Tamoxifen och polymorft CYP2D6 Jonatan Lindh Bitr. överläkare, med. dr Avd för klin. farmakologi Karolinska universitetssjukhuset
Tamoxifen Östrogenreceptorblockerare Syntetiserades 1966, tänkt som dagen-efter-piller Första bröstcancerstudien 1971 Originalpreparatet Nolvadex registrerades i Sverige 1977 1999 begränsades indikationen till östrogenreceptorpositiv bröstcancer 2 Tamoxifen och CYP2D6
Tamoxifen Reducerar postoperativ återfallsrisk och mortalitet Rekommenderad behandlingstid 5 år, 20 mg/d Hos postmenopasuala kvinnor är aromatashämmare ett alternativ 3 Tamoxifen och CYP2D6
Tamoxifen kräver bioaktivering 4 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6-genotyp och tamoxifeneffekt CYP2D6 polymorft, aktiviteten varierar från 0% till >1000% av den normala CYP2D6-genotypen påverkar hur mycket endoxifen som bildas Vissa studier har visat samband mellan CYP2D6-genotyp och effekt av tamoxifenbehandling, andra har inte visat samband Skillnader avseende bl.a. Patientpopulation DNA (patient/tumör) Analyserade alleler Indelning av genotyper Samtidig medicinering med CYP2D6-hämmare 5 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6 and adjuvant tamoxifen: possible differences in pre- and post-menopausal patients Pharmacogenomics 2013;14:613-22. Samarbetsprojekt mellan: Onkologiska kliniken SÖS/Radiumhemmet Sara Margolin Linda Thorén Hanjing Xie Avd. för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Jonatan Lindh Larissa Koukel Marja-Liisa Dahl Erik Eliasson 6 Tamoxifen och CYP2D6
Studiepopulation Prospektiv inklusion av BC-patienter vid SÖS och Huddinge nov 1998 - maj 2000. 489 kvinnor (70% av alla patienter): DNA, kliniska data 382 ordinerades tamoxifen 20 mg/d i 5 år 313 fullföljde minst ett års behandling Medianuppföljning 11,1 år Utfallsmått: -Återinsjuknande och BC-relaterad död 7 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6-genotypning vid farmlab/kul Allele variant Aktivitet *1 Normal *3 Ingen *4 Ingen *10 Minskad (ffa asiater) *17 Minskad (ffa afrikaner) *41 Minskad (ffa kaukasier) CNA, copy number analysis Gendeletioner och duplikationer (0,1,2,3 13) 8 Tamoxifen och CYP2D6
CYP2D6 aktivitet (% av CYP2D6*1/*1) CYP2D6 Genotyp Förväntatd aktivitet (% of CYP2D6*1/*1) Antal patienter Ökad (101%-150%) *1/*4 (CNA=4) 150 2 *1/*1 (CNA=3) 150 6 Normal (76-100%) *1/*1 100 123 *1/*4 (CNA=3) 100 3 Intermediär (26-75%) *1/*41 75 37 *1/*10 60 5 *1/*3 50 6 *1/*4 50 78 *1/*5 (CNA=1) 50 17 *41/*41 50 2 Låg (0-25%) *4/*41 25 6 *5/*41 (CNA=1) 25 4 *4/*10 10 1 *4/*4 0 8 *4/*5 (CNA=1) 0 4 *3/*4 0 3 *3/*3 0 2 *3/*5 (CNA=1) 0 1 *5/*5 (CNA=0) 0 1 9 Tamoxifen och CYP2D6
Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 >50% vs 50% aktivitet Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.025 p=0.034 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 10 Tamoxifen och CYP2D6
Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Uppdelat på fyra aktivitetsgrupper Återinsjuknande BC-relaterad död A B CYP2D6 activity Increased Normal Intermediate Low 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 11 Tamoxifen och CYP2D6
Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Premenopausala kvinnor (n=70) Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.014 p=0.043 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 12 Tamoxifen och CYP2D6
Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Postmenopausala kvinnor (n=240) Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.301 p=0.192 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 13 Tamoxifen och CYP2D6
Andel patienter som avbröt behandlingen 25% 22% 20% 15% 19% 17% 10% 5% 7% >50% aktivitet 50% aktivitet 0% Premenopausala Postmenopausala 14 Tamoxifen och CYP2D6
Multivaribel analys Justering för Ålder Tumörstorlek Spridning Tumörgrad Kemoterapi CYP2D6-hämmare Skillnaderna ännu mer signifikanta Premenopausala PM (0% aktivitet ) jmf med EM (100% aktivitet): >5 ggr högre risk för återinsjuknande >8 ggr högre risk för död i BC 15 Tamoxifen och CYP2D6
Sammanfattning Hos kvinnor som fullföljer 1 års behandling med tamoxifen är CYP2D6-aktiviteten av stor betydelse för risken att återinsjukna. Effekten verkar vara begränsad till premenopausala, ev. pga av att de högre östrogennivåerna kräver högre endoxifennivåer. Förutom bättre effekt får kvinnor med hög CYP2D6-aktivitet också mer biverkningar och avbryter oftare behandlingen i förtid. Hjälper det att höja dosen hos kvinnor med låg CYP2D6-aktivitet? 16 Tamoxifen och CYP2D6
17 Tamoxifen och CYP2D6 Tack!