QMS Lamotrigine (LTG) Endast för in vitro-diagnostisk användning 373795 175 Bipacksedeln till detta kvantitativa mikrosfärsystem (QMS, Quantitative Microsphere System) måste läsas noga före användning. Anvisningarna i bipacksedeln måste följas. Analysresultatens tillförlitlighet kan inte garanteras om anvisningarna i denna bipacksedel inte följs. Avsedd användning QMS Lamotrigine-analysen är avsedd för kvantitativ bestämning av lamotrigin i humant serum eller human plasma på automatiserade analysatorer för klinisk kemi. Lamotrigin-er kan användas i behandlingen av patienter som får lamotrigin. Sammanfattning och förklaring av testet Lamotrigin [6-(2,3-Diklorofenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin] är ett antikonvulsivt läkemedel som är godkänt för behandling av epilepsi. Läkemedlet förskrivs ofta som monoterapi eller som en del av en behandling med flera antiepileptika. 1-3 Analysmetodens principer QMS Lamotrigine-analysen är en homogen partikelförstärkt turbidimetrisk immunanalys. Analysen bygger på konkurrens om bindningsställen på anti-lamotrigin-antikroppar mellan läkemedlet i provet och läkemedlet bundet till mikropartiklar. Den lamotrigin-bundna mikropartikelreagensen agglutineras snabbt vid förekomst av anti-lamotrigin-antikroppsreagens och i frånvaro av konkurrerande läkemedel i provet. Absorbansens förändringshastighet mäts fotometriskt. När ett prov som innehåller lamotrigin tillsätts hämmas agglutinationsreaktionen delvis, vilket minskar absorbansförändringen. En sberoende klassisk agglutinationshämningskurva kan fås med högsta agglutinationshastighet vid lägsta lamotrigin och lägsta agglutinationshastighet vid högsta lamotrigin-. Reagenser Reagenskit QMS Lamotrigine, färdigberedda reagenser: Reagens 1 Reagens 2 Reaktiva ingredienser 1 x 19 ml 1 x 19 ml 373795, 175, levereras som ett kit med två flytande, Ingrediens Koncentration Polyklonal anti-lamotrigin-antikropp (från får) <5, % Natriumazid,9 % Lamotrigin-bundna mikropartiklar <1, % Natriumazid,9 % Reagenshantering och förvaring Färdigberedd och. Vänd reagensen upp och ned flera gånger före användning så att det inte bildas luftbubblor. Ta bort eventuella luftbubblor i reagenspatronen med en ny applikatorpinne. Alternativt kan man låta reagensen stå i rätt förvaringstemperatur tills luftbubblorna försvinner. För att minimera volymförlusten får luftbubblorna inte tas bort med överföringspipett. När - eller -reagenspatronen tar slut ska båda patronerna bytas ut och kalibreringen kontrolleras med kontroller på minst två nivåer enligt laboratoriets fastställda krav på kvalitetskontroll. Om kontrollresultaten ligger utanför det godkända området kan omkalibrering behövas. Om det förekommer spill ska materialet rengöras och kasseras i enlighet med laboratoriets standardrutiner samt lokala, regionala eller nationella riktlinjer, med hänsyn till att materialet innehåller potentiellt smittförande material. Om förpackningen är skadad vid leverans ska du kontakta den tekniska supporten (kontaktuppgifter finns i slutet av den här bipacksedeln). VIKTIGT! Luftbubblor i reagensen kan inverka på påvisningen av reagensnivå i patronen så att reagensaspirationen blir otillräcklig, vilket kan påverka resultatet. De oöppnade reagenserna är stabila fram till och med utgångsdatum vid förvaring i 2 till 8 C. Reagenser får inte frysas eller utsättas för temperaturer över 32 C. Varningar och försiktighetsåtgärder Försiktighetsåtgärder för användare För in vitro-diagnostisk användning. Blanda inte material från kit med olika partinummer. FARA: QMS Lamotrigine (LTG) innehåller 5, % läkemedelsspecifika antikroppar och 2, % humant serumalbumin (HSA). H317 - Kan orsaka allergisk hudreaktion. H334 - Kan orsaka allergi- eller astmasymtom eller andningssvårigheter vid inandning. Undvik att inandas dimma eller ånga. Nedstänkta arbetskläder får inte avlägsnas från arbetsplatsen. Använd skyddshandskar/ögonskydd/ansiktsskydd. Använd andningsskydd vid otillräcklig ventilation. Vid hudkontakt: Tvätta med mycket tvål och vatten. VID INANDNING: Vid andningsbesvär, flytta personen till frisk luft och se till att han eller hon vilar i en ställning som underlättar andningen. Vid hudirritation eller utslag: Sök läkarhjälp. Vid besvär i luftvägarna: Kontakta GIFTINFORMATIONSCENTRAL eller läkare. Nedstänkta kläder ska tvättas innan de används igen. Innehållet/behållaren lämnas till avfallsanläggning i enlighet med lokala/ regionala/nationella/internationella bestämmelser. VIKTIGT! Den här produkten innehåller komponenter av humant ursprung och/eller som är potentiellt smittförande. De komponenter som kommer från humant blod har testats och visats vara icke-reaktiva för HBsAg, anti-hiv 1/2 och anti-hcv. Ingen känd analysmetod kan ge fullständiga garantier för att en produkt av humant ursprung eller inaktiverade mikroorganismer inte är smittförande. Därför bör allt material av humant ursprung betraktas som potentiellt smittförande och hanteras med lämpliga smittskyddsrutiner. Provtagning och hantering Följande provtagningsrör kan användas i QMS Lamotrigine-analysen: Glas Plast Serum Utan tillsats Med silikon Serumseparationsrör (gel) Koagulationsaktivator Plasma EDTA (K 3 ) EDTA (K 2 ) Litiumheparin Natriumheparin Plasmaseparationsrör med litiumheparin (gel) Övriga provtagningsrör har inte godkänts för användning med QMS Lamotrigine-analysen. Följ tillverkarens bruksanvisning för alla serum- eller plasmarör. Otillräcklig centrifugering av provet kan leda till felaktiga resultat. Se till att proverna är fria från fibrin, röda blodkroppar och andra partiklar. Separera plasman eller serumet från blodkroppar, koagel eller gel så snart som möjligt efter provtagningen. Vissa serum- eller plasmarör är inte lämpliga för användning i kontrollanalyser av terapeutiska läkemedel. Se informationen från rörtillverkaren. 4 Prover som har separerats från blodkroppar, koagel eller gel kan lagras i upp till en vecka i 2 till 8 C. Om analyserna tar mer än en vecka ska proverna frysas ( - C) innan de analyseras. Prover som förvarats i 2 till 8 C i upp till en vecka eller frysta i upp till fyra veckor visade inga skillnader i resultat (± % av lamotrigin-en vid tidpunkt noll) jämfört med färska prover. Försiktighet ska iakttas så att antalet frysnings-/upptiningscykler begränsas. Proverna till QMS Lamotrigine-analysen bör tas strax innan en dos administreras (dalvärde). Dalen är den som bäst indikerar den terapeutiska nivån för lamotrigin. 5,6 Metod Material som medföljer QMS Lamotrigine-reagenser, 373795, 175 Material som behövs men inte medföljer QMS Lamotrigine-kalibratorer, 373787 CAL A F: A (1 x 2, ml); B F (1 1, ml vardera) QMS Lamotrigine-kontroller 3749 Nivå 1 3: 1 x 2,5 ml vardera Analysprocedur En detaljerad beskrivning av hur en analys utförs och kalibreras finns i den instrumentspecifika drifthandboken. Förfarande för provspädning Använd QMS Lamotrigine CAL A (, µg/ml) för att manuellt späda prover som ligger utanför analysens mätintervall. Protokoll för manuell spädning Manuell spädning kan utföras på patientprover med lamotrigin-er som har rapporterats överstiga 4 µg/ml genom att man späder