Osteoporos osteoporos Bisfosfonat I första hand alendronsyra 1) Alendronat* ) risedronsyra 1) Risedronat* ) I andra hand zoledronsyra Aclasta** ) Kalcium och kalciumkarbonat Calcichew-D3 Spearmint D-vitamin + vitamin D 1) 3 Calcichew-D3 Forte Citron 1) * ) Se sid 4. Kalcipos-D forte ** ) Rekvisitionsläkemedel, ska inte skrivas ut på recept 176 Allmänt Nedsatt bentäthet är en av flera riskfaktorer för fraktur, speciellt kotkompression och höftfraktur. Frakturincidensen kan påverkas av läkemedel som ökar bentätheten. Vid bedömning av läkemedel mot osteoporos är det viktigt att hålla isär den primära effektvariabeln fraktur och den sekundära variabeln bentäthet. Det står klart att osteoporos är ett underdiagnostiserat och underbehandlat tillstånd, inte minst i samband med fraktur. Definition Osteoporos definieras som: l En systemisk skelettsjukdom, karakteriserad av reducerad benhållfasthet p g a minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet, vilken i sin tur predisponerar en person att drabbas av fraktur. Kopplat till denna definition finns en diagnostisk definition baserad på mätning av bentätheten. Ålder är den viktigaste riskfaktorn för fraktur, vilket innebär att den förväntade ökningen i medellivslängd och andelen äldre-äldre leder till en ökning av riskpopulationen. Prospektiva studier har visat att risken för fraktur ökar med minskande bentäthet (BMD = Bone Mineral Density). Risken för fraktur dubbleras för varje minskning av BMD med en standardavvikelse. Det prediktiva värdet av en bentäthetsmätning för framtida fraktur är jämförelsevis lika bra som blodtrycksmätning är för att prediktera stroke. Det prediktiva värdet av BMD är åldersberoende, d v s vid samma bentäthet (ex T-score -3,0) är risken för fraktur betydligt större hos en 80-årig kvinna, jämfört med en 50-årig kvinna. Likaså är inte minskningen av bentätheten uniform i skelettet; vanligen observeras lågt BMD tidigare i ryggen än i höften.
Utredning inkluderande DXA-mätning är motiverad för patienter med hög risk för osteoporos utifrån riskfaktorer. Detta förutsätter att patienten förväntas acceptera/medverka vid läkemedelsbehandling och ha en förväntad överlevnad som gör att man har möjlighet att nå önskad effekt av läkemedlet i fråga, vilket för flertalet är minst ett år. Eftersom äldre personer ofta har multipla läkemedelskrävande sjukdomar skall behandlingen sättas i relation till eventuella negativa effekter av polyfarmaci. Ett användbart hjälpmedel är det så kallade FRAX-verktyget, som kan användas för att uppskatta frakturrisk samt avgöra om indikation för bentäthetsmätning föreligger (se nedan). Riskfaktorer för fraktur Eftersom patienter som tidigare drabbats av osteoporosrelaterade frakturer löper särskilt stor risk att drabbas igen, skall alltid utvärdering göras angående behov av vidare utredning för osteoporos i anslutning till fraktur. Bedömningen skall också innefatta behov av andra fraktur- och osteoporosförebyggande åtgärder och anpassas efter ålder och funktionsstatus. Riskfaktorer betraktas som direkta respektive indirekta, beroende på hur stor andel av frakturrisken som medieras direkt via benmassan respektive oberoende av denna. Riskfaktorer kan också beskrivas som påverkbara respektive icke påverkbara. Starka direkta och indirekta riskfaktorer för fraktur l Hög ålder i detta sammanhang såväl kronologisk som biologisk ålder, och inkluderar en värdering av patientens medicinska och funktionella situation. Riskökningen är störst hos kvinnor l Tidigare lågenergifraktur hos individer efter 50 års ålder, främst höft-, kot-, handleds-, överarms- och bäckenfraktur l Bentäthet <-2,5 SD l Höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder l Systemisk kortisonbehandling under minst tre månader Svaga direkta och indirekta riskfaktorer för fraktur l BMI <20 kg/m 2 l Vikt <55 kg vid genomsnittslängd l Ofrivillig viktförlust l Menopaus före 45 års ålder l Ökad fallbenägenhet l Rökning l Inaktivitet Rökning En metaanalys av BMD och rökning har visat att BMD hos rökare var 2% lägre för varje tioårsperiod efter menopaus vilket ger en skillnad på 6% vid 80 år. 177
