Tamoxifen och polymorft CYP2D6. Jonatan Lindh Bitr. överläkare, med. dr Avd för klin. farmakologi Karolinska universitetssjukhuset



Relevanta dokument
Bestämning av antalet aktiva CYP2D6 genkopior (CNV) med Pyrosequencing. Anna-Lena Zackrisson PhD.

bröstcancer 54 onkologi i sverige nr 1 17

Farmakogenetik/genomik

Biverkningar vid endokrin behandling vid bröstcancer

Farmakogenetik/genomi k. Översikt. Farmakogenetik / farmakogenomik. Introduktion. Farmakogenetik: Vad testar man? Klinisk praxis idag?

Farmakogene*k/genomik

Bröstcancer: Femar från start ger bäst skydd efter operation

Att avsluta läkemedelsbehandling. Ylva Böttiger Docent, överläkare Avd för klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset

Antibiotika verkningsmekanismer. Christian G. Giske Biträdande överläkare / Med Dr Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset 18 mars 2010

Diskrepans mellan APC-Resistens och faktor V Leiden mutationen Några patientfall

MANUAL FÖR NATIONELLT KVALITETSREGISTER FÖR BRÖSTCANCER UPPFÖLJNING. För Sydöstra Sjukvårdsregionen

Bröstcancer: Signifikanta data visar ökad överlevnad med Femar

Hur kan läkemedel hjälpa, eller stjälpa, den äldres psykiska hälsa?

Centrala rekommendationer och konsekvenser

Urogenitala besvär hos kvinnor med tidigare bröstcancer

Per Malmström Skånes Onkologiska Klinik Lunds Universitetssjukhus Institutionen för Kliniska vetenskaper Lunds Universitet

Regionala riktlinjer för peroral trombocythämning vid akut kranskärlsjukdom i Region Skåne

Bilaga II. EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av produktresumé, märkning och bipacksedel

Fas 3- studien CheckMate -238 visar att Opdivo ger förbättrad återfallsfri överlevnad (RFS) jämfört med Yervoy för patienter med högriskmelanom

BESLUT. Datum

Nationella utbildningsdagar i hja rtsvikt

Patientinformation. En vägledning för Dig som ordinerats sekvensbehandling med Aromasin. Onkologi

Tentamen Onkologi, Läkarlinjen, T11. Namn: Kod: Lycka Till!

Hur kommer teknologiska landvinningar påverka sjukvården?

Förebyggande onkologisk behandling av bröstcancer. Henrik Lindman, MD, PhD Onkologikliniken UAS

BESLUT. Datum

Svenska erfarenheter av fertilitetsbevarande åtgärder samt indikationer

Kliniska läkemedelsprövningar: Kort sammanfattning. En introduktion. Vilka är inblandade i en klinisk prövning? Kort om forskningsprocessen

Agenda. Tripep i korthet Prioriterade projekt Sammanfattning och agenda

Socialstyrelsens nationella riktlinjer för cancersjukvård

4.1 Terapeutiska indikationer Palliativ och adjuvant behandling av östrogenreceptorpositiv bröstcancer.

Receptlära och läkemedels- förmånerna

TAMOXIFEN. Även kort behandling med. ger överlevnadsvinst efter 25 års uppföljning. bröstcancer.

Demenssjukdomar och ärftlighet

Femar 2,5 mg filmdragerad tablett , versio 5.0 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN

Ordnat införande av nya läkemedel Prioriteringar i processen vilka läkemedel får vara med?

Årsrapport Specialitetsrådet för Onkologi. Verksamhetsberättelse

Topplistan - Cancerregistret

Hepatit C behandling-revolution

Everolimus (Afinitor) i kombination med exemestan vid avancerad bröstcancer

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller tamoxifencitrat motsvarande tamoxifen 10 mg respektive 20 mg.

Är det bra att träna under pågående cancerbehandling?

Redovisa inkluderade artiklar Klafförsett stent för patienter som opererats för hjärtfel och har dysfungerande homograft i subpulmonell kammare

Malignt melanom. Nils Hamnerius överläkare Skånes universitetssjukhus Hudkliniken Malmö

Behandling av osteoporos

NOAK Uppdatering. Fariba Baghaei, överläkare Koagulationscentrum Sektionen för hematologi och koagulation Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Varför behöver fler prednisolonpatienter

Vad är lungcancer? Vikten av att ta reda på vilken sorts lungcancer det gäller

Graviditetsnära bröstcancer möjligt att studera tack vare svenska register

Bilaga III. Ändringar till berörda avsnitt i produktinformation

Bedömning/handläggning neooch adjuvant behandling

Hormoner och bröstcancer -ur ett onkologiskt perspektiv

PRODUKTRESUMÉ. Vit till benvit, rund, bikonvex filmdragerad tablett märkt E25 på en sida och omärkt på den andra sidan.