provet med QMS Lamotrigine CAL A (, µg/ml) innan provet pipetteras i provkoppen. Spädningen måste utföras på så vis att det utspädda testresultatet är högre än analyskänsligheten på 2, µg/ml. Den rapporterade en måste multipliceras med den manuella spädningsfaktorn för att få den slutliga proven. Slutlig prov = rapporterad x manuell spädningsfaktor Manuell spädningsfaktor = (provvolymen + CAL A-volymen) provvolymen Kalibrering QMS Lamotrigine-analysen måste kalibreras med en fullständig kalibrering (6 punkter). En fullständig kalibrering utförs genom att QMS Lamotrigine-kalibratorerna A, B, C, D, E och F testas i duplikat. Kalibrering behövs för varje nytt partinummer. Kontrollera kalibreringskurvan med kontroller på minst två nivåer enligt laboratoriets fastställda krav på kvalitetskontroll. Om kontrollresultaten ligger utanför det godkända området kan omkalibrering behövas. Obs! Lamotrigine CAL A är blankprov för kalibreringen för den här analysen. Kvalitetskontroll Ytterligare krav på kvalitetskontroller och möjliga korrigerande åtgärder finns vid behov i laboratoriets standardrutin(er) och/eller kvalitetssäkringsplan. Alla krav på kvalitetskontroll ska följas i enlighet med lokala, regionala och/eller nationella riktlinjer och myndighetskrav.
Rekommenderade kontrollkrav för QMS Lamotrigine-analysen: Kontroller på minst två nivåer som omfattar hela det medicinska beslutsområdet ska utföras var 24 timme. Om kontrollövervakningen måste utföras oftare ska laboratoriets fastställda rutiner för kvalitetskontroll följas. Om resultaten av kvalitetskontrollen inte faller inom det godkända område som fastställts av laboratoriet kan patientens värden vara tvivelaktiga och korrigerande åtgärder ska vidtas. Resultat Resultatenheten för QMS Lamotrigine-analysen kan anges i µg/ml eller µmol/l. Resultat i µg/ml lamotrigin omvandlas till µmol/l lamotrigin genom att multiplicera µg/ml med 3,9. 7 Liksom vid alla analytbestämningar ska lamotrigin-värdet användas i kombination med tillgänglig information från kliniska utvärderingar och andra diagnostiska förfaranden. Resultatfelkoder En del resultat kan innehålla resultatfelkoder. En beskrivning av felkoderna finns i den instrumentspecifika drifthandboken. Analysmetodens begränsningar Interfererande heterofila antikroppar förekommer i låg frekvens hos befolkningen i allmänhet. Dessa antikroppar kan orsaka autoagglutination av mikropartikelreagensen, vilket leder till falskt låga värden som inte påvisas. Av diagnostiska skäl ska provresultaten alltid bedömas tillsammans med patientens sjukdomshistoria, kliniska undersökningar och andra resultat. Se avsnitten PROVTAGNING OCH HANTERING samt PRESTANDA i den här bipacksedeln. Förväntade värden Serum/Plasma Terapeutiskt intervall för lamotrigin har inte fastställts. I rapporter i litteraturen föreslås ett målintervall för steady-state-er på 3 till 15 µg/ml. 7,8 Det saknas emellertid ett tydligt samband mellan serumer av lamotrigin och klinisk respons. 7,8 På grund av individuella skillnader mellan patienter samt samadministrerade läkemedel har ett betydande överlapp observerats dels mellan de som svarar och de som inte svarar på serum, dels mellan de serumnivåer som associeras med anfallskontroll och biverkningar. 1-3, 6-8,-15 I en studie rapporterades en högsta genomsnittlig serumnivå (dal) på 8,8 µg/ml. Färre än 15 % av patienterna rapporterade biverkningar vid serumer under µg/ml. 9 Lätta till måttliga biverkningar associeras oftare med patienter med lamotrigin-er över 15 µg/ml. 8,15 När en stabil dos har fastställts behövs minst sju dagar för att uppnå en steady-state-. 