Alkohol Resultaten är motsägelsefulla huruvida alkohol har en direkt effekt på benomsättningen eller inte, men vid högt alkoholintag förändras ofta ett antal livsstilsfaktorer som kan inverka negativt på benmassa och frakturrisk. Kost och nutrition Allsidig kost, rik på kalcium särskilt hos barn och ungdomar har visat sig vara bra för benmassans utveckling. Ett adekvat näringsintag är också en förutsättning för att kunna bygga upp skelettet, inte minst uppenbart genom de negativa effekter som ses hos anorexipatienter. Minst lika viktigt är näringsintaget hos äldre. Detta är ofta ensidigt och otillräckligt, och behöver ses över så att både proteiner och fett ingår i tillräcklig mängd. Generellt sett är ett lågt BMI oavsett ålder förknippat med lågt BMD. Kalcium i kombination med D-vitaminintag är viktigt hos äldre för att motverka utveckling av sekundär hyperparathyreodism. Epidemiologiska studier antyder att D-vitamin kan ha andra positiva biologiska effekter, men prospektiva randomiserade undersökningar saknas. Rekommenderat intag av kalcium och D-vitamin: l Kalcium 800 1500 mg/dag inklusive kostintag beroende på ålder samt perioder av ökat behov såsom vid graviditet l D-vitamin 400 800 IE = 10-20 µg vitamin D3/dag (1 normalt glas mjölk = ca 200 mg kalcium, 1 skiva ost = ca 80 mg kalcium) (Se även Livsmedelsverkets rekommendationer www.livsmedelsverket.se) Kortisonbehandling Vid systembehandling med kortisoninnehållande läkemedel kan bennedbrytningen accentueras samtidigt som nybildningen av ben hämmas. Detta kan ge upphov till osteoporos som kan vara snabbt insättande. Hur snabbt och vilken grad av påverkan det blir beror av flera faktorer: 1. Utgångsläget: En person med redan låg benmassa eller med andra riskfaktorer för osteoporos riskerar en mer kliniskt signifikant påverkan. 2. Duration: Ju längre tids behandling desto större påverkan på skelettet. Behandlingstider understigande 6 veckor ger ytterst sällan mätbar påverkan. 3. Dos: Vid doser på 5 mg prednisolon eller mer per dag och vid förväntad behandlingstid mer än 3 månader, bör osteoporosprofylax ges (benspecifik behandling + kalcium och D-vitamin). Detta rekommenderas oavsett värdet på benmassa men är särskilt viktigt för patienter med redan låg benmassa. Det finns inga vetenskapliga bevis för att dosering varannan dag vid kortisonbehandling har en bensparande effekt. Kortisoninnehållande dermatologiska läkemedel liksom inhalationsmedel med kortison samt lokala injektioner ger ytterst sällan påverkan på benmassan. 4. Osteoporosprofylax: Om profylax skall ges, initieras denna samtidigt med kortisonbehandlingens start. Bisfosfonater är förstahandsalternativ till- 178
sammans med kalcium och D-vitamin. Behandlingstiden skall sträcka sig åtminstone fram till att kortisonpreparatet sätts ut. Överväg även bentäthetsmätning hos högriskpatienter för att avgöra om det finns skäl för fortsatt osteoporosbehandling även efter avslutad kortisonbehandling. Sekundär osteoporos förekommer vid ett flertal tillstånd l Ätstörningar framför allt anorexia nervosa. l Endokrinologiska sjukdomar t ex hyperparathyreodism, hyperthyreos, diabetes, Cushings syndrom l Kroniska sjukdomar med eller utan inflammatoriska komponenter t ex njursjukdom, kronisk leversjukdom, celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom, RA och andra inflammatoriska ledsjukdomar, kronisk lungsjukdom och malignitet l Neurologiska sjukdomar och tillstånd med motorisk funktionsnedsättning t ex stroke, Parkinsons sjukdom, multipel skleros och spinala skador l Tillstånd associerade med låga nivåer av könshormoner t ex hypogonadism, oligomenorré, användning av ovulationshämmande gestagener, cytostatikabehandling och endokrin behandling vid bröstcancer med selektiv östrogenreceptormodulerare (tamoxifen), anti-östrogen (fulvestrant) eller aromatashämmare l Läkemedel t ex kortison, vissa antiepileptika, läkemedel vid typ 2-diabetes, högdos thyroxin vid suppressionsbehandling, långtidsbehandling med läkemedel såsom heparin, lågmolekylärt heparin och SSRI l Osteomalaci skilt från osteoporos men kan ge låg bentäthet samt ökad frakturrisk. Bedömning av frakturrisk I Sverige beräknas varannan kvinna och var femte man att drabbas av en osteoporosfraktur under livstiden. En mycket begränsad andel av äldre kvinnor med tidigare osteoporosfraktur behandlas med frakturförebyggande läkemedel i Sverige. En av orsakerna till detta är svårigheterna att identifiera riskpersonerna. Bedömningen av frakturrisk baseras på kliniska riskfaktorer och bentäthetsmätning. Vid bedömningen kan man även ta hjälp av ett enkelt, fritt tillgängligt, internet-baserat hjälpmedel, utvecklat av WHO det så kallade FRAXverktyget (www.sheffield.ac.uk/frax). FRAX beräknar sannolikheten för uppkomst av osteoporos- och höftfraktur under en kommande 10-årsperiod. FRAX kan beräknas med eller utan ett värde från bentäthetsmätning av höften. Om FRAX används utan värde från bentäthetsmätning, kan riskvärdet även bidra till att stärka indikationen för att mätning bör göras. FRAX är baserat på landsspecifik information och är i första hand utvecklat för att vara ett stöd för osteoporosutredning och frakturprevention inom 179
