Icke-produktiva virusinfektioner Virusinfektion-ett mångfacetterat begrepp Virus-infektion av cell Sigvard Olofsson Klinisk virologi Göteborgs universitet HT 2010 Lytisk Persisterande Latent Latent infektion. Ett tyst virusgenom. Kan föröka sig parallellt med ev. celldelning. Liten eller ingen produkt av viruskomponenter Persisterande infektion. Produktion av virus under lång tid utan att cellen lyseras eller dör. Persistens/latens på individnivå Virus Epstein-Barr Virus (EBV) Hepatit B virus Lokal: persistens/latens Konsekvens Pharynx (epitel); B-celler Mononukleos, tumörsj. Hepatocyter, lymfocyter?, Mϕ? Hepatit, levercancer Papillomvirus Epitel, hud Papillom, cancer ( persitent ) Varicelle-zostervirus (VZV) HIV Sensoriska ganglier CD4+ T-celler, Mϕ Vattkoppor, bältros ( Latent ) AIDS (Lytisk) HTLV-1 T-celler T-cellsleukemi Lytisk kontra latent/persistent infektion? Har virus som etablerar latenta infektioner verkligen några fördelar gentemot lytiska virus? Skillnader latent/persistent inf? Vilka virus är mest framgångsrika: De obligatoriskt lytiska eller virus med latens/ persistens? Konsekvenser för individen med persistenta infektioner. Är dessa lindrigare/svårare? Gränsen lytisk/persistent/latent infektion otydlig även här 1
Akut, latent och persistent virusinfektion Detekterbart virus Sjukdomsepisod Herpesvirus struktur Bältros HIV Akut viros AIDS Ikosaedrisk nukleokapsid, 162 kapsomerer, 150 sexkantiga muttrar Mycket stora (>100kbp) genom Varicelle-zostervirus Exempel på primär och återkommande infektion Varicelle-zostervirus Exempel på primär och återkommande infektion Smittar som luftburen infektion; därefter exantem (koppor); 2-3 veckors inkubationstid Latent virusgenom: Cirkulär episom i cellkärnan 2
Epstein-Barr virus (EBV) EBV-latens och transformation Smitta: Saliv. Målceller: B-lymfocyter, epitelceller i orofarynx. Har förmåga att immortalisera B-celler: Ökad mitos och by-pass av teleomerase. Latenslokal: B-celler Mononukleos i tonåren kissing disease Tumörer: Burkitts lymfom: translokation av myc till IgGpromotorer; malaria Nasofarynxxarcinom hos kineser Posttransplant lymfoproliferativ disease. Klonal expansion A B A:Majoriteten av de delande EBVinfekterade cellerna exponerar EBV-antigen och dödas av T-celler B: En del av de delande EBVinfekterade cellerna liknar minnesceller; långlivade och uttrycker inga EBVantigen. EBV-infektionens förlopp En kvarts miljard år med herpesvirus Kolonisering och immortalisation av B celler. Massiv expansion. De EBV-infekterade cellerna dödas till stor del av cytotoxiska T celler. EBV-strategin: Klonal expansion av EBV-celler leder fram till skapande av långlivade minnesceller. Dessa är latenslokalen för EBVgenomet. =Nerv = Vita blodceller 3
Retrovirus och omvänd transkription Retrovirusreplikation Provirus=det integrerade virusgenomet Hur aktiveras ett latent retrovirus (Ex HIV) Endogena retrovirus Adenoviruskomponent T-cellsreceptor Aktiveringssignal Latent HIV-genom provirus T-cell specifik för t.ex. adenovirus Finns inlagrade i våra genom Består av mer eller mindre hela retroprovirus. Alltid LTR 5-10% av vårt genom består av element skapade av revers transkription 10% av dessa identifiera på strukturella grunder: LTR, delar av gag och pol. En del humana 10-tals miljoner år gamla De flesta kodar ej env, men ett HERV-K kan koda tillräckligt för produktion av mofologiska partiklar Hur länge vara retrovirus latensfas? Svar: Från några timmar till 30.000.000 år 4
Endogena retrovirus effekter Skada: Har misstänkts bidra till vissa autmmuna sjukdomras patogenes Nytta: Bl.a. HERV-W env kodar för ett fusiosprotein som verka vara betydelsefullt för trofoblasters differentiering (placentagenes). Litt: Rote et al. Placenta (2004) 25 (673-683) Hur långt tillbaka i tiden kan vi datera släktskap? Likhet i DNA-sekvens (ATGCCGT) Endogena virus verkar ha tillkommit vid stora förändringar under evolutionen Likhet i aminosyrasekvens i proteipner (Met-Asp-Ser- Pro) Likhet i de mönster i vilka aminosyrasträngen veckar sig i rymden 1 2 3 5
Kapsidprotein från PRD-lika virus Konservering av strukturelement 1 2 3 (RNA)-virus ursprung Fanns redan som virus när den allra första urcellen bildades >2 miljarder år sedan Kanske till och med dessförinnan som självreplikerande RNA i primitiva proteinpaket i ursoppan. Snabb anpassning till virusliknande parasit i de första urcellerna 6