1 Läkemedelserna av lamotrigin ska inte användas som ensam metod för att hantera läkemedelsbehandlingen. Analysen ska användas tillsammans med tillgänglig information från kliniska utvärderingar och andra diagnostiska förfaranden. Läkaren ska noga övervaka patienten när behandlingen inleds och vid dosjusteringar. Flera prover kan behövas för att fastställa förväntade variationer i optimal (steady-state) för den individuella patienten. Prestanda Representativa prestandaresultat som införskaffats med en kommersiellt tillgänglig automatiserad analysator för klinisk kemi som använder turbidimetrisk kvantitativ analys visas nedan. Sensitivitet Kvantifieringsgräns (LOQ, Limit of Quantitation) LOQ för QMS Lamotrigine-analysen definieras som den lägsta vid vilken godtagbar precision och godtagbart utbyte observeras mellan analyser (normalt sett < % CV med ±15 % utbyte). Ett poolat patientserum innehållande lamotrigin och plasmaprover spikade med lamotrigin späddes och analyserades i duplikat två gånger dagligen i fem dagar. Följande teoretiska lamotrigin-er analyserades. Poolade patientserumprover innehållande lamotrigin Testat målvärde (µg/ml) 1,74 2,75 3,78 4,88 Genomsnitt 1,82 2,68 3,64 4,88 SD,9,15,16, CV i procent 4,74 5,69 4, 6,25 Utbyte i procent 4,48 97,27 96,24, Plasmaprover spikade med lamotrigin Testat målvärde (µg/ml) 2, 2,74 3,54 Genomsnitt 2,21 2,38 3,54 SD,7,, CV i procent 3,21 3,38 2,89 Utbyte i procent 1,69 3,27, LOQ fastställdes till 2, µg/ml. Analysintervall Analysintervallet är 2, till 4, µg/ml. Resultat som är lägre än detta intervall rapporteras som <2, µg/ml. Exakthet Ett utbytestest för noggrannhet utfördes genom att lamotrigin av farmaceutisk kvalitet tillfördes till humant serum som var negativt med avseende på lamotrigin. Först förbereddes en stamlösning av serum på omkring 4 µg/ml lamotrigin gravimetriskt genom att lamotrigin tillsattes till humant serum. Stamlösningsen tillsattes sedan gravimetriskt till humant serum som befunnits negativt avseende lamotrigin motsvarande läkemedelser över hela analysintervallet. Varje prov analyserades i triplikat på två skilda kalibreringskurvor på en automatiserad analysator för klinisk kemi. Ett genomsnitt beräknades för resultaten vilket jämfördes med målen och det beräknade utbytet i procent. Resultaten visas nedan. Teoretisk (µg/ml) Medelutbyte i procent: 4 Utbyte i procent = Medelutbytet av en x Teoretisk Medelutbytet av en (µg/ml) Utbyte i % 4,2 38,61 96,2 32,74 9,3 19,7 95 15, 16,5 7 9, 9,37 4 5,2 5,33 6 3,75 3,94 5 2,5 2,49 1,52 1,75 115 Linearitet Linearitetsstudier utfördes genom att en patientpool med hög späddes till er inom analysintervallet. en justerades så att man fick ett värde på till procent över det önskade mätintervallet enligt förslaget i NCCLS protokoll EP-6A. 16 Spädningarna utfördes med QMS Lamotrigine-kalibrator A (blankprov för kalibreringen). Lineariteten vid specifika spädningar betraktades som godtagbar om den procentuella avvikelsen var ± % mellan de förväntade regressionsvärdena av första och andra ordningen. Resultaten visas nedan. Teoretisk (µg/ml) Medelutbyte i procent: 3 Medelutbytet av en (µg/ml) Utbyte i % 42,5 43,25 2 37,38 37,67 1 32,26 31,82 99 26,62 27,34 3 21,5 22,26 4 15,87 16,15 2,75,78 5,12 5,19 1 2,56 2,56 1,2 1,23 121 Metodjämförelse Korrelationsstudier utfördes med hjälp av NCCLS protokoll EP9-A2. 17 QMS Lamotrigine-metoden användes internt (studie 1) och på två externa platser (studie 2 och studie 3). Resultaten från QMS Lamotrigine-analysen jämfördes med resultat från en godkänd referensmetod med högpresterande vätskekromatografi (HPLC). 