primär vården. FRAX fyller en viktig funktion genom att underlätta anamnesupptagandet och hjälper till att värdera risken för fraktur och ger vägledning till om bentäthetsmätning bör utföras. I de nationella riktlinjerna för rörelseorganens sjukdomar från Socialstyrelsen rekommenderas remiss för bentäthetsmätning vid FRAX på 15% eller högre. Vid FRAX-värden på 20% till 30% bedöms individen ha medelhög frakturrisk medan ett FRAX-värde >30% indikerar hög frakturrisk. Vissa begränsningar finns med FRAX det väger inte in flera viktiga riskfaktorer såsom antal frakturer, typ av fraktur, fallrisk, fysisk aktivitetsnivå, grad av rökning och alkoholkonsumtion, eller dos och behandlingslängd vid behandling med kortison. FRAX kan endast användas för personer över 40 år. Risken för fraktur beräknas för män och kvinnor för olika åldrar (40 90 år), för olika BMI och med hjälp av följande riskvariabler: Ålder Kön Längd Kroppsvikt Tidigare osteoporosfraktur Höftfraktur hos föräldrar Längre tids peroral behandling med kortison någon gång i livet Förekomst av RA Rökning Alkoholkonsumtion Sekundär osteoporos Bentäthet i lårbenshalsen (kan utelämnas, men beräkningen blir mer osäker) De två presenterade riskvärdena (% per 10 år) gäller dels risk för alla typer av osteoporosrelaterad fraktur dels för höftfraktur. Förhoppningsvis kommer FRAX att förbättra beslutsunderlaget för diagnostik och behandling. Diagnostiska tester Indikation för mätning finns vid hög risk för fraktur och vid uppföljning av behandling. Allmän screening med bentäthetsmätning är inte kostnadseffektiv och rekommenderas inte. DXA (dual energy x-ray absorptiometry) DXA-scanning har en hög specificitet men låg sensitivitet (ca 50%). Resultatet av mätningen anges i; 1) T-score standardavvikelse i förhållande till unga friska personer av samma kön 2) Z-score i förhållande till personer av samma ålder och kön 180
För närvarande gäller följande definitioner: Osteoporos definieras som T-score lika med eller lägre än -2,5 Osteopeni T-score mellan -1 och -2,5 Normal bentäthet T-score över -1 Mätning sker standardmässigt av ländrygg (L1-L4 eller L2-L4) och höft (total höft eller lårbenshals (femoral neck). Vid vissa tillstånd görs även mätning av helkropp och/eller distala radius. Hos barn och individer under 40 år används Z-score för jämförelse. Ultraljud Kvantitativt ultraljud (oftast mätt i hälbenet) tycks kunna prediktera kot- och höftfraktur hos postmenopausala kvinnor och är likvärdigt DXA att prediktera höftfraktur hos kvinnor äldre än 70 år. Ultraljud har dock inte använts för att utvärdera indikation för behandling och behandlingseffekt av läkemedel, varför DXA rekommenderas som standardmetod vid osteoporos. Laboratoriediagnostik Rutinblodprover tas i första hand för att utesluta andra sjukdomar och anpassas efter individuella faktorer. Biokemiska markörer finns för både benformation (benspecifikt alkaliskt fosfatas, osteocalcin) samt för benresorption (CTx (Crosslaps), NTx). Vid osteoporos är såväl benformation som benresorption ökad, resorptionen mest. Vid behandling sjunker formations- och resorptionsmarkörer. Vid behandling med läkemedel som minskar resorptionen, sker detta inom 6 12 veckor. Markörerna har dock låg specificitet och sensitivitet och lämpar sig därför inte för individbaserad diagnostik eller behandlingsuppföljning i normalfallet. Generella åtgärder vid osteoporos och frakturrisk l Kostanalys/adekvat kaloriintag. l Säkerställ adekvat kalcium- och D-vitaminintag. l Rökstopp. l Viktbärande fysisk aktivitet (t ex promenad 30 min/dag). l Fallprofylax, balans- och koordinationsträning anpassad efter ålder och förmåga. l Översyn av mediciner. l Höftskydd vid ökad falltendens och hos motiverade personer. 181
