Bakgrund I sverige är maternell ålder fortfarande den främsta indikationen för möjligheter till prenatal diagnostik av Downs syndrom i de flesta regioner. Riskbedömning med KUB har introducerats som ett alternativ till invasiv provtagning i en långsam takt.
First trimester screening Denmark
Risk bedömning Maternell ålder Risk % 10 1 0.1 0.01 Trisomy21 xxx/xxy/xyy Trisomy18 Trisomy13 45x Turner 0.001 0.0001 20 25 30 35 40 44 ålder Triploidy Snijders et al 1995
Missfallsfrekvens vid kromosomavvikelser 100 % 80 60 95% 47xxx/xxy/xyy 65% Trisomi 21 40 20% 45x 20 15% Trisomi 13 12% Trisomi 18 0 <1% Triploidi 10 15 20 25 30 35 40 Grav vecka Snijders et al 1995
Kromosomavvikelser Generell risk; 0.7 0.9 % av alla barn Numeriska avvikelser- aneuploidi Strukturella avvikelser ( translokationer,deletioner) Mentalt retarderade; 12% Dödfödda; 6% Spontan Aborter 1:a Trimestern; 50% Amniocentes på åldersindikation; 1-3% Malformation upptäckt på ultraljud 30%
Fosterdiagnostiska Metoder
Fosterdiagnostik Invasiv; 1) Amniocentes (AC) vecka 15+ 2) Chorion villus sampling (CVS=CVB) V 10+ Ökad missfallsrisk 0.5-1.0 %
Moderkaksprov - Chorion Villi Biopsi (CVB) Vecka 10 + - 14
Amniocentes utförs from grav vecka 15 1% ökad risk för missfall i randomiserad studie Tabor A et al Lancet 1986
Abortion rate after chorionic villus sampling and amniocentesis. A 11-year national registry study. 1996-2006 Tabor A Ultrasound Obstet Gynecol 2009 31 355 CVB total loss rate before 24 wks 1.9% 32 852 AC total loss rate before 24 wks 1.4% Spontaneous pregnancy loss at 16 wks 0.7% in previous study by Tabor A Spontaneous loss at 11-14 wks 1-2 %? Conclusion; chorionic villus sampling may be the invasive procedure associated with the smallest risk of misscarriage as these tests are performed at a time of pregnancy with a higher spontaneous fetal loss rate
Akolekar et al UOG 2014
40% högre missfallsrisk vid CVB vid centra med < 150 provtagningar/år Dvs < 3 / vecka jmfrt med centra med > 150 prover årligen
RISKVÄRDERINGSMETODER
Second & First trimester biochemical markers for chromosomal trisomies & Neural Tube Defects (NTD)
SBU rapport 2006 Metoder för Tidig fosterdiagnostik
Quadrupel test inkl Inhibin A PPV; 1/51 dvs 51 AC på indik ökad risk för upptäckt av 1 fall med Downs syndrom Benn PA Obstet Gynecol 2003 NPV; 1/1900 SBU Rapport 2006
Tripple screening Nackdelar Låg Sensitivitet ( 65%) Sen diagnos (svar i grav vecka 16) IVF 27% Falskt Pos ( Heinonen et al-96 S-hCG 1.5MoM) Duplex; 50 % Detection rate Ingen utvärdering av labdata i Sverige Behov av extra dateringsultraljud kostnad
Triple Test (risk cut-off level 1in 250) Kennard-95 Maternal age Years Probability of positive screen result under 25 1in 45 35 25-29 1 in 30 40 30-34 1 in 15 55 35-39 1 in 5 75 40-44 1 in 2 95 45 and over > 1 in 2 >99 All 1 in 20 60 Detection rate (%)
First Trimester Biochemistry
Risk assessment with maternal serum free ß-hCG & PAPP-A Free bhcg Trisomy 21 PAPP-A % 20 18 Normal % 20 18 Trisomy 21 Normal 16 16 14 14 12 12 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0-3.5-2.5-1.5-0.5 0.5 1.5 2.5 3.5 0-3.5-2.5-1.5-0.5 0.5 1.5 2.5 Free ßhCG (SD) PAPP-A (SD)
Historik In these individuals the skin appears to be too large for the body, the nose is small and the face is flat. Langdon Down 1828-1896 1896 Langdon Down J Clinical lectures and reports, London hospital 1866; 3:259-62.
