Har snusare ökad risk för ischemisk hjärtsjukdom och stroke?

Projektrapport VESTA Har snusare ökad risk för ischemisk hjärtsjukdom och stroke? en systematisk litteraturstudie Mats Navrén, ST-läkare, Märsta Närvård Mars 2012 Klinisk handledare: Ayhan Akin, spec. i allmänmedicin Märsta Närvård, Vetenskaplig handledare: Rune Lindqvist, spec. intern medicin och allmänmedicin,

Sammanfattning Bakgrund: Det finns ca 1-1.5 miljoner snusare i Sverige. Forskningen om snusets eventuella hälsorisker är inte samstämmig och särskilt omdebatterad är frågan om snus orsakar kardiovaskulär sjukdom och död. Syfte/frågeställning: Syftet med denna studie är att på ett systematiskt sätt undersöka om det finns evidens för att snusning leder till ökad förekomst av ischemisk hjärtsjukdom och stroke. Metod: Systematisk litteraturstudie som innefattar samtliga publicerade studier som mäter om det svenska snuset ökar risken för ischemisk hjärtsjukdom och stroke. Resultat: totalt 13 studier inkluderades, samtliga observationsstudier. Ingen signifikant riskökning kunde hittas för att snusare skulle ha ökad risk att drabbas av ischemisk hjärtsjukdom. Det vetenskapliga underlaget för stroke var otillräckligt och resultaten vad gäller ökad risk för dödlig ischemisk hjärtsjukdom och stroke var inte samstämmiga. Slutsats: Det finns vetenskapligt underlag för att snusare inte löper ökad risk att drabbas av ischemisk hjärtsjukdom. För stroke och dödlighet vid ischemisk hjärtsjukdom eller stroke var det vetenskapliga underlaget otillräckligt och mer forskning behövs. Förkortningar: IHD, ischemisk hjärtsjukdom; AMI, hjärtinfarkt; KI, konfidensintervall; RR, relativ risk; OR, odds ratio; IRR, incidense rate ratio; HR, hazard rate; MRR (MOR, MHR), dödlighet; C-c, fall-kontroll studie MESH-termer: snus, ischemisk hjärtsjukdom, stroke, litteraturstudie 2

Innehållsförteckning Bakgrund -------------------------------------------------------------------------------------------------- 4 Syfte --------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Frågeställning --------------------------------------------------------------------------------------------- 5 Metod ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 Insamling och värdering av data------------------------------------------------------------------- 6 Inklusionskriterier ------------------------------------------------------------------------------------ 7 Begränsningar ----------------------------------------------------------------------------------------- 7 Etik ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 7 Resultat ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 8 Resultat av litteratursökning ----------------------------------------------------------------------- 8 Inkluderade studier ----------------------------------------------------------------------------------- 8 Bedömning enligt GRADE -------------------------------------------------------------------------- 9 Jäv ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 Diskussion ------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 Snus och riskfaktorer för IHD och stroke ------------------------------------------------------ 10 Förväxlingsfaktorer (confounders) --------------------------------------------------------------- 11 Byggarbetarkohorten ------------------------------------------------------------------------------- 11 Styrkor och svagheter med denna studie-------------------------------------------------------- 12 Slutsats ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 Implikationer ------------------------------------------------------------------------------------------ 12 Bilaga 1 (Granskningsmall, SBU)-------------------------------------------------------------------- 16 Bilaga 2 (Tabell 2: resultattabell) se excelfil. ------------------------------------------------------ 17 3