Farmakologisk behandling Nytt Kvalitetsmåltal Behandling med läkemedel mot benskörhet efter fraktur ska öka. Se Öppna jämförelser 2012 - indikator nr 69. Farmakologisk behandling skall övervägas vid: l tidigare osteoporosrelaterad fraktur och låg bentäthet (T-score <-2,0) l låg bentäthet (T-score <-2,5) men ingen tidigare fraktur, efter sammanvägning av andra starka och svaga riskfaktorer l planerad kortisonbehandling (se separat stycke avseende kortisonbehandling) Hos äldre kvinnor med multipla kotkompressioner kan specifik antiresorptiv terapi sättas in utan föregående bentäthetsmätning. Hos yngre kvinnor med lågt gränsvärde (-2,5 till -3) skall å andra sidan de sammanvägda riskfaktorerna vara mera uttalade för att behandling skall initieras. Det finns inte evidens för att behandling eller profylax vid enbart osteopeni eller normal bentäthet är meningsfull. Bisfosfonat eller annan läkemedelsbehandling bör sålunda inte ordineras som primärprevention enbart utifrån en DXA-mätning. Personer som inte har haft någon fraktur samt DXA-mässigt har T-score på -2,5 och FRAX under 20% bedöms har en låg frakturrisk. Enligt de nationella riktlinjerna bör denna patientgrupp endast i undantagsfall ges farmakologisk behandling. Kalcium + D-vitamin Kalcium och D-vitamin har länge ansetts som frakturförebyggande behandling vid osteoporos. Aktuella metaanalyser ger delvis motstridiga resultat angående den frakturförebyggande effekten. Sannolikt finns en effekt på såväl fraktur- som fallrisk hos de äldsta, men inte hos yngre. Socialstyrelsen har därför beslutat att kalcium och D-vitaminbehandling hos yngre endast ska ges vid etablerat bristtillstånd. Framförallt äldre har ofta svårt att tolerera stora doser kalcium, och därför rekommenderas den nu tillgängliga fasta kombinationen med lägre kalciumdos (500 mg) och högre dos D-vitamin (800 IE) Kalcipos-D forte och Calcichew-D3 Forte. Observera att all annan specifik terapi ska kombineras med kalcium och D-vitamin, inte minst för att undvika ökad PTH-insöndring, vilket annars kan bidra till att behandlingen blir närmast verkningslös. Utöver detta finns kosttillskott som enbart innehåller D-vitamin. Tillskottet skall anpassas till intaget via kosten: Kalcium 500 1000 mg, där 500 mg sannolikt räcker för de flesta. D-vitamin 400 800 IE = 10 20 µg vitamin D3/dag, där man om möjligt ger 800 IE till individer med liten solexposition och/eller lågt kostintag. Bisfosfonater Bisfosfonater har etablerat sig som viktiga substanser vid osteoporosbehandling 182
och är förstahandspreparat vid behandling av osteoporos hos både kvinnor och män. Bisfosfonater verkar genom att hämma osteoklasterna och de betecknas därmed som antiresorptiva. De bisfosfonater som har den mest omfattande dokumentationen är alendronat och risedronat. Dessa substanser har en tydlig effekt på bentätheten hos postmenopausala kvinnor, särskilt vid tidigare genomgången kotfraktur. Effekten är också tydlig beträffande prevention av nya kotfrakturer hos samma patientgrupp, medan minskningen av perifera frakturer, inklusive höftfraktur, har svagare evidens. Ytterligare frakturreducerande effekt är osäker vid behandlingstider över fem år. Förstahandsalternativ är alendronat och risedronat, med likvärdig kostnadsbild. Vid all behandling med bisfosfonater är det viktigt att kontrollera njurfunktionen och det är särskilt viktigt vid intravenös behandling med högpotenta bisfosfonater man bör därför värdera kreatininclearance inför varje infusion. Kreatininclearance skall överstiga 30 ml/min. Alternativa farmakologiska behandlingsmöjligheter Perorala bisfosfonater är förstahandsbehandling, men en del patienter tolererar inte dessa p g a biverkningar (vanligen gastrointestinala). Likaså kan terapi svikt förekomma, vilken ibland kan vara beroende av en kombination av problem med administration, upptag och följsamhet. Behandling med bisfosfonat i intravenös infusion en gång om året är nu rekommenderat andrahands alternativ för dessa patienter. Zoledronsyra (Aclasta) är den i dag mest potenta bisfosfo naten och redovisade resultat visar en likvärdig fraktureffekt jämfört med övriga bisfosfonater efter årlig infusion vid tre tillfällen d v s efter tre års behandling. Vidare finner man även en frakturreducerande effekt vid behandling av patienter med höftfraktur. Sex-årsresultat visar fortsatt god effekt och säkerhet, likvärdigt de perorala bisfosfonaterna. Biverkningsmässigt noteras, hos upp till en tredjedel