18 Studie 1 I den första studien var sintervallet för lamotrigin med QMS Lamotrigineanalysen 2,2 till 43,13 µg/ml med ett genomsnitt på 15,98 µg/ml. Koncentrationsintervallet för lamotrigin med HPLC-metoden var 1,6 till 4,3 µg/ml med en genomsnittlig på 15,3 µg/ml. Resultaten från Passing-Bablok 19 -regressionsanalysen för studien visas nedan. Lutning (95 % konfidensintervall) 1,3 Skärningspunkt med y-axeln (95 % konfidensintervall),11 Korrelationskoefficient (R 2 ),96 Standardavvikelse för skattningen 1,98 Antal prover 166 2
5 QMS (µg/ml) 4 Precision Precisionen fastställdes enligt beskrivningen i NCCLS protokoll EP5-A2. I studien användes dels en kontroll i tre nivåer baserad på humant serum innehållande lamotrigin, dels patientpooler som motsvarade låga, medelhöga och höga terapeutiska värden. Varje kontrollnivå och patientpool analyserades i duplikat två gånger dagligen under inte på varandra följande dagar. Tiden mellan dagskörningarna var minst två timmar. Medelvärdena, värdena dag till dag, värdena inom en körning samt total SD och CV i procent beräknades. Resultaten visas nedan. Inom körning Dag till dag Total 4 5 Studie 2 I den andra studien var sintervallet för lamotrigin med QMS Lamotrigine-analysen 2,11 till 41,19 µg/ml med ett genomsnittligt värde på 16,11 µg/ml. Koncentrationsintervallet för lamotrigin med HPLC-metoden var 1,6 till 4,3 µg/ml med en genomsnittlig på 15,3 µg/ml. Resultaten från Passing-Bablok 19 -regressionsanalysen för studien visas nedan. Lutning (95 % konfidensintervall) 1,3 Skärningspunkt med y-axeln (95 % konfidensintervall),36 Korrelationskoefficient (R 2 ),96 Standardavvikelse för skattningen 1,92 Antal prover 166 5 QMS (µg/ml) Prov med låg med medelhög med hög med låg med medelhög N Medelvärde (μg/ml) SD CV (%) SD CV (%) SD CV (%) 8 2,17,4 1,6,4 1,2,6 2,9 8 15,51,18 1,1,18,9,29 1,9 8 25,57,39 1,5,26,9,52 2, 8 2,81,5 1,6,2,7,8 2,8 8,79,,9,12 1,1,21 2, 4 med hög Godkännandekriterier: < % av total CV 8 23,93,4 1,7,16,7,58 2,4 Störande substanser Kliniskt höga er av följande potentiellt störande substanser tillfördes till serum med kända nivåer av lamotrigin (cirka 3 och 16 µg/ml). Varje prov analyserades med QMS Lamotrigine-analysen tillsammans med en serumkontroll av lamotrigin. I resultatet för samtliga substanser var andelen felaktigt påvisad lamotrigin < %. 4 5 Studie 3 I den tredje studien var sintervallet för lamotrigin med QMS Lamotrigine-analysen 2,1 till 47,31 µg/ml med ett genomsnittligt värde på 15,95 µg/ml. Koncentrationsintervallet för lamotrigin med HPLC-metoden var 1,6 till 4,3 µg/ml med en genomsnittlig på 15,3 µg/ml. Resultaten från Passing-Bablok 19 -regressionsanalysen för studien visas nedan. Störande substans Albumin Bilirubin Kolesterol Hemoglobin Gammaglobulin Den störande substansens 12 g/dl 6 mg/dl 5 mg/dl 1 5 mg/dl g/dl Lutning (95 % konfidensintervall) 1,6 Skärningspunkt med y-axeln (95 % konfidensintervall) -,14 Korrelationskoefficient (R 2 ),94 Standardavvikelse för skattningen 2,44 Antal prover 167 5 QMS (µg/ml) 4 Reumatoid faktor* Triglycerider* Urinsyra* 5 IE/mL 1 5 mg/dl mg/dl * Beredd genom att ett naturligt patientprov späddes med humanserumpooler spikade med lamotrigin Specificitet Interferensstudier utfördes med NCCLS protokoll EP7-A2 21 som riktlinje. Korsreaktiviteten testades för de kända metaboliterna av lamotrigin. Andra läkemedel som ges rutinmässigt med lamotrigin och endogena substanser testades också för att fastställa om dessa sammansättningar påverkar kvantifieringen av lamotrigin-er vid användning av QMS Lamotrigine-analysen. Höga nivåer av dessa sammansättningar spikades i serumpooler med låga och höga terapeutiska nivåer av lamotrigin. Proverna analyserades och lamotrigin-erna i de prover som innehöll en störande substans jämfördes med kontrollserumet. 4 5 3