Bakgrund Snus är en rökfri tobaksprodukt med starka traditioner i Sverige. Enligt den årliga folkhälsoenkäten som Statens folkhälsoinstitut (FHI) skickar ut till 20 000 svenskar så var andelen dagliga snusare bland kvinnor och män 16-84 år gamla 3% respektive 18 % under 2011 (FHI 2012). Detta motsvarar ca 11 % av befolkningen. I siffror innebär det att ca 1 miljon svenskar snusar dagligen. Ytterligare 4 % respektive 6 % uppgav att de snusar då och då vilket motsvarar ytterligare ca ½ miljon av befolkningen. Till skillnad från rökningens skadeverkningar som är väl dokumenterade och summeras i Surgeon General s report (2004) och knappast utgör föremål för tvivel idag så debatteras det i Sverige sedan ett par decennier om snusets eventuella hälsorisker. Vad gäller cancer så råder relativ samstämmighet om att forskningsresultaten inte visar något samband med snus. Följaktligen har cancervarningen på snusdosorna tagits bort. Mer omdebatterad är dock frågan om kardiovaskulära risker med snus. Enligt FHI ökar snus risken för dödlig hjärtinfarkt och stroke medan en engelsk meta-analys inte visar något samband mellan snus och kardiovaskulär risk (Lee PN 2011). I en fransk meta-analys fann man ökad dödlighet i samband med hjärtinfarkt hos snusare (Bofetta 2009). Det råder konsensus om att riskerna med att snusa är betydligt lägre än vid rökning. Vissa menar att riskerna till och med är så små i sammanhanget att snus bör användas vid rökavvänjning för att förbättra folkhälsan, så kallad harm reduction (Gartner C, Hall W 2010). Forskning om snusets hälsoeffekter och tolkningen därav ställs på sin spets när Sveriges regering (Göran Hägglund 2011) med stöd av samtliga riksdagspartier vill häva det snusförbud som infördes inom övriga EU länder för 20 år sedan. Man anser att förbudet är ett orättvist handelshinder beslutat på osaklig grund. Socialstyrelsen och FHI däremot är starkt kritiska till detta då man menar att det finns god grund att hävda snusets negativa hälsoeffekter och dess olämplighet som rökavvänjningsmedel. Man anser, tillsammans med nordens övriga generaldirektörer för respektive folkhälsoinstitut, att beslutsfattarna i stället skall leva upp till WHO: s ramkonvention om tobakskontroll som 2005 skrevs under av Sverige och ca 160 andra länder (Holm, L-E et. al. 2009). Genom denna har länderna förbundit sig att skydda denna och kommande generationer från konsekvenserna av tobaksbruk i alla dess former, det vill säga även snus. Den svenska regeringen får dock stöd 4

av det brittiska läkaresällskapet. I svensk media (DN 2011) kan man läsa att Royal College of physicians i ett svar på EU-kommissionens enkät inför översyn av förbudet förordat att exportförbudet för snus ska hävas. Organisationen anser att det behövs satsningar på både snus och antirökläkemedel för att på allvar kunna minska rökningen. Man menar att förbudet är irrationellt med tanke på att rökfri tobak utgör ett logiskt alternativ till den betydligt farligare rökningen (Royal College of physicians 2010). Sammanfattningsvis råder oenighet om snusets hälsorisker och dess roll vid rökavvänjning och bidrag till folkhälsoutvecklingen. Detta gäller inom såväl nationell som internationell politik och den medicinska forskningen. Dessutom bedrivs forskning av både tobaksbolag och läkemedelsbolag vars resultat får ses mot bakgrund av bolagens starka ekonomiska intressen. Dessa motsägelsefulla ståndpunkter medför rimligtvis förvirring inom läkarkåren och allmänheten om hur man på bästa vis hjälper patienter med tobaksbruk att minimera risk för skada. Mot bakgrund av tobakens roll för folkhälsan är det av stor vikt att vårdpersonal har goda kunskaper om tobakens hälsoeffekter. Särskilt gäller detta kanske läkare i primärvården som ofta är de som har möjlighet att arbeta primärpreventivt och dessutom ofta står med uppgiften att arbeta sekundärpreventivt när tobaksskadan redan är ett faktum. Men vad säger då tillgängliga studier? Är snus skadligt för hjärta och hjärna? Kan vi ge våra patienter evidensbaserade råd? Syfte Syftet med denna studie är att kartlägga och kvalitetsgranska aktuell forskning om snusets eventuella hälsorisker avseende ischemisk hjärtsjukdom (IHD) och stroke med förhoppning om att kunna ge evidensbaserad rådgivning till patienter på vårdcentralen. Frågeställning Finns det evidens för att snusning leder till ökad förekomst av stroke och IHD? Vilken styrka har eventuell evidens? 5