av patienterna, en akutfasreaktion efter första behandlingstillfället, medan andelen sjunker till under 10% vid upprepade doser. Frekvensen av denna biverkan kan minskas genom att ge paracetamol före och efter infusion samt uppvätskning med ett eller två glas vatten. Vid bisfosfonatbehandling har osteonekros i käken rapporterats, en ytterst ovanlig sidoeffekt vid osteoporosbehandling och som iakttagits oftare vid infusionsbehandling än vid peroral behandling. Innan intravenös behandling påbörjas skall man därför kontrollera att patienten har haft regelbunden tandläkarkontakt och har gott munstatus. Om större tandingrepp pågår eller planeras bör dessa vara avslutade innan behandling påbörjas. Vid behandling med intravenös bisfosfonat (zoledronsyra) skall patienten fortsätta med kalcium och D-vitamin under hela året efter en infusion. Infusionsbehandling medför ökade direkta kostnader jämfört med standardbehandling. Zoledronsyra är ett rekvisitionsläkemedel inom Region Skåne eftersom det kräver sjukvårdens resurser för att kunna administreras. Detta innebär att zoledronsyra inte skall skrivas ut på recept utan tillhandahållas av sjukvården utan kostnad för patienten. 183
Denosumab (Prolia) är en rekombinant antikropp som blockerar RANK/ RANKL vilka är involverade i osteoklasternas signaleringssystem. Blockeringen leder till att färre osteoklaster rekryteras och aktiveras, d v s resorp tionen hämmas. Denosumab administreras subkutant två gånger per år. En 5-årig studie på postmenopausala kvinnor med osteoporos (T-score -2,5 till -4,0) visar en minskning av framförallt kotkompressioner, såväl de som presenterar sig kliniskt såsom de som identifieras enbart röntgenologiskt. Dessutom redu ceras risken för andra frakturer inklusive höftfraktur. Bentätheten ökar i både ländrygg och höft. Vid antihormonell behandling av män med prostatacancer ger denosumab också en minskad risk för kotkompressioner, samt en minskad risk för skelettmanifestationer hos kvinnor med bröstcancer. Denosumab har registrerats under 2010 och dess roll som behandlingsalternativ är ännu under utvärdering, därför rekommenderas att denosumab endast används när bisfosfonatbehandling inte är lämplig eller har önskad effekt. Denosumab bör i nuläget huvudsakligen ordineras via specialistmottagningar för att möjliggöra organiserad utvärdering och uppföljning. Paratyroideahormon har två motsatta effekter på benomsättningen. Vid kontinuerligt hög insöndring, som vid hyperparatyroidism, överväger stimulering av bennedbrytningen. Vid intermittent behandling (injektion) stimuleras nybildning av ben vilket ger en ökning av benmassan, framförallt i trabekulärt ben. Det finns idag två preparat; teriparatid (Forsteo), en peptid, identisk med N- terminala delen av endogent humant paratyroideahormon och PTH1-84 (Preotact) d v s fullängds-pth. Behandling med båda preparaten visar minskning av antalet frakturer, huvudsakligen kotkompressioner. Behandlingstiden är begränsad till 18-24 månader. PTH-terapi bör följas av annan behandling för att bibehålla effekten. För närvarande pågår studier med olika typer av sekvensbehandlingar vanligen i kombination med en bisfosfonat. Av preparaten har teriparatid även indikationerna osteoporos hos män samt steroidinducerad osteoporos. Det finns restriktioner kring indikationerna för behandling med PTH och behandlingen bör begränsas till ett fåtal centra med erfarenhet av denna behandling p g a de höga kostnaderna och för standardiserad utvärdering genom register av såväl effekt som biverkningar. Raloxifen (Evista) fungerar antiresorptivt, har östrogenlika effekter på benvävnaden men bygger på en annan farmakologisk princip och tillhör gruppen selektiva östrogenreceptor-modulerare. Raloxifen har visat effekt både på bentäthet och frakturincidens (kotfrakturer) och kan vara ett alternativ vid behandling av framför allt spinal osteoporos. Studier av raloxifen har visat en reduktion av bröstcancerincidens men också, som vid sedvanlig östrogenbehandling, en ökad förekomst av venös tromboembolism. Strontiumranelat (Protelos) är ett salt som joniseras i mag-tarmkanalen och den egentliga effekten utövas av den tvåvärda strontiumjonen. Experimentella studier indikerar att strontium har effekt både på nybildning av ben och ben- 184