Hepatit C-behandling

VRI Vårdrelaterade infektioner

Genvägen till bättre läkemedelsanvändning

Endometriecancer och uterussarkom. Henrik Falconer Överläkare, docent Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset

Socioekonomiska ojämlikheter i prehospital strokevård

Diabetes september 2011, Stockholm. Talare: Helen Tuomisto podiater, fotvårdsspecialist Karolinska Universitetssjukhuset

Onkologisk omvårdnad

Oro och sömn. är piller lösningen eller ännu ett problem? Carl-Olav Stiller Docent, överläkare Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

Onkologisk omvårdnad

Uppdatering av vårdprogrammet för lymfödem

FIBRINOGEN SOM LÄKEMEDEL

Klimakteriebesvär- Värdet att behandla. Ann-Christine Nilsson MHÖL och ÖL kk USÖ

Läkemedel och amning Integrationsbeskrivning Version

MANUAL FÖR NATIONELLT KVALITETSREGISTER BRÖSTCANCER ADJUVANT BEHANDLING

Hyperprolaktinemi och prolaktinom. Angelica Lindén Hirschberg Gynekologi och Reproduktionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm

Regionens landsting i samverkan. Bröstcancer. Figur-och tabellverk för diagnosår Uppsala-Örebroregionen

Graviditetsdiabetes hälsokonsekvenser för mor och barn i ett längre perspektiv

Nationellt Kvalitetsregister för tumörer i Pankreas och det Periampullära området.

SIR en datakyrkogård eller levande data?

Neuroleptika till äldre. Dag Gülich, psykiater, geriater, överläkare, RPK Åsa Bondesson, Dr Med Vet, Apotekare, Enheten för läkemedelsstyrning

Evidensbaserad parodontologi Termin 4, 25 februari 2011

Äldre kvinnor och bröstcancer

Sår talare. Datum och plats: maj 2014, Stockholm. Medlemmar får 15 % rabatt kunskap utveckling inspiration

Att vara fysiskt aktiv under adjuvant cytostatikabehandling - OptiTrainstudien en studie om kvinnor med bröstcancer

PRODUKTRESUMÉ. Vuxna och äldre patienter Den rekommenderade dosen av exemestan är en 25 mg tablett en gång dagligen, helst efter måltid.

SCHEMAT UPPDATERAT Moment 4: Utredningsmetodik (fortsättning av kursmoment 3 och kursen Självkännedom och kliniska färdigheter)

Patientinformation (postoperativ)

Hur påverkar postoperativ radioterapi överlevnaden för bröstcancerpatienter med 1 3 lymfkörtelmetastaser?

Rapportbilaga vecka 25

Medlemsstater Den som innehar godkännandet Läkemedlets namn. Eventin. Postfach Ludwigshafen DE Germany -4 -

DIOVAN räddar liv efter hjärtinfarkt

Diagnostik och behandling vid hjärtsvikt - en kvalitetsgranskning ÖLL, 2001 och 2003

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården. Matstrups- och magsäckscancer Beskrivning av standardiserat vårdförlopp

Vilka blir nöjda? (enligt Catquest-9SF) eller Vilka blir inte nöjda? Mats Lundström

Opioider vid långvarig ickecancerrelaterad

Klinisk farmaci.

Vem riskerar bli sjukpensionär?

ENDOMETRIECANCER -VAD HÄNDER EFTER KIRURGIN?

Regionens landsting i samverkan. Bröstcancer. Figur-/tabellverk för diagnosår Uppsala-Örebroregionen

Din behandling med Nexavar (sorafenib)

Centrala etikprövningsnämnd en Sid 1 (3)

Att välja läkemedel. Ylva Böttiger, överläkare, docent Avd för klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

Riktade hälsosamtal med stöd av Hälsokurvan

Rapportbilaga vecka 30 Nu redovisas vårdplatser och besök från punktmätningen, både när det gäller akutsjukhus och vårdgivare utanför akutsjukhusen.

Rapportbilaga vecka 34

Rapportbilaga vecka 29

Patientinformation och informerat samtycke

Transkript:

Tamoxifen och polymorft CYP2D6 Jonatan Lindh Bitr. överläkare, med. dr Avd för klin. farmakologi Karolinska universitetssjukhuset

Tamoxifen Östrogenreceptorblockerare Syntetiserades 1966, tänkt som dagen-efter-piller Första bröstcancerstudien 1971 Originalpreparatet Nolvadex registrerades i Sverige 1977 1999 begränsades indikationen till östrogenreceptorpositiv bröstcancer 2 Tamoxifen och CYP2D6

Tamoxifen Reducerar postoperativ återfallsrisk och mortalitet Rekommenderad behandlingstid 5 år, 20 mg/d Hos postmenopasuala kvinnor är aromatashämmare ett alternativ 3 Tamoxifen och CYP2D6