Metod Insamling och värdering av data Projektarbetet är utformat som en systematisk litteraturstudie. Artikelsökning gjordes i databasen PubMed med MESH-termer framtagna genom Swedish MESH. Sökningen inkluderade även databaserna Cochrane library och SveMed. För att bedöma evidensstyrka analyserades studierna enligt GRADE som är ett internationellt framtaget system för värdering av vetenskapligt underlag. Anammat av exempelvis WHO, Cochrane Collaboration, BMJ, SBU och Socialstyrelsen. Evidensstyrkan graderas i fyra nivåer som enligt GRADE är (SBU 2011): Hög Det är osannolikt att framtida forskning kan ändra vår tilltro till den uppskattade effekten (bygger på flera studier med tillförlitlig studieuppläggning, utan försvagande faktorer vid syntesen). Måttlig Det är sannolikt att framtida forskning kan ha en betydelsefull inverkan på vår tilltro till den uppskattade effekten och eventuellt förändra den uppskattade effekten (bygger på studier med tillförlitlig mindre tillförlitlig studieuppläggning, där resultatet delvis påverkas av försvagande respektive förstärkande faktorer vid syntesen). Begränsad/låg Det är mycket sannolikt att framtida forskning påverkar vår tilltro till den uppskattade effekten och att den sannolikt kommer att förändras (bygger på studier av mindre tillförlitlig studieuppläggning där resultatet också kan påverkas av försvagande faktorer vid syntesen) Mycket låg/ Otillräcklig De uppskattade effekterna är mycket osäkra (bygger på enstaka studier eller studier med låg tillförlitlighet). Som stöd vid analysen användes en mall framtagen av SBU: Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier, version 2012:1, se bilaga 1. I denna mall granskas eventuella systematiska fel (bias), intressekonflikt/jäv, bristande överförbarhet, effektstorlek och dosresponssamband. I GRADE utgår man från en förutbestämd preliminär evidensstyrka baserad på studietyp. Denna kan sedan sänkas eller höjas beroende på resultat av analysen. 6

Inklusionskriterier 1. Exponering: daglig användning av det svenska fuktiga snuset 2. Effektmått: IHD (hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, angina pectoris) samt stroke. 3. Jämförelser skall göras mot tobaksfria personer. 4. Studierna skall vara skrivna på Engelska alternativt Svenska och skall innehålla abstract. 5. Separata redovisningar för dödlig respektive icke dödligt utfall där så är möjligt. 6. Studietyper: samtliga förekommande Begränsningar Inga beräkningar eller kontrollräkningar genomfördes i denna studie. Ingen analys eller omräkning genomförd av de olika effektmått som använts i undersökta studier (OR, RR, IRR, HR). Sökord i Svensk MeSH: snus- smokeless tobacco (snuff och snus inkluderas i sökningen pga att fler titlar erhölls, 2403 jämfört med 2160 för enbart sökning på smokeless tobacco) ischemisk hjärtsjukdom- myocardial ischemia (angina pectoris OR ischaemic heart disease OR coronary heart disease inkluderades på grund av att fler titlar erhölls, 79 jämfört med 68 med bara myocardial ischemia och stroke som sökord). Stroke- stroke Etik Denna studie bedöms innebära en mycket liten risk för att personer skall komma till skada då det rör sig om en litteraturstudie. Den största risken är förmodligen att resultaten blir felaktiga exempelvis på grund av att bra studier saknas eller att inklusionen av studier är snedvriden och därmed ger ökad risk för felaktig rådgivning. Risken för att urvalet av studier skulle vara snedvriden är liten då samtliga studier som uppfyller inklusionskriterierna har inkluderats. Risken för skada är dock begränsad om detta beaktas i slutsatserna och uppvägs av syftet med studien.. 7

Resultat Resultat av litteratursökning Sammanfattning av sökresultatet presenteras i tabell 1. Tabell 1. Sammanfattning av sökresultat. Sökord Smokeless tobacco OR snuff OR snus AND (myocardial ischemia OR angina pectoris OR stroke) Antal träffar Lästa Abstract Lästa studier i fulltext Inkluderade studier, stroke Inkluderade studier, IHD Inkluderade studier, IHD/Stroke 79 79* 17** 2 7 4*** 13 Inkl studier, tot * Därav exkluderades 62 abstract. Dessa uppfyllde inte inklusionskriterierna, vanligast var en annan exponering än det svenska snuset eller att man studerade andra utfall än IHD eller stroke. ** Därav exkluderades fyra lästa studier då de var review artiklar eller meta-analyser. *** Fyra studier behandlar både IHD och stroke. Sökning i Cochrane och SveMed tillförde inga ytterligare studier. Reviewartiklar och metaanalyser uteslöts på grund av att de delvis inkluderar utländska studier med annan exponering och dels på icke komplett inklusion av svenska studier. Undantaget är Lee (2011) som exkluderats eftersom att utfallsmåtten inte redovisas separat. En referens hittades i en reviewartikel (Roosaar 2008) baserad på en kohort från Uppsala som primärt studerade snus och cancer. Denna uteslöts emellertid på grund av att dess utfallsmått CID, circulatory disease, bedömdes vara för ospecifikt för denna studie. Inkluderade studier Sammanfattning av inkluderade studier redovisas i bilaga 2. Samtliga 13 inkluderade studier var observationsstudier, åtta kohortstudier och fem var fall-kontrollstudier. En av de inkluderade studierna (Hansson 2012) var en poolad analys av flera kohortstudier. Alla var från Sverige. Utfallsmåtten varierade något mellan studierna då en del beräknade risk för endast förekomst av IHD eller stroke medan andra behandlade död vid IHD och stroke eller 8