nedbrytning. Den frakturreducerande effekten av strontiumranelat är likvärdig med den effekt som ses vid behandling med bisfosfonater, även om direkt jämförande studier saknas. Protelos ingår i läkemedelsförmånen för benskörhetsbehandling av postmenopausala kvinnor. Subventionen begränsas till grupperna: kvinnor som inte kan behandlas med bisfosfonater och kvinnor som vid behandlingsstart är 74 år eller äldre. Ett observandum är att den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté funnit att Protelos-behandling ökar risken för trombos hos patienter som tidigare har haft trombos, och hos patienter som är tillfälligt eller lång varigt immobiliserade. Antalet tromboser hos patienter över 80 år är också högre vid behandling med Protelos. Med anledning av detta bör Protelosförskrivningen begränsas och endast ordineras via specialistmottagningar. Vid klinisk användning av strontiumranelat har fall av en mycket ovanlig men potentiellt allvarlig biverkning, DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) syndrom rapporterats, även med dödlig utgång. Behandling med strontiumranelat skall omedelbart avslutas, och ej återupptas, om en hudreaktion uppträder. Patienten skall omgående kontakta sjukvården vid eventuella hudförändringar. På marknaden finns ytterligare bisfosfonater tillgängliga men dessa har begränsad användning. Det finns ett kombinationspreparat av alendronat och D- vitamin (Fosavance). I dagsläget finns ingen evidensbaserad dokumentation som visar fördelar avseende frakturprofylax jämfört med enbart bisfosfonatbehandling. Etidronat (Didronate), som ges cykliskt, har begränsade data avseende den frakturreducerande effekten utöver kotkompressioner. Även ibandronat (Bonviva) finns registrerat. Effekten är likvärdig ovanstående preparat. Det är osäkert om följsamheten förbättras av att preparatet endast behöver intas en gång per månad. Den kliniska erfarenheten är begränsad och preparatet ingår inte i läkemedelsförmånen. Behandling vid sekundär osteoporos Generellt sett är evidensen begränsad när det gäller frakturreduktion vid sekundär osteoporos; metaanalyser eller systematiska översikter bygger på få underliggande studier eller saknas. Om möjligt skall behandlingen av den underliggande sjukdomen optimeras. Vid kroniska neurologiska tillstånd med associerad nedsatt motorisk funktion visar tillgängliga men begränsade studier att behandling med bisfosfonat sannolikt minskar risken för höftfraktur. Vid behandling av prostatacancer med GnRH-analoger finns studier som visar ökad bentäthet och minskad frakturrisk vid bisfosfonatbehandling. Råd Vid insättande av behandling; sätt först in kalcium och D-vitamin i två veckor innan man påbörjar specifik behandling. Om man väljer att ge 1000 mg kalcium; förläng infasningstiden börja med 500 mg och öka efter ca två veckor. 185
Behandlingstid och uppföljning Rekommendationerna kring behandlingstid har varierat och det saknas fortfarande stora studier kring avslutande och eventuellt återinsättande av terapin. Kunskapen är störst, om än begränsad, kring bisfosfonater där man skall beakta att bisfosfonater lagras in i skelettet under mycket lång tid. Utifrån aktuella studier bör den benspecifika behandlingen pågå i 5 6 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca två år. Uppföljande bentäthetsmätning efter insättande av läkemedel är i normal fallet inte meningsfull med kortare tidsintervall än 2 år. Vid misstanke om snabb benresorption (t ex behandling med högdos kortison eller immunosuppression) kan mätning efter 1 år vara lämpligt. Om patienten tolererar behandlingen väl, kan man avvakta i 4 6 år, beroende på svårighetsgrad vid insättande och patientrelaterade faktorer t ex förväntad god följsamhet och förändringar i hälsotillstånd och medicinering. Hos äldre patienter, där det sannolikt är mindre motiverat med ytterligare en behandlingsperiod, kan man redan vid insättandet av terapin bestämma behandlingstidens längd, vilket förmodligen också ökar följsamheten. Uppföljande bentäthetsmätning behöver då inte heller göras. Systematisk uppföljning av behandlingseffekter och biverkningar är av stort värde. Ett register för särskilda läkemedel vid osteoporos (SLO-REGISTRET) har därför skapats. I princip alla läkemedel kan registreras och följas men syftet är i första hand att följa nya och dyra behandlingar, så att de patienter som verkligen har ett behov av dessa också kan få dem framgent. Smärtbehandling vid osteoporos Smärtor