Metaboliter Lamotrigin metaboliseras huvudsakligen via UDP-glukuronyltransferas till en farmakologiskt inaktiv metabolit, 2-N-glukuronid. 22,23 Tre andra mindre metaboliter, 5-N-glukuronid, 2-N-oxid och 2-N-metyl, har föreslagits i litteraturen. 22,24 Av den utsöndrade dosen (främst återfunnen i urin) återfanns lamotrigin som moderläkemedel oförändrat till cirka %. Metaboliterna återfanns vid följande ungefärliga er: 2-N-glukuronid (71 %), 5-N-glukuronid* (9 %), 2-N-metyl ( till 5 %), och 2-N-oxid ( till 5 %). 24,25 Var och en av dessa metaboliter spikades i två skilda prover innehållande låga och höga lamotrigin-er på 3 och 16 µg/ml vardera. Följande metaboliter testades för korsreaktivitet. *5-N-glukuronid som föreslagits som en metabolit för lamotrigin var inte tillgänglig för testning. Läkemedelsinterferens Studier utfördes med hjälp av QMS Lamotrigine-analysen för att undersöka om någon av de sammansättningar som ges rutinmässigt hade någon effekt på utbytet av lamotriginen. En hög av varje sammansättning spikades i normalt humant serum med kända nivåer av lamotrigin (cirka 3 och 16 µg/ml) och analyserades tillsammans med en serumkontroll av lamotrigin. I resultatet för samtliga sammansättningar var andelen felaktigt påvisad lamotrigin < %. Nedan finns en förteckning över de testade sammansättningarna och erna. Metabolit N-2-glukuronid N-2-metyl N-2-oxid EP = Ej påvisbar Metabolit (µg/ml) Korsreaktivitet i procent Låg av lamotrigin Hög av lamotrigin 4,6, 8,8 1,6 4,23 1, EP 6,4,4 11,9 5-7,9 EP 4,, 8 EP,5 4 -, 2, -,4 1, -2, 2,6 5-4,7 EP 4 2, 4, 8 4,6,7 4 6, 15, 9,6 25, 13, 36,5 5 19,7 92,5 Sammansättning Sammansättningens * Sammansättning Sammansättningens * Acetaminofen Lidokain Acetazolamid Linkomycin 2 Acetylsalicylsyra 5 Mefenytoin Amikacin Mesoridazin 5 Amitriptylin 1 Meticillin Amoxapin 1 Metylprednisolon Amfotericin B N-acetylprokainamid 1 Ampicillin 5 Nefazodon 3 Askorbinsyra Neomycin 1 Buproprion 3 Niacin 12 Koffein Nirvanol Karbamazepin 1 Nitrazepam 1,8 Karbamazepin-, 11-epoxid 1 Nordoxepin 1 Karbenicillin 2 5 Nortriptyline 1 Kloramfenikol 25 Olanzapin,3 Klorpromazin 2 Oxkarbazepin 5 Citalopram.8 Paroxetin 1 Klobazam Penicillin V Klonazepam,7 Perfenazin 9 Ciklosporin A 1 Fenytoin Desipramin 1 Fenobarbital 15 Diazepam Primidon Digitoxin,25 Prokainamid 25 Digoxin,2 Proklorperazin 1 Doxepin 1 Ranitidin Efedrinsulfat 1 Rifampin 5 Erytromycin Risperidon,6 Etanol 3 5 Sertralin,6 Etosuximid 1 Spektinomycin Felbamat 1 Sulfametoxazol 4 Fluoxetin 3,75 Teofyllin 25 Furosemid Tioridazin 5 Gabapentin Tobramycin Gentamicin 1 Topiramat 25 Haloperidol 1 Trazodon 5 Heparin 8 IE/L Trimetoprim Ibuprofen 4 Valproinsyra 1 Imipramin,72 Vankomycin 6 Kanamycin A 4 Vigabatrin Kanamycin B 4 Zonisamid 4 Levetiracetam 4 *µg/ml om inget annat anges 4