Nuchal translucency as a function of crown-rump length (gestational age) Nuchal translucency (mm) 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 35 45 55 65 75 85 Crown-rump length (mm) Trisomy 21 75% detection rate, 5 % FPR Nicolaides KH. Fetal nuchal translucency. Am J Obstet Gynecol 2004
Nack uppklarning - genes Kromosom aberrationer (Tri 21,18) Malformationer; -Kardiovaskulära thorakala - skelett dysplasier Patofysiologi Hjärtsvikt VOC outflow tracts Venstas sek till kompression thorax/ mediastinum ex CDH, skelett dysplasi Kongenitala infektioner (CMV) Metabola / hematologiska tillstånd Genetiska syndrom Ändrad komposition av extracellulär matrix Lymfstas / lymfkärls missbildning nedsatt rörlighet Anemi Hypoproteinemi
Kombinerat Ultraljud och Biokemiskt test KUB
Utfall Maternal Age NT Double test (biochemistry) Combined First trimester DR 50 % 75 % 65 % 90% FPR 19 % 5 % 5 % 5 %
Hypotetisk Jämförelse 2 Policies för test 100 000 födslar / år Incidens Down s syndrom 1/500 = 200 fall /år Ålder KUB Test V 11-14 alla Invasivt test 20% av pop (>35år) = 20 000 Invasivt test 5% av pop = 5000 Missfall; (1.0%) = 200st Detektion; 100st Trisomi21 = 50% Missfall; (1.0%) = 50st Detektion; 180 st Trisomi21 = 90%
Detektion med NUPP / KUB vid alla enheter 1 Jan 31 dec 2014 n= 31 548 NUPP % KUB % Test pos % Trisomi 21 n=129 Trisomi 18 n=32 Trisomi 13 n=21 Triploidi n=6 Turner n=11 92/129 71% 119/129 92 % 3.9% 19/32 16/21 59% 76% 27/32 18/21 84% 86% 0/6 0% 6/6 100% 11/11 100 % 11/11 100% 0.4% Totalt: 199 138/199 69% 181/199 91% 4.3%
OAPR : Odds of being affected given a positive result OANR : Odds of being affected given a negative result DR SPR CUB 89% 6.8% OAPR 1:89 OAPR 1:10 OANR 1:1072 Trisomy 21+ 13/18 + triploidy + Turner cut off 1:200
Invasive procedures Stockholm County % 16 14 12 10 8 6 4 2 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010-43% feb-april 39% utför KUB
Fosterdiagnostik registret PNQf
28 anslutna enheter År 2014 ; 32 234 undersökningar
Identifiera operatörer och förbättra undersökningsteknik vid icke optimala distributioner
2009; 81% < medianen
2012; 50% < medianen
Enhet Antal < 5 % 5% - < Median > Median - 95% > 95 % Borås 0 0.0 0.0 0.0 0.0 CSK 1596 3.1 46.1 45.2 5.3 Falun 288 3.8 44.4 43.8 6.9 Fröja 112 2.7 47.3 46.4 3.6 Gävle 190 17.4 37.9 39.5 4.2 Göteborg 1103 2.4 44.0 47.2 5.4 GöteborgÖV 1844 3.3 39.8 50.8 5.2 Helsingbor 0 0.0 0.0 0.0 0.0 HS 1023 1.7 47.5 45.9 4.4 Hudiksvall 96 2.1 47.9 43.8 4.2 Karlskoga 274 4.7 57.3 31.0 6.2 KS 1731 5.0 48.8 42.3 3.1 Lund SUS 998 3.9 45.7 42.9 6.8 Malmö SUS 1078 3.8 44.9 46.0 4.6 MM City 2492 2.4 49.2 44.8 3.0 MM Kista 685 3.1 46.6 47.9 1.5 MM Malmö 395 1.5 45.8 49.1 3.0 MM Söder 1161 2.8 44.2 48.8 3.8 Audit fosterdiagnostikregistret
Enheter Antal und. Anv. Godkända Kommentar Skövde 427 3 3 Sundsvall 229 2 2 SÖS 2388 9 8 STSS 479 3 2 NÄL 416 4 4 UltraGyn 4993 13 13 UltraBM 3364 8 8 Uppsala 1024 4 4 Växjö 1695 4 4 Örebro 2257 5 5 Östersund 221 4 2 Enheter 28st 32 383 132 113 86%
Lab M PAPP-A Kryptor n= 1417 Median 1.009 Lab-K PAPP-A Kryptor n= 1451 Median 1.25 Audit biokemi analyser vid KUB Distribution av PAPP-A värden med Kryptor instrumentarium
Non-Invasive Prenatal Test ; NIPT Cell free DNA in maternal plasma Cf DNA
10 % av totalt fritt DNA i plasma
Byte av KUB mot NIPT i första trimestern?
