eller magetisk resonanstomografi av hjärna (78 pat). 5
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Detektion av okända fjärrmetastaser. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Inga Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ej relevant Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja, den diagnostiska åtgärden får direkt påverkan på behandlingsstrategi Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Få studier som visar på effekterna för definierade stadier. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Fjärrmetastaser? Patientpopulation: Patienter med fastställd NSCLC Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Detektion av fjärrmetastaser 100 (1) stadium IA-IV Ingen patient i pre-pet stadium IA visade sig med FDG-PET ha fjärrmetastaser. Fishers exakta test, ensidigt, visade högre andel patienter med fjärrmetastaser i pre-pet i stadium IB-IIIB än i stadium IA (p=0,033) liksom i stadium II jämfört med stadium I (p=0,048). Låg (++) Guldstandard PAD, konventionell radiologi och uppföljning. 6
Ingen skillnad i andel patienter med fjärrmetastaser i pre-pet stadium I och II (p=0,39), stadium I-II och III (p=0,063) eller stadium II och III (p=0,54). 167 (1) stadium IA-IIIB Ingen patient i pre-pet stadium IA visade sig med FDG-PET ha fjärrmetastaser. Signifikant ökning av antalet patienter med fjärrmetastaser från Pre-PET stadium I upp till stadium III (p=0,0016). Signifikant fler patienter med fjärrmetastaser i stadium III (24%, 95%KI 16 33%) än i stadium I+II (11%, KI 5 19%), p=0,039 och i stadium IB-IIIB jämfört med stadium IA (p=0,008). 7
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Detektion av fjärrmetastaser Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 2 Antal pt: 267 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Accuracy-studier med relevant standardmetod (datortomografi). I Marom 1999 har undersökningsresultatet från FDG-PET utvärderats separat av två nukleärmedicinare. Då de gjort olika bedömningar har de jämkat samman sig. I MacManus 2001 har författaren gått på det skrivna svaret. Det gör att det ej är helt tillfredsställande säkerställande av sant / falskt positiva / negativa resultat eftersom samtliga lesioner inte systematiskt har biopserats. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studierna genomfördes för drygt tio år sedan vilket medför att tekniken har förfinats sedan dess (såväl standard som interventionsmetod). 8
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Små studier gör att underlagen för analyserna på respektive stadium blir små. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalysstatistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Resultaten i båda studierna pekar åt samma håll. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2
Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej -1 Ej avdrag Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) Obs! Vid fler effektmått än A, B och C kopiera sammanställningsmallen och lägg till här efter! 2
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2010-10-05 Ämne: Person med NSCLC i stadium IB-III som kan komma att bli behandlad med kurativ intention FDG-PET för att påvisa fjärmetastasering på olika anatomiska lokaler med undantag av hjärnan (rad A11) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. MeSH Positron-Emission Tomography 3. MeSH Tomography, X-Ray Computed, this term only 4. 2. OR 3. 5. MeSH Neoplasm Metastasis explode 6. 1.AND 4. AND 5. 7. FT "distant metastasis":ti,ab,kw or "distant metastases":ti,ab,kw 8. FT "PET/CT":ti,ab,kw or "FDG-PET/CT":ti,ab,kw or "PET CT":ti,ab,kw or "FDG-PET":ti,ab,kw 9. FT "lung cancer":ti,ab,kw 10. 7. AND 8. AND 9. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks (de mer specifika, underordnade termerna utesluts) 3
Databas: PubMed Databas: NLM Datum: 2010-10- 04 Ämne: Person med NSCLC i stadium IB-III som kan komma att bli behandlad med kurativ intention FDG-PET för att påvisa fjärmetastasering på olika anatomiska lokaler med undantag av hjärnan (rad A11) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH "Positron-Emission Tomography"[Mesh] OR "Tomography, X-Ray Computed"[Mesh] 3. MeSH "Neoplasm Metastasis"[Mesh] 4. MeSH 1.AND 2. AND 3. 5. FT distant metasta*[tiab] AND (PET/CT[tiab] OR FDG-PET/CT[tiab] OR PET CT[tiab] OR FDG-PET[tiab]) AND lung cancer[tiab] *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten 4
