Nationell utbildning i barnonkologisk vård Strängnäs 26 november 2013 Att kartlägga leukemisjukdomarna Registrering och (klinisk) Epidemiologi Mats Heyman Överläkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus Registerhållare, Svenska Barncancerregistret (nationellt kvalitetsregister) Childhood Cancer Epidemiology Group Barncancerforskningsenheten, Karolinska Institutet, Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm
Newsflash: Varför man bör lära sig något om epidemiologi (ett skäl) Läkarlarm: Vården av cancersjuka barn i kris... Vi närmar oss en katastrof... Sverige halkar efter internationellt när det gäller överlevnad för cancersjuka barn. Nu slår anställda inom barncancervården larm - Något måste göras. Nu, säger Karin Mellgren, sektionschef på Barncancercentrum Västra Sverige.... Sverige har lägst överlevnadssiffror av de skandinaviska länderna när det gäller cancersjuka barn. Sett till hela Europa hamnar vi på elfte plats. Detta enligt en studie i den ansedda medicintidskriften The Lancet i januari och som bygger på barn som diagnosticerats mellan 2000 och 2007. DN, 24 nov 2014
Newsflash: Varför man bör lära sig något om epidemiologi (ett skäl) Gatta et al, Lancet Oncology, Jan 2014
Sjukvårdens plikter Då Sällan bota Ofta lindra Alltid trösta Barnonkologi nu Oftast bota Nästan alltid lindra (toxisk behandling) Alltid trösta adekvat psykosocialt stöd Men viktigast av allt... Registrera!
Disposition Lite riktig epidemiologi Registrering av patientdata ( vår registrering) Vilken nytta kan man ha av den frivilliga registreringen? Metoder för att mäta utfall Tips och råd, fallgropar (när man läser litteratur) Evidensbaserad medicin några problem/lösningar Translationell forskning
Huvudlinjer Epidemiologi Makro - Fokus: Etiologi=orsaken - exponering - Risk-faktorer för cancer - Cancerregistret - Andra register Micro - Fokus: Behandling - Redan insjuknade - Överlevnadsanalys - Risk-faktorer för återfall/död - Kvalitetsregister
Fråga makroepidemiologi: Exponeringar Varför får man cancer Vuxenvärlden Folksjukdomar 55.000 fall/år Rökning Fett i kost Hormonbehandling Genetiska faktorer Virus Lungcancer Bröstcancer Prostatacancer Coloncancer Cervixcancer Studier av stora delar av (hela) populationen Brett upplagda fall-kontroll-studier Cancerregistret, tvillingregistret Försäljningsstatistik, screening-program etc Interventionsstudier (primärprevention mammografi, Cx-cytologi)
Varför får barn cancer? Exponeringar Barnvärlden Sällsynta Sjukdomar 300 fall/år Miljöfaktorer Graviditet Genetiska faktorer Virus Leukemier Mesenkymala tumörer Embryonala tumörer Ofta primitiva hjärntumörer Brett upplagda fall-kontroll-studier försökt relativt magra resultat Cancerregistret för få fall, för många diagnoser, endast lokalisation Tvillingregistret för låg incidens för säkra slutsatser (OBS! undantag) Studier av detaljerna i cancerutvecklingen (biologisk kunskap) Interventionsstudier? inget underlag för intervention
Varför får barn cancer? Undersökta orsaker (Case-control) Kemikalier (grav) Rökning, alkohol (grav) Strålning (grav) Magnetfält Virus AML Infant-leukemi ALL Lymfom hjärntumörer Relativt svaga samband Överriskerna måttliga, ofta motstridiga resultat Förklarar relativt få fall av barncancer
Varför får barn cancer? Ny dimension den nya genetiken Klassisk genetik + GWAS + case-control Genetiska orsaker - Syndrom/missbildningar - Predispositionsgener - SNP-variation i nyckelgener Miljöfaktorer (reanalyserade)? Subgrupper av patienter - ALL Hyperdiploida, t(12;21) - Medulloblastom Upp till 30% genetisk bakgrund till barncancer? Risken för syskon kontext-beroende (kvalitativ skillnad) Majoriteten fortfarande oförklarade
Varför får man barncancer? Miljön 21% Tidigare sjukdom 21% Etiologin känd 5% Strålning 15% Kemik alier 14% Diet 4% Vet ej 5% Andra orsaker 5% Orsaker efter partus 7% Cancer hossläktingar 8% Föräldrars uppfattning Etiologin okänd 95% Vetenskapens uppfattning
Varför får barn cancer? Miljöfaktorer Vanligaste barncancrarna sann orsak för majoriteten? (slump?)