Bibliografi 1. FDA approved labeling text for NDA -764S-5 and NDA -241S-11 dated 5/25/1 for Glaxo Wellcome Inc. 2. Matsuo F. Lamotrigine. Epilepsia 1999;4(Suppl 5):S-6. 3. Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. New antiepileptic drugs: review on drug interactions. Ther Drug Monit 2;24(1):91-3. 4. Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Pathol 1994;1(4):456-61. 5. Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994;94-1. 6. Patsalos PN, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2;43(4):365-85. 7. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 3;25(3):347-63. 8. Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic Variability of Newer Antiepileptic Drugs: When is Monitoring Needed? Clin Pharmacokinet 6;45(11):61-75. 9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y. Correlating lamotrigine serum concentrations with tolerability in patients with epilepsy. Neurology 4;63:22-26.. Besag FMC, Berry DJ, Pool F, et al. Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 1998;39(2):183-7. 11. Eriksson A-S, Hoppu K, Nergårdh A, Boreus L. Pharmacokinetic interactions between lamotrigine and other antiepileptic drugs in children with intractable epilepsy. Epilepsia 1996;37(8):769-73. 12. May TW, Rambeck B, Jürgens U. Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 1996;18(5):523-31. 13. Yau MK, Wargin WA, Wolf KB, et al. Effect of valproate on the pharmacokinetics of lamotrigine (Lamictal) at steady state. Epilepsia 1992;33 (Suppl 3):82. 14. Besag FMC, Berry DJ, Pool F. Methsuximide lowers lamotrigine blood levels: a pharmacokinetic antiepileptic drug interaction. Epilepsia ;41(5):624-7. 15. Besag, FM, Craven P, Berry DJ. The Role of Blood Level Monitoring in Assessing Lamotrigine Toxicity. Epilepsia 1998;36(s6):131. 16. Tholen DW, Kroll M, Astles JR, et al. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline (EP6-A). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 3. 17. Krouwer JS, Tholen DW, Garber CC, et al. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (EP9-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2. 18. Berry DJ, Wicks JFC, Clarke LA. Determination of Lamotrigine 3,5-diamino-6-(2,3- dichlorophenyl)-1,2,4-triazine at therapeutic concentrations in plasma by reversed phase HPLC. HPLC 92 (abstract no. 183). 19. Bablok W, Passing H, Bender R, Schneider B. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry. Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988;26(11):783-9.. Tholen DW, Kallner A, Kennedy JW, et al. Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline-Second Edition (EP5-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 4. 21. McEnroe RJ, Burritt MF, Powers DM, et al. Interference Testing in Clinical Chemistry: Approved Guideline-Second Edition (EP7-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, 5. 22. Green MD, Bishop WP, Tephly TR. Expressed human UGT1.4 protein catalyzes the formation of quaternary ammonium-linked glucuronides. Drug Metab Dispos 1995;23(3):299-2. 23. Sandson NB, Armstrong SC, Cozza KL. An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics 5;46(5):464-85. 24. Doig MV, Clare RA. Use of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry to aid in the identification of urinary metabolites of a novel antiepileptic drug, lamotrigine. J Chromatogr 1991;554:181 9. 25. Dickins M, Chen C. Lamotrigine: chemistry, biotransformation, and pharmacokinetics. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, 5th ed. New York: Raven Press, 2:37-9. Microgenics Corporation 465 Kato Road Fremont, CA 94538 USA Kundtjänst och teknisk support i USA: 1-8-232-3342 Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D-9432 Passau, Germany Tel: +49 () 851 886 89 Fax: +49 () 851 886 89 Uppdateringar av bipacksedeln finns på: www.thermoscientific.com/diagnostics Övriga länder: Kontakta den lokala representanten för Thermo Fisher Scientific. 15 Thermo Fisher Scientific Inc. Med ensamrätt. Alla varumärken tillhör Thermo Fisher Scientific och dess dotterbolag. 155192-H-SV 15 9 5