relaterade till osteoporos utgår oftast från viktbärande delar av skelettet (vanligast från ryggen) och härrör sig från frakturer. Smärttillstånden blir ofta kroniska och kan leda till betydande funktionsnedsättning. Behandling förutom analgetika utgörs av fysisk aktivitet och specifik osteoporosbehandling, se avsnitt Smärta. De nationella riktlinjerna avråder helt från behandling med kyfo- och vertebroplastik, på grund av endast relativt kortvarig initial smärtlindrande effekt och på längre sikt ökad risk för nya kotkompressioner i intilliggande kotor. Nedsatt bentäthet hos barn och ungdom Nedsatt bentäthet och ökad frakturrisk kan ses hos barn och är då ofta kopplat till sekundära tillstånd (neuro-muskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, kortisonbehandling, ärftliga sjukdomar och ovanliga tillstånd) samt osteogenesis imperfecta. I enskilda fall har bisfosfonatbehandling prövats. Dessa barn skall alltid handläggas av specialister inom barn- och ungdomsmedicin. I ungdomsåren är nedsatt bentäthet på samma sätt relaterad till underliggande sjukdomar men här bör man vara observant på anorexi. Vid anorexi reverseras de negativa effekterna i första hand av ökad kroppsvikt och normaliserad hormonproduktion. Endast vid uttalad sänkning av bentätheten och kotkompressioner kan benspecifik behandling vara aktuell, då i samråd med specialist. 186
För ytterligare information om indikationer för utredning och behandling av osteoporos och förebyggande av fraktur hänvisas till: l Läkemedelsverkets rekommendationer: www.lakemedelsverket.se l Svenska Osteoporossällskapet: www.svenskaosteoporossallskapet.se l Osteoporoskapitel på www.fyss.se l Livsmedelsverkets rekommendationer: www.livsmedelsverket.se l FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool: www.sheffield.ac.uk/frax l Register för särskilda läkemedel vid osteoporos: www.osteoreg.se och www.nko.se Frågor och svar l Kan man överdosera bisfosfonater? Det kan ske om man inte följer doseringen. Risken är särskilt stor vid terapibyte. Överdosering kan t ex ske om patienten får bisfosfonat intravenöst motsvarande en årsdos av en läkare och samtidigt förskrivs veckotablett av annan läkare alternativt om patienten har tabletter/recept kvar hemma som hon/han fortsätter att ta. Man måste försäkra sig om att patienten inte riskerar dubbeldosering. l Hur länge ska patienten fortsätta med kalcium- och D-vitamintillskott efter avslutad antiresorptiv osteoporosbehandling? Bisfosfonater har en kvarstående effekt på skelettet under ett till två år efter avslutad behandling. Under denna tid har patienten ett fortsatt ökat kalcium och vitamin D-behov och bör fortsätta med tillskott. l Har bisfosfonater någon effekt hos postmenopausala kvinnor med osteopeni? Det finns idag inga vetenskapliga belägg för att behandling med bisfosfonat minskar risken för frakturer hos postmenopausala kvinnor med endast låg bentäthet (osteopeni) och utan andra riskfaktorer. Risken för fraktur på 10 års sikt i denna grupp är mycket låg (1%). l Hur ska man behandla extremt låga D-vitaminnivåer (t ex invandrargrupper)? Grunden för diagnosen utgörs av laboratoriediagnostik med ALP och 25OH D i serum. Substitution med initialt höga perorala doser (1000-2000 IE/ dag D3-vitamin) behövs och är tillräcklig behandling för de flesta. Endast i enstaka fall och vid refraktär D-vitaminbrist är intravenös behandling motiverad. De höga doser som rekommenderas initialt vid uttalad brist finns i tablettform. Tillgängliga på marknaden är receptfria tabletter TillVal D (400 IE D3), receptbelagt tablett Devitre (400 IE D3) eller droppar Detremin (20 000 IE/ml/667 IE vitamin D3/droppe). Initiala doser kan uppgå till 10 000 IE per dag och behandling bör ske i samråd med endokrinolog. Vitamin D bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion, effekten på kalcium- och fosfatnivåerna skall övervakas och särskild försiktighet rekommenderas för patienter som haft njursten. 187