Registrering Lagligt krav Cancerregistret - patologi - bonk-center (6st) Frivillig Svenska Barncancerregistret NOPHO CWS, EWOG mm - bonk-center (6st) Samkörning = koll Ok p g a nationellt kvalitetsregister
Svenska Barncancerregistret = Nationellt Kvalitetsregister för barncancer (2011) SALUB (seneffekter) SCT VCTB (hjärntumörer) Seneffektregister Radiotox Svenska Stråldoktorer SBLG (Leukemier) NHL AML ALL CML CCEG (Web-baserad rapp. via säker uppkoppling) Transfusions krävande anemier VSTB VCTB VSTB (solida tumörer) VPH (godartade blodsjd) NOPHO Solid tumour registry
Vilka frågor vill man ha svar på? Kommer mitt barn att bli friskt eller dö? (patient, familj prognos) Vad är bästa behandling för just detta barn? (behandlande doktor, Risk-grupper, behandlingsprotokoll) Kan forskningen bidra till bättre vård? (forskare, leukemisjukdomens biologi ) (forskare/behandlande doktor, prognostiska markörer ) kliniska prövningar behandlingsstudier Vad är riskerna med denna behandling? (kort och lång sikt)
Vad registreras? Personalia - id (personnummer), ålder, kön, bonk-center - diagnosdatum Kliniska data vid diagnos - PAD - kliniska riskfaktorer (LPK, CNS, mediastinum...) - lab riskfaktorer (immunfenotyp, genetik...) Behandling - terapi (riskgrupp) indelning - given behandling (cytostatika, strålning, BMT. ) Behandlingsutfall - Resistent sjukdom / uppnådd remission + datum - CCR (fortsatt komplett remission) - död i CCR (+orsak) - återfall (+behandling för återfallet) - SMN (2:a cancersjukdom + behandling) - långtidsbiverkningar + förlopp - (Livskvalitet), kundnöjdhet?
Hur kan vi dra nytta av den mer detaljerade informationen? De flesta exempel från ALL
Andra sorters cancersjukdomar hos barn/ungdomar jämfört med vuxna NHL Mb Hogdkin Inte bara lokalisation av tumörsjukdomen patologisk typ också i registret
Ålder och immunfenotyp vid ALL 500 400 Number 300 200 Fenotype Pre B 100 Bifeno B-linage 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 T-cell Age at diagnosis Exempel på kunskap som inte automatiskt kommer ut ur obligatorisk registrering
Det man ofta egentligen vill veta: Behandlingsutfall Diagnos Utfall = %-andelar Utfallet förändras över tid Tidig död (sjd/komplik) a % Resistent sjukdom b % CR1-CCR c % Död i CCR d % SMN (andra cancersjd) e % Återfall f % Uppföljning långt efter avslutad behandling
Överlevnadsanalys statistisk metod för utfall över tid Utfall över tid (Remissionsfrekvens) Kaplan-Meier Life-Table Competing events Risk-faktorer för utfall över tid Multivariat analys - t ex Cox-regression Poisson-regression Competing risk regression Kliniska risk-faktorer markörer (t ex genetik) BEHANDLING