presenterade både dödlig och icke dödlig IHD eller stroke. Dos-respons samband kan inte ses i någon studie. Ingen av fall-kontrollstudierna fann några signifikanta skillnader mellan snusare och tobaksfria varken för IHD eller stroke, dödlig eller inte. Bland kohortstudierna var resultaten inte entydiga. Inga studier fann signifikant ökad risk för att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke men två studier (Bolinder 1994, Hergens 2007) visar signifikant ökad risk för död i samband med IHD och en studie visar signifikant ökad risk för att dö vid ischemisk stroke men inte av stroke generellt (Hergens 2008). I Hergens studie (2007) baseras resultatet på subgruppsanalyser som är motsägelsefulla, se diskussion. Dessa studier baseras på den så kallade byggarbetarkohorten som består av arbetare inom byggsektorn som genomgått hälsokontroll. Tveksamhet angående tillförlitligheten till resultat baserade på denna kohort har diskuterats i en meta-analys (Lee 2011) och Radu (2009). Ingen ökad risk för hjärtinfarkt sågs i den senaste studien (Hansson et al 2012) som också är den hittills största. Huvudförfattaren har här samlat åtta kohortstudier varav fyra inte tidigare publicerats med avseende på snus och IHD (Carlsson 2006, Alfredsson 2002, Bellocco 2010, Hansson 2011). Data baserade på 130 361 inkluderade personer poolades och resultaten beräknades på sammanslagna grupper och ökade på så sätt power i analyserna. Ökad risk för död i samband med AMI var 1.28 (0.99-1.68), men justering av sociala felkällor var här begränsad. Heteregenocitet mellan studierna var inte signifikant (p=0.23) Bedömning enligt GRADE När studiekvaliteten granskas enligt GRADE så bedöms evidensgraden vara begränsad för att snusare inte har ökad risk för IHD. Detta främst på grund av studiedesign där observationsstudier generellt i GRADE bedöms vara av begränsat bevisvärde. Det finns dock vetenskapligt stöd för att snusare inte drabbas av IHD i högre grad än tobaksfria. Samstämmigheten mellan studierna är god. Avsaknad av dos-responssamband och sammantaget god generaliserbarhet genom kohorternas spridning geografiskt och tidsmässigt stärker det samlade vetenskapliga underlaget. På grund av att det är få studier som har stroke som utfallsmått och att resultaten baseras generellt på få fall bedöms evidensgraden för risken att drabbas av stroke som otillräcklig trots i övrigt samma stärkande faktorer som för IHD. Vad gäller ökad risk för död i IHD eller stroke bedöms bevisläget vara otillräckligt. Evidensgraden sänks från begränsat till otillräckligt på grund av brister i överensstämmelse mellan studier samt bristande relevans/överförbarhet på grund av föråldrade data i Bolinders studie från 1994. Vad gäller ökad risk för dödlig stroke bland snusare så baseras det på en 9