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5
6 Referenser 1. National Collaborating Centre for Acute Care, February 2005. Diagnosis and treatment of lung cancer. Available from www.rcseng.ac.uk. National Collaborating Centre for Acute Care, London. 2. Bradbury, I, Bonell, E, Boynton, J, Cummins, E, Facey, K, Iqbal, K, et al. Positron emission tomography (PET) imaging in cancer management. Health Technology Assessment Report 2 Glasgow: Health Technology Board for Scotland. 2002. 3. Bury, T, Dowlati, A, Paulus, P, Corhay, JL, Hustinx, R, Ghaye, B, et al. Whole-body 18FDG positron emission tomography in the staging of nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J. 1997; 10(11):2529 34. 4. Changlai, SP, Tsai, SC, Chou, MC, Ho, YJ, Kao, CH. Whole body 18F-2-deoxyglucose positron emission tomography to restage non-small cell lung cancer. Oncol Rep. 2001; 8(2):337 9. 5. DeGrendele, H. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a staging and prognostic tool in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2003; 4(4):213 6. 6. Graeber, GM, Gupta, NC, Murray, GF. Positron emission tomographic imaging with fluorodeoxyglucose isefficacious in evaluating malignant pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999; 117(4):719 27. 7. Gupta, NC, Graeber, GM, Rogers, JS, 2nd, Bishop, HA. Comparative efficacy of positron emission tomography with FDG and computed tomographic scanning in preoperative staging of non-small cell lung cancer. Ann Surg. 1999; 229(2):286 91. 8. Kernstine, KH, Stanford, W, Mullan, BF, Rossi, NP, Thompson, BH, Bushnell, DL, et al. PET, CT, and MRI with Combidex for mediastinal staging in non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg. 1999; 68(3):1022 8. 9. Pieterman, RM, van Putten, JW, Meuzelaar, JJ, Mooyaart, EL, Vaalburg, W, Koëter, GH, et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med. 2000; 343(4):254 61. 10. Reed, CE, Harpole, DH, Posther, KE, Woolson, SL, Downey, RJ, Meyers, BF, et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; 126(6):1943 51. 11. Saunders, CA, Dussek, JE, O'Doherty, MJ, Maisey, MN. Evaluation of fluorine-18-fluorodeoxyglucose whole body positron emission tomography imaging in the staging of lung cancer. Ann Thorac Surg. 1999; 67(3):790 7. 12. Stroobants, SG, D'Hoore, I, Dooms, C, De Leyn, PR, Dupont, PJ, De Wever, W, et al. Additional value of whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of distant metastases of non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2003; 4(4):242 7. 13. Subedi, N, Scarsbrook, A, Darby, M, Korde, K, Mc Shane, P, Muers, MF. The clinical impact of integrated FDG PET-CT on management decisions in patients with lung cancer. Lung Cancer. 2009; 64(3):301 7. 14. Valk, PE, Pounds, TR, Hopkins, DM, Haseman, MK, Hofer, GA, Greiss, HB, et al. Staging non-small cell lung cancer by whole-body positron emission tomographic imaging. Ann Thorac Surg. 1995; 60(6):1573 81; discussion 81 2. 15. Weder, W, Schmid, RA, Bruchhaus, H, Hillinger, S, von Schulthess, GK, Steinert, HC. Detection of extrathoracic metastases by positron emission tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg. 1998; 66(3):886 92; discussion 92 3.
16. Verhagen, AF, Bootsma, GP, Tjan-Heijnen, VC, van der Wilt, GJ, Cox, AL, Brouwer, MH, et al. FDG-PET in staging lung cancer: how does it change the algorithm? Lung Cancer. 2004; 44(2):175 81. 17. MacManus, MP, Hicks, RJ, Matthews, JP, Hogg, A, McKenzie, AF, Wirth, A, et al. High rate of detection of unsuspected distant metastases by pet in apparent stage III non-small-cell lung cancer: implications for radical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50(2):287 93. 18. Marom, EM, McAdams, HP, Erasmus, JJ, Goodman, PC, Culhane, DK, Coleman, RE, et al. Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology. 1999; 212(3):803 9. 7