Överlevnadsanalys Kaplan-Meier kurva Jämförelse mellan NOPHO ALL 92, 2000 och 2008 (NOPHO-rapport 2013) EF rall p=0.158 0-punkt =diagnos tidpunkt Cohort N Events CR1 2yr pefs (SE) NOPHO ALL-92 1644 429 1215 0.90 (0.01) NOPHO ALL-2000 1091 238 853 0.89 (0.01) NOPHO-08 1-17 Nordic 608 53 555 0.90 (0.01)
Överlevnadsanalys Kaplan-Meier kurva Jämförelse mellan NOPHO ALL 92, 2000 och 2008 EF rall p=0.158 X-axelns skala Cohort N Events CR1 2yr pefs (SE) NOPHO ALL-92 1644 429 1215 0.90 (0.01) NOPHO ALL-2000 1091 238 853 0.89 (0.01) NOPHO-08 1-17 Nordic 608 53 555 0.90 (0.01)
Överlevnadsanalys Kaplan-Meier kurva Jämförelse mellan NOPHO ALL 92, 2000 och 2008 EF Y-axel: Skattning av sannolikhet rall Tidpunkt för skattningen Cohort N Events CR1 2yr pefs (SE) NOPHO ALL-92 1644 429 1215 0.90 (0.01) NOPHO ALL-2000 1091 238 853 0.89 (0.01) NOPHO-08 1-17 Nordic 608 53 555 0.90 (0.01)
Överlevnadsanalys Kaplan-Meier kurva Jämförelse mellan NOPHO ALL 92, 2000 och 2008 EFS Vilken analys? EF rall p=0.158 Cohort N Events CR1 2yr pefs (SE) NOPHO ALL-92 1644 429 1215 0.90 (0.01) NOPHO ALL-2000 1091 238 853 0.89 (0.01) NOPHO-08 1-17 Nordic 608 53 555 0.90 (0.01)
Överlevnadsanalys Kaplan-Meier kurva Jämförelse mellan NOPHO ALL 92, 2000 och 2008 EFS EF rall p=0.158 Cohort N Events CR1 2yr pefs (SE) NOPHO ALL-92 1644 429 1215 0.90 (0.01) NOPHO ALL-2000 1091 238 853 0.89 (0.01) NOPHO-08 1-17 Nordic 608 53 555 0.90 (0.01) signifikanstest
Definitioner, tips och fallgropar OBS! Definitionerna kan variera Läs i metodbeskrivningen hur man definierat populationen och events
Utfallsmått 1: Remissionsfrekvens Diagnos Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1-CCR Död i CCR SMN (andra cancersjd) Endast Patienter som når remission räknas Återfall Uttrycks som % av alla diagnosticerade patienter Ofta inte som en tidsberoende variabel (om kort tid) Annan dynamik om kirurgisk sjukdom CR efter op (eller ej) Multivariatanalys: Logistisk regression/cox
Utfallsmått 2: Event-free Survival Definition av Event Diagnos EFS Event-free survival Alla events från diagnos räknas Kvar: De som når och bibehåller CR1 Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1-CCR Död i CCR SMN (andra cancersjd) Återfall/Progression Det ärligaste av alla mått = alla misslyckanden räknas Men säger inget om fördelningen av olika typer av events
Exempel: Event-free Survival NOPHO ALL 92, 2000 och 2008, endast T-cell Skillnaden mellan protokollen inte signifikant för alla patienter, men för T-cell-gruppen räknat separat
Utfallsmått 3a: Disease-free Survival Diagnos DFS Disease-free survival Bara patienter som når CR1 räknas men Därefter räknas alla events Kvar: De som når och bibehåller CR1 Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1-CCR Död i CCR SMN (andra cancersjd) Återfall Beskriver utfallet tillsammans med remissionsfrekvensen Viktigt om induktionsbehandlingen är mycket toxisk / inte lyckas Viktigt: Hur är resistent sjukdom definierat?