subgruppsanalys i Hergens studie från 2008 vars resultat ännu ej upprepats. Analys av utfall med hänsyn till kön har inte varit möjligt på grund av för få kvinnor i studiepopulationerna. Jäv Inget jäv kunde identifieras i de olika inkluderade studierna. Diskussion Syftet med denna litteraturstudie har varit att undersöka vilket vetenskapligt underlag som finns för snus och dess effekt på ischemisk hjärtkärlsjukdom och stroke. Resultatet visar att det finns ett flertal studier av god kvalitet som visar att snus inte leder till ökad risk för att drabbas av IHD. Till viss del gäller detta även för stroke. Däremot är det vetenskapliga underlaget vad gäller dödlig IHD och stroke otillräcklig, detta främst på grund av motsägelsefulla resultat både inom och mellan studier samt att resultaten till övervägande del baseras på små grupper. Är det möjligt att snus inte bidrar till uppkomst och förekomst av IHD eller stroke och samtidigt orsakar ökad dödlig IHD och stroke? Snus och riskfaktorer för IHD och stroke Snusets bidrag till kardiovaskulära riskfaktorer redovisas i en reviewartikel av Asplund (2003). Där konstateras att nikotin och bland annat natrium i snus aktiverar det sympatiska nervsystemet vilket resulterar i ökad pulsfrekvens med 10-20 slag/min och höjt blodtryck med 6 till 20 mmhg. Detta är en akut effekt under pågående snusning men studier (genomförda efter mitten av 1980-t) visar att viloblodtrycket och förekomst av hypertoni inte ökar. Snusare har normala plasmavärden beträffande antioxiderande vitaminer, fibrinogen, provvärden avseende fibrinolys samt C-reaktivt protein. Man har inte kunnat påvisa högre grad av åderförfettning bland snusare. Den aterosklerotiska processen tycks därmed inte påverkas av snus. Detta stöds också av två studier (Bolinder 1997, Wallenfeldt 2001) där man fann att karotis och femoralis intima-media tjocklek och förekomst av aterosklerotiska förändringar inte skilde sig från tobaksfria när dessa undersöktes med ultraljud. Tendensen till ökad mortalitet som ses i en del av studierna i den här rapporten kan möjligen förklaras av nikotinets sympatoadrenala effekter. I en av studierna, Hansson (2012), refereras till djurstudier som har visat att nikotin kan öka känsligheten för dödlig hjärtarytmi efter hjärtinfarkt. En svensk studie har dessutom nyligen visat att snusning akut sänker hjärtats E/A 10

kvot och sänker hjärtats diastoliska funktion i både höger och vänster kammare (Sundström 2012) vilket kan spekuleras ha betydelse för överlevnad vid hjärtinfarkt. Förväxlingsfaktorer (confounders) En annan möjlig förklaring till att dödligt utfallsmått i studierna tenderar att vara högre i snusgruppen är snedvridning (bias) på grund av socioekonomiska förväxlingsfaktorer (confounders). Enligt Rosén (2008) så är det ofta särskilt viktigt i observationsstudier att justera analyserna med hänsyn till patienternas hälsotillstånd och socioekonomiska status. Detta har gjorts med varierad framgång i aktuella studier. Huhtasaari (1992, 1999) visar att sociala faktorer som utbildning och civilstånd faller ut som signifikanta variabler för IHD vid snusning. Hansson (2012) har haft svårt att justera för socioekonomiska faktorer vilket man också anger som en trolig förklaring till ökad mortalitetstendens. Både förekomst och särskilt tidig överlevnad efter AMI följer tydligt socioekonomisk nivå (Peltonen 2000). Man kan också misstänka att det finns en oidentifierad subgrupp som löper ökad risk för allvarlig konsekvens vid IHD/stroke då subgruppsanalysen i Hergens (2007) var motsägelsefull och gav intryck av att ökad dos snus var skyddande vilket förefaller orimligt. Byggarbetarkohorten Studier baserade på byggarbetarkohorten (Bolinder 1994, Hergens 2007, 2008) skiljer sig från andra genom att de uppvisar signifikans för ökad mortalitet vid IHD och stroke bland snusare. Det finns dock anledning att vara försiktig vid tolkning av resultat baserade på denna kohort. Idag är ursprungsdata ca 40 år gamla uppgifter och både social kontext och snusets beskaffenhet har ändrats. Snusets innehåll av bland annat nitrosaminer har drastiskt minskats från i genomsnitt 8.8 ug/g 1983 till 1.0 ug/g 2002 (Osterdahl 2004). Vanor har ändrats vilket påverkar sociala förväxlingsfaktorer. Endast 4.7% av kohorten var snusare vilket är betydligt lägre än i senare kohorter. Dessutom har man utgått från att kohorten är homogen när den i själva verket innehåller ett flertal olika yrken av mkt varierad karaktär (bla snickare, elektriker, stålverksarbetare) vilket skulle kunna utgöra en stark förväxlingsfaktor som det ej justerats för (Lee 2011). I tillägg till dessa tveksamheter så har man endast tobaksbruk från baslinjen och därmed ingen kontroll av ändrad exponering under observationstiden som var 12 år i genomsnitt. I Hergens studie från 2008 har man utgått från senare hälsoundersökningar med bättre information om tobaksvanor vilket gör den studien mer tillförlitlig. Dock erhålls signifikans som vid subgruppsanalys gäller för snusare > 55 år där det endast är tre fall samt för snusare 35-54 år som snusar minst, det vill säga ett negativt dos-responssamband vilket 11