Tamoxifen kräver bioaktivering 4 Tamoxifen och CYP2D6

CYP2D6-genotyp och tamoxifeneffekt CYP2D6 polymorft, aktiviteten varierar från 0% till >1000% av den normala CYP2D6-genotypen påverkar hur mycket endoxifen som bildas Vissa studier har visat samband mellan CYP2D6-genotyp och effekt av tamoxifenbehandling, andra har inte visat samband Skillnader avseende bl.a. Patientpopulation DNA (patient/tumör) Analyserade alleler Indelning av genotyper Samtidig medicinering med CYP2D6-hämmare 5 Tamoxifen och CYP2D6

CYP2D6 and adjuvant tamoxifen: possible differences in pre- and post-menopausal patients Pharmacogenomics 2013;14:613-22. Samarbetsprojekt mellan: Onkologiska kliniken SÖS/Radiumhemmet Sara Margolin Linda Thorén Hanjing Xie Avd. för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Jonatan Lindh Larissa Koukel Marja-Liisa Dahl Erik Eliasson 6 Tamoxifen och CYP2D6

Studiepopulation Prospektiv inklusion av BC-patienter vid SÖS och Huddinge nov 1998 - maj 2000. 489 kvinnor (70% av alla patienter): DNA, kliniska data 382 ordinerades tamoxifen 20 mg/d i 5 år 313 fullföljde minst ett års behandling Medianuppföljning 11,1 år Utfallsmått: -Återinsjuknande och BC-relaterad död 7 Tamoxifen och CYP2D6

CYP2D6-genotypning vid farmlab/kul Allele variant Aktivitet *1 Normal *3 Ingen *4 Ingen *10 Minskad (ffa asiater) *17 Minskad (ffa afrikaner) *41 Minskad (ffa kaukasier) CNA, copy number analysis Gendeletioner och duplikationer (0,1,2,3 13) 8 Tamoxifen och CYP2D6

CYP2D6 aktivitet (% av CYP2D6*1/*1) CYP2D6 Genotyp Förväntatd aktivitet (% of CYP2D6*1/*1) Antal patienter Ökad (101%-150%) *1/*4 (CNA=4) 150 2 *1/*1 (CNA=3) 150 6 Normal (76-100%) *1/*1 100 123 *1/*4 (CNA=3) 100 3 Intermediär (26-75%) *1/*41 75 37 *1/*10 60 5 *1/*3 50 6 *1/*4 50 78 *1/*5 (CNA=1) 50 17 *41/*41 50 2 Låg (0-25%) *4/*41 25 6 *5/*41 (CNA=1) 25 4 *4/*10 10 1 *4/*4 0 8 *4/*5 (CNA=1) 0 4 *3/*4 0 3 *3/*3 0 2 *3/*5 (CNA=1) 0 1 *5/*5 (CNA=0) 0 1 9 Tamoxifen och CYP2D6

Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 >50% vs 50% aktivitet Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.025 p=0.034 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 10 Tamoxifen och CYP2D6

Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Uppdelat på fyra aktivitetsgrupper Återinsjuknande BC-relaterad död A B CYP2D6 activity Increased Normal Intermediate Low 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 11 Tamoxifen och CYP2D6

Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Premenopausala kvinnor (n=70) Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.014 p=0.043 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 12 Tamoxifen och CYP2D6

Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Postmenopausala kvinnor (n=240) Återinsjuknande BC-relaterad död A B p=0.301 p=0.192 CYP2D6 activity >50% CYP2D6 activity <=50% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years after diagnosis 13 Tamoxifen och CYP2D6

Andel patienter som avbröt behandlingen 25% 22% 20% 15% 19% 17% 10% 5% 7% >50% aktivitet 50% aktivitet 0% Premenopausala Postmenopausala 14 Tamoxifen och CYP2D6

Multivaribel analys Justering för Ålder Tumörstorlek Spridning Tumörgrad Kemoterapi CYP2D6-hämmare Skillnaderna ännu mer signifikanta Premenopausala PM (0% aktivitet ) jmf med EM (100% aktivitet): >5 ggr högre risk för återinsjuknande >8 ggr högre risk för död i BC 15 Tamoxifen och CYP2D6

Sammanfattning Hos kvinnor som fullföljer 1 års behandling med tamoxifen är CYP2D6-aktiviteten av stor betydelse för risken att återinsjukna. Effekten verkar vara begränsad till premenopausala, ev. pga av att de högre östrogennivåerna kräver högre endoxifennivåer. Förutom bättre effekt får kvinnor med hög CYP2D6-aktivitet också mer biverkningar och avbryter oftare behandlingen i förtid. Hjälper det att höja dosen hos kvinnor med låg CYP2D6-aktivitet? 16 Tamoxifen och CYP2D6

17 Tamoxifen och CYP2D6 Tack!