Probability Exempel: Disease-free Survival Dag 15 BM-us för HR-patienter (2000-protokollet) pdfs 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 Time from diagnosis (years) M1: 0.85 (at FU) n=128, 12 events (<5) M2: 0.65 (at FU) n=24, 3 events (15-25) M3: 0.25 (at FU) n=24, 11 events (>25) Vi identifierade att HR-patienter med mycket dålig BM-respons d15 hade dålig prognos För att förstå detta måste man räkna bort dem som hade helt resistent sjukdom
Utfallsmått 3b: Progression-free Survival Diagnos DFS Disease-free survival Bara patienter som når CR1 räknas men Därefter räknas alla events Kvar: De som når och bibehåller CR1/PR/SD Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1/PR/Stable disease Död i CCR SMN (andra cancersjd) Återfall / Progression Användbar för sjukdomar där man inte kan förvänta sig remission : T ex resttumör, kronisk sjd. Failure = Progression
Utfallsmått 4: Overall Survival Diagnos OS Overall survival Säger bara att patienten har överlevt eller dött Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1-CCR Död i CCR SMN (andra cancersjd) Återfall / Progression Döda Räknas om de dött Fördel: Sällan tveksamhet om definitionerna, möjligt att följa i register men Ingen distinktion om patienten dött av sjukdomen eller behandlingen
Exempel: Overall Survival AML patienter jämförelse med EFS NOPHO AML93 vs NOPHO AML 2004 EFS OS
Exempel på betydelsen av Overall Survival Mycket bra behandlingsresultat och en vilja att minska biverkningar för alla (nedskalad behandling) Bra behandling för återfall Exempel 1: Mb Hodgkin (undvikande av strålning eller fertilitetsskadande cytostatika) Exempel 2: ingen BMT i första remission för SR-AML i NOPHO-AML 2004 Man accepterar återfall, eftersom overall survival är god
Utfallsmått 5: Relapse-free interval Diagnos RFI - Endast återfall räknas -Andra events cencored = uppföljningen slutar eller uteslutna ur analysen Tidig död (sjd/komplik) Resistent sjukdom CR1-CCR Död i CR1 SMN (andra cancersjd) Återfall Framställs ofta grafiskt som 1 minus survival = Kumulativ återfallsrisk eller tid till relaps Kan användas för alla enskilda utfall (Död i CR1, SMN)
Exempel 1: Kumulativ risk för... NOPHO ALL 92 vs 2000 vs 2008 OBS! Risken för den ena händelsen påverkar risken för den andra Competing risks
Exempel 2: Jämförelse med EFS NOPHO ALL-92 risk-grupper pefs NS Sannolikhet 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,1 p<0.001 0,0 0,0 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Tid från diagnos (år) 0.80 (10år) n=575, 103 events (SR) 0.78 (10år) n=610, 123 events (IR) 0.62 (10år) n=218, 82 events (HR-1) 0.60 (10år) n=90, 37 events (HR-2) 0.57 (10år) n=166, 70 events (VHR)
Exempel 2: Jämförelse med EFS NOPHO ALL-92 risk-grupper Kumulativ återfallsrisk (1/RFS) Kumulativ risk för SMN (1/SFS) Cumulative risk of relapse,4,3,2,1 VHR n=147 44 rel HR>5yr n=83 26 rel HR<5yr n=208 58 rel IR n=586 83 rel SR n=545 62 rel Cumulative risk of SMN,04,03,02,01 SR n=545 11 cases HR>5yr n=83 2 cases VHR n=147 2 cases IR n=586 3 cases 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Time from diagnosis (years) (Under-behandling) Time from diangosis (years) (Över-behandling) Helt olika profil av adverse events, men samma Event-free survival Olika konsekvenser för nästa protokoll
Tips och Fallgropar
Titta på definitionerna! De viktigaste siffrorna i en studie är hur många patienter som är inkluderade i analysen = n Vilka patienter blev exkluderade? Exempel: Skillnad mellan intention to treat alla i studien (ITT) per protocol de som kunde genomföra behandlingen(pp) Definition av event Definition av competing events för enskilda utfall
Tips 1: Toxisk behandling kan gömmas av RFI 1,0,9 RFI 1,0,9 DFS Probability,8,7,6,5,4 BMT n = 44 Chemo n = 394 Probability,8,7,6,5,4 Chemo n = 410 BMT n = 53,3,3,2,2,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Time from diagnosis Time from diagnosis (years) Notera förändringen i n