l Hur är det tänkt att FRAX skall användas? FRAX beräknar 10-årsrisken för att drabbas av en osteoporosfraktur, och mera specifikt av en höftfraktur. Det kan användas både med och utan bentäthetsmätning och hjälper till att identifiera patienter inom primärvården med hög risk för osteoporosfraktur och kan stärka indikationen för bentäthetsmätning och ev farmakologisk behandling. Det kan användas för individer över 40 år. FRAX kan även användas för att påbörja osteoporosbehandling hos dem som har mycket hög risk utan bentäthetsmätning. Till högriskgruppen räknas individer med genomgången kot- eller höftfraktur efter lågenergivåld, individer med genomgången annan osteoporosfraktur och låg bentäthet d v s värden under -2,0 SD samt FRAX-värde >30%. För patienter med beräknat FRAX-värde >15 procent rekommenderas bentäthetsmätning med central DXA. För monitorering och värdering av behandlingsresultat bland yngre patienter över långa tidsperioder är återkommande DXA-mätningar av stort värde. l Om behandling med bisfosfonat pågått i 10 år och bentätheten fortfarande är låg vad göra? Efter 10 års behandling bör man sätta ut bisfosfonaterna men fortsätta med kalcium och D-vitamin. Bisfosfonater lagras in i skelettet under lång tid och därmed finns sannolikt en kvarstående sekundär effekt. Utöver ökningen av mineral ger bisfosfonater även ökad hållfasthet, d v s hela effekten är inte mätbar med DXA. Förnyad och uppföljande bentäthetsmätning kan göras efter 2 år, om det är kliniskt motiverat (ålder, frakturer, fortsatt längdminskning, smärta etc). Med nuvarande kunskap bör behandling med bisfosfonater dock pågå i högst 5 6 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca två år. l Hur skall man tänka om man måste välja ett andrahandsalternativ? Frågan är inte enkel att besvara heltäckande men några råd kan ges. Förstahandsbehandling är perorala bisfosfonater Alendronat eller Risedronat. Tolereras inte det ena bör man prova det andra preparatet istället. Även om de har likheter är olikheterna tillräckligt stora för att toleransen kan skilja hos en och samma patient. Om patienten fått biverkningar relativt snart efter insättandet (veckor månader), oftast gastrointestinala, bör man låta patienten vara utan behandling under cirka en månad innan man ger det nya läkemedlet. Det är också viktigt att försäkra sig om att biverkningarna inte kommer från kalcium och D-vitamin. Vid gastrointestinala biverkningar av båda de perorala behandlingarna är intravenös bisfosfonat (zoledronsyra) andrahandsalternativet, och brukar fungera väl. Zoledronsyra kan också fungera väl om bytet är motiverat av terapisvikt d v s fortsatt sjunkande bentäthet eller fortsatta frakturer hos en patient som inte haft några problem med perorala bisfosfonater. Zoledronsyra är också lämpligt för patienter med sväljningsproblem eller svårigheter att fullfölja peroral behandling, t ex på grund av kognitiv svikt. Om peroral bisfosfonatbehandling utlöser andra biverkningar typ muskelvärk bör ett tredjehandsalternativ väljas. Hit räknas denosumab, raloxifen, eller strontiumranelat. 188
l Vilken plats har hälmätningar? Detta är omdiskuterat, men mätning i höft och rygg ger en mer fullständig information och det är endast dessa lokaler som utvärderats i samband med behandling. Risk finns att fel patienter behandlas om man endast förlitar sig på hälmätning. l Bisfosfonatbehandling vid behandling med aromatashämmare? Aromatas ingår i östrogenmetaboliseringen och verkar perifert vid omvandlingen av androstendion till östron. Behandling med aromatashämmare (anastrozol Arimidex) har idag blivit en vanlig terapi efter bröstcancer. Rekommendationen är att osteoporosbehandling skall insättas vid låg bentäthet, d v s patienterna bör bentäthetsmätas och detta ingår i rikt linjerna. Om behandling varit motiverad skall den pågå under samma tid som behandlingen med aromatashämmare och eventuellt längre tids behandling grundas på utgångsvärde av bentätheten och uppföljande mätningar. l Vid antikonceptionsbehandling med enbart gestagener (minipiller, p-spruta, p-stavar), vad händer med skelettet? Vid dessa behandlingar får alla blödningsstörningar men alla får inte amenorré. Hos den som har amenorré över flera år och samtidigt en kombination av riskfaktorer som kan leda till sänkt bentäthet (t ex mycket lågt BMI, rökning eller andra sjukdomar såsom celiaki eller anorexi) kan man överväga mätning av bentätheten eftersom minskning av bentätheten kan förekomma p g a reducerad endogen östrogenproduktion. Man bör dock vara restriktiv med insättande av bisfosfonatbehandling till premeno pausala kvinnor och i första hand byta preventiv metod. Uppföljande bentäthetsmätningar kan behövas. Terapigrupp Osteoporos Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/osteoporos 189