Pos prediktivt värde med NIPT hos hög risk kvinnor 1:100 (38 år) Sens 99%, spec 99,9% 1000 gravida 10 sjuka foster 10 sant positiva 1 falskt positiva 989 sant negativa 0 falskt negativa Pos pred värde,ppv: 10/11 91%
Pos prediktivt värde med NIPT hos låg risk kvinnor 1:700 (30 år) Sens 99%, spec 99,9% 7000 gravida 10 sjuka foster 10 sant positiva 7 falskt positiva 6983 sant negativa 0 falskt negativa Pos pred värde,ppv: 10/17 59%
Hur skall första trimester diagnostik Enbart NIPT erbjudas i framtiden? NIPT (V9) följt av 1:a trimester ultraljud (V 12) KUB med NIPT i stegvis modell till viss kategori Endast KUB med invasivt prov till riskgrupp Endast invasivt prov till kvinnor > 35 år utan någon riskbedömning
NIPT -Varför införa en ny förhållandevis dyr metod för prenatal diagnostik av Downs syndrom? -För vem? Bara för de äldre kvinnorna? För alla oavsett ålder? För de med ökad risk vid KUB? Endast för de som tillfrågar testet? Informera och motivera alla att testa sig? Hur ska vi prioritera inom kvinnosjukvården?
Bland övriga kvinnor, det vill säga kvinnor som inte har ökad sannolikhet (normalpopulation) för kromosomavvikelse hos fostret gäller:
Kliniska problem & dilemman med införandet av NIPT som primär screening metod
Vid duplex, Låg fri fraktion cfdna 7 %
Andra aspekter av tidigt ultraljud i första trimestern
Fördelar med 1,a trimester ultraljud tidig diagnostik av allvarliga missbildningar (50%?) ex anencephali, omfalocele, skelettdysplasier, hygrom tidig diagnostik av komplicerade tvilling graviditeter Tidig diagnostik av spontan aborter utan symptom (2-3%) tidigare och säkrare datering Identifiera graviditetskomplikationer redan i 1,a trimestern IUGR, Preeklampsi Konfirmera det normala - hos par med tidigare graviditetsavbrytande pga fostermissbildning
Detektion av medfödda missbildningar i första trimestern
Implications of a first trimester Down syndrome screening program on timing of malformation detection. Tabor A et al AOGS 2011 26% av alla prenatalt upptäckta malformationer sågs i 1,a trimestern 50% av letala. n= 9324 gravida Detection rate is significantly increased by adding a mid-second trimester scan to the early pregnancy scan Drysdale K et al, J Obstet Gynecol 2002
Riskbedömning för andra graviditetskomplikationer i 1.a trimestern Preeklampsi, intrauterin tillväxthämning
90% detektion av svår PE < 34 v 5% test positiva Vid kombination av Maternella riskfaktorer/anamnes Serum Biokemi A Uterina doppler
Meta-analysis Bujold et al Fetal Diagn Ther 2011
90% reduction av preterm PE ( < 37 V ) om ASA sätts in före 16V
Konklusion En ökande andel gravida önskar information om och delta i första trimester diagnostik Riskvärdering med kombinerat ultraljud & biokemi är en etablerad metod men funktion är beroende av att undersökningen genomförs i rätt tidpunkt i första trimestern samt att de olika delarna kvalitetssäkras adekvat. NIPT kommer sannolikt vara en sekundär screening metod i 1.a trimestern de närmaste åren och är ett komplement till ett första trimester ultraljud. En ökande andel av allvarliga foster missbildningar kommer i framtiden att kunna upptäckas redan i första trimestern I framtiden kommer man sannolikt att kunna identifiera andra typer av risk graviditeter (preeklampsi, intrauterin tillväxthämning) i V 11-14