bör göra kausaliteten mycket tveksam. Den äldre gruppen har troligen exponerats för snus med högre halter av nitrosaminer med okänd effekt på mortalitet vid IHD. Det kan också nämnas att samma forskargrupp (i stort sett) ligger bakom båda studierna. Styrkor och svagheter med denna studie Den enskilt största svagheten är begränsad erfarenhet hos undersökaren och att granskningen har skett av en person och inte i en grupp. Styrkan är att samtliga publicerade studier som uppfyller inklusionskriterierna ingår. De är också av god kvalitet även om ett antal studier lider av liten studiepopulation. I GRADE systemet värderas observationsstudierna normalt med begränsad evidensstyrka. Enligt Rosén (2008) kan dock välgjorda kohortstudier ha väl så högt bevisvärde som randomiserade kontrollerade studier. Det finns faktorer som talar för att det vetenskapliga underlaget i denna studie kan vara underskattat. Vad gäller risk att drabbas av IHD eller stroke så är samstämmigheten mellan de ingående studierna god och generaliserbarheten är stor genom kohorternas spridning geografiskt och tidsmässigt. Dessutom saknas dos-responssamband. Dessa är faktorer som enligt GRADE stärker det samlade vetenskapliga underlaget. Slutsats Det finns vetenskapligt underlag för påståendet att snusare inte löper ökad risk att drabbas av ischemisk hjärtsjukdom. Vad gäller risken att drabbas av stroke så är underlaget otillräckligt på grund av få studier och små grupper i studierna. Otillräckligt vetenskapligt underlag gäller också för risken att snusare drabbas av dödlig IHD eller stroke på grund av att resultaten inte är samstämmiga. Det behövs därför mer forskning. Implikationer Snus är i Sverige ett mkt vanligt substitut för rökning. Denna studie visar tydligt att risken för IHD och stroke är betydligt lägre för personer som snusar än som röker. Hälsovinsten för att gå från rökning till snusning är sannolikt stor. Budskapet kompliceras dock av en viss misstanke om ökad dödlighet vid hjärtinfarkt och ischemisk stroke. Dessutom finns en rad andra omdiskuterade hälsorisker förknippade med snus såsom beroendeproblematik, risker vid graviditet med mera. Detta föranleder försiktighet vid rådgivning till patienter med tobaksbruk. Rökare bör därför inte generellt föreslås snus som alternativ till rökning men det kan diskuteras som alternativ när andra möjligheter är uttömda. Det patientcentrerade förhållningssättet bör vara vägledande. 12

Referenser Alfredsson et al (2002). Job strain and major risk factors for coronary heart disease among employed males and females in a Swedish study on work, lipids and fibrinogen. Scand J Work Environ Health. 2002;28(4):238-48. Asplund K (2003). Smokeless tobacco and Cardiovascular Disease. Prog Cardiovasc Dis. 2003 Mar-Apr;45(5):383-94. Bellocco et al (2010). Effects of physical activity, body mass index, waist-to-hip ratio and waist circumference on total mortality risk in the Swedish National March Cohort. Eur J Epidemiol. 2010 Nov;25(11):777-88. Bofetta P, Straif K (2009). Use of smokeless tobacco and risk of myocardial infarction and stroke: systematic review with meta-analysis. BMJ. 2009 Aug 18;339:b3060. doi: 10.1136/bmj.b3060. Bolinder et al (1997). Smokeless tobacco use and atherosclerosis: an ultrasonographic investigation of carotid intima media thickness in healthy middle-aged men. Atherosclerosis. 1997 Jul 11;132(1):95-103. Bolinder et al (1994). Smokeless tobacco use and increased cardiovascular mortality among Swedish construction workers. American Journal of Public Health 1994 Mar;84(3):399-404.. Carlsson et al (2006). Representativity of a postal public health questionnaire survey in Sweden, with special reference to ethnic differences in participation. Scand J public health. 2006;34(2):132-9. Dagens Nyheter 2011. Henrik Brors. Publicerad 2011-11-30. http://www.dn.se/ekonomi/jattelobbyisternas-snusstrid.. Folkhälsoinstitutet (2012). Nationella folkhälsoenkäten. Uppdaterad 2 Mars 2012. http://www.fhi.se/statistikuppfoljning/nationellafolkhalsoenkaten/levnadsvanor/tobaksvano r/ 13