Tips 2: Få fall/längst tid i uppföljning har event -, EFS=0 1,0 Probability,9,8,7,6,5,4 0.99 Standard Int (n=81) 0.97 Intermed.Int (n=66) 0.95 Very Int (n=25) 0.93 Intensive (n= 36),3,2,1 0,0 0 6 12 18 24 0.0 Extra Int (n=21) Months from diagnos is Hackens storlek, beror på hur många patienter som återstår Återfaller den patient, som följts längst, går kurvan ner till 0
Tips 3: Kort uppföljning Exempel: resultat efter återfall (risk-grupper) 1,0,9,8,7 Probability,6,5,4,3,2,1 0,0 0 2 3 5 7 8 10 Time from relapse (years) Många hack/tidsenhet = instabila resultat Vänta till platå innan resultaten tolkas Spridningen (på estimatet) är et mått på hur bra skattningen är
Hur förbättrar vi resultaten? Evidence-based medicine med randomiserade studier problem: power Exempel: Randomiseringen i NOPHO ALL-2000 Probability 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2 SR 0.81 n = 567 IR 0.79 n = 601 HR<5yr 0.64 n = 224 HR>5yr 0.55 n = 91 VHR>5yr 0.55 n = 172 För att visa en skillnad mellan armarna På 5% signifikansnivå för SR/IR-patienter krävs 300 patienter/arm = 5 års rekrytering Skillnad i EFS Power 5% 50%,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 10% 65% Time from diagnosis (years) EFS i NOPHO ALL-92 15% 80%
Hur förbättrar vi resultaten? Evidence-based medicine med randomiserade studier men hur? Bredda basen: internationella samarbeten Surrogatmarkörer, som ger svar tidigare än att vänta på lång uppföljning Adaptive designs Kontroversiellt!
Exempel på internationellt samarbete: ALL-infants (få patienter samlade i Interfant-protokollet) NOPHO-08 1 år ej MLL NOPHO-08 >1 år MLL Interfant06 Interfant99 NOPHO (>92) Vuxna MLL Infant <92 Ingen skillnad mellan NOPHO >92 (men innan Interfant) och Interfant 99/06 NOPHO 2008 för alla? MLL=Högrisk i NOPHO-08 Internationellt samarbete är bra men inte alltid lösningen
Surrogatmarkörer Dx Intervention: Randomis. Nytt LM Surrogatmarkör resultat - Tidigt behandlingssvar - Mätning av markör Äkta Resultat (EFS, OS) I T1 S I T2 S I T3 S I T4 S I T5 S Beroende av hur bra surrogatmarkören är = hur säkert förutsäger den slutresultatet Snabbare resultat men risk för att dra felaktiga slutsatser? Typ I fel: falskt positivt test effektiv intervention i test, men inte i verkligheten Typ II fel: falskt negativt test effektiv intervention är inte effektiv i test
Adaptiv design Differs from a traditional trial in that accumulating data obtained while the trial is ongoing are used to modify the course of the trial (Berry, Nature Reviews 2012) Traditionell Känd kunskap Trial design Klinisk prövning (R) Resultat & Tolkning Exempel Adaptiv design Känd kunskap Första design Första prövning(r) Interim 1 utvärdering. Utvärdering 2 Exempel, möjlig adaptering: - Stoppa tidigt / förlängning av rekrytering - Tillägg/nedläggning av armar/doser - Ändring av proportionerna i randomiserade armarna - Ändring av behandling för sub-grupper
Translationell forskning (Hur skall patienterna kunna dra nytta av experimentell forskning)
Translationell forskning = triangeldrama Klinik Experimentell forskning Markörer, Prognostiska faktorer Epidemiologi (register)
Exempel: Nyttan av riktade genetiska analyser (UK)
Exempel på ny behandling baserad på förståelse Philadelphia+ALL t(9;22) 2-5% av barn ALL
Integrering av olika typer av kunskap ger stratifiering till risk-grupper
Sammanfattning Frivillig registrering i (kvalitets-) register är fantastiska verktyg för - Epidemiologer (mer detaljerad information än ca-reg) - (Patienter) - Kliniker - beslut angående behandlings protokoll (grupper) - behandlingsbeslut (enskilda patienter) - Forskare - translationell forskning - hypotes-genererande - omvårdnadsforskning? Strukturen behöver stöd - (Finansiellt + personal) - Använd resurserna! Framtidens kliniska prövningar måste lösa designproblem på grund av: få patienter, goda resultat
Tack för uppmärksamheten! Frågor?