Gartner C, Hall W (2010). Harm reduction policies for tobacco users. Int J Drug Policy. Mar;21(2):129-30. Epub 2009 Nov 26. Haglund et al 2007). Is moist snuff use associated with excess risk of IHD or stroke? A longitudinal follow-up of snuff users in Sweden. Scandinavian Journal of Public Health, 2007; 35:618-622.. Hansson et al (2012). Use of snus and acute myocardial infarction: pooled analysis of eight prospective observational studies. Eur J Epidemiol Intern Med 2009; 265:717-724. Hansson et al (2011). Weight gain and incident obesity among male snus users. BMC Public Health. 2011 May 23;11:371. Hansson et al (2009). Use of snus and risk for cardiovascular disease: results from the Swedish Twin Registry. J Intern Med 2009; 265:717-724. Hergens et al (2008). Smokeless tobacco and the risk of stroke. Epidemiology 2008;19: 794-799. Hergens et al (2007). Long-term use of Swedish moist snuff and the risk of myocardial infarction amongst men. J Intern Med 2007; 262: 351-359. Hergens et al (2005). Swedish moist snuff and myocardial infarction among men. Epidemiology 2005;16: 12-16. Holm et al (2009). Replik: Folkhälsan viktigare än tobaksindustrins intressen. Läkartidningen nr 1 s 53. Huhtasaari et al (1999). Smokeless tobacco as a possible risk factor for myocardial infarction: a population-based study in middle-aged men.journal of the American College of Cardiology 1999 Nov 15;34(6):1784-90. Huhtasaari et al (1992). Tobacco and myocardial infarction: is snuff less dangerous than cigarettes? BMJ. 1992 Nov 21;305(6864):1252-6. 14

Janzon E, Hedblad B, (2009). Swedish snuff and incidence of cardiovascular disease. A population-based cohort study. BMC Cardiovascular Disorders 2009, 9:21 Johansson et al (2005). Smokeless tobacco and coronary heart disease: a 12-year follow-up study..eur J of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2005, 12:387-392 Lee PN (2011). Summary of the epidemiological evidence relating snus to health. Regul Toxicol Pharmacol. 2011 Mar;59(2):197-214. Osterdahl et al (2004). Decreased levels of tobacco-specific N-nitrosamines in moist snuff on the Swedish market. J Agri Food Chem 2004; 52: 5085 8. Peltonen et al (2000). Social patterning of myocardial infarction and stroke in Sweden: incidence and survival. Am J Epidemiol. 2000 Feb 1;151(3):283-92. Rosén M et al (2008). Släng inte ut observationsstudier med badvattnet. Bedöm deras kvalitet istället. Läkartidningen 2008;105:3191-4. Royal College of physicians 2010. Uppdaterat 2010-12-17. http://www.rcplondon.ac.uk/news/rcp-responds-consultation-eu-tobacco-products-directive SBU 2011. http://www.sbu.se/sv/evidensbaserad-vard/utvardering-av-metoder-i-halso-ochsjukvarden--en-handbok/kapitel 10. Sundström et al (2012). Acute effects on the ventricular function in Swedish snuffers: an echocardiographic study. Clin Physiol Funct Imaging. 2012 Mar;32(2):106-13. Surgeon General. (2004). Surgeon General s report The health consequences of smoking. Washington DC: Dept of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention; 2004 Wallenfeldt et al (2001). Carotid and femoral atherosclerosis, cardiovascular risk factors and C-reactive protein in relation to smokeless tobacco use or smoking in 58-year-old men. J Intern Med. 2001 Dec;250(6):492-501. Wennberg et al (2007). The risk of myocardial infarction and sudden cardiac death amongst snuff users with or without a previous history of smoking.j Intern Med 2007; 262: 360-367. 15

Bilaga 1 (Granskningsmall, SBU) 16

Bilaga 2 (Tabell 2: resultattabell) se excelfil. 17