Utredning och behandling av primär hyperparathyroidism

of 7 Startsidan 2006-06-20 Utredning och behandling av primär hyperparathyroidism Publiceringen av de ST-essäer från kirurgskrivningen som utbildningskommittén tar ut som de tre bästa per skrivningsomgång, fortsätter. Hella Hultin, Uppsala, skrev om primär hyperparathyoidism, en sjukdom med ökande incidens, oftast asymtomatiska patienter och fortfarande med kirurgi som enda varaktiga behandling. Historik Primär hyperparathyroidism (phpt) ses hos en två procent av befolkningen, dubbelt så ofta hos kvinnor som hos män, och vanligast efter menopaus. Sjukdomen beror på överproduktion av parathormon från bisköldkörtlarna, vilket leder till hyperkalcemi. Primär HPT utgör den vanligaste orsaken till hyperkalcemi och ska misstänkas hos alla med förhöjt serumkalcium. Förr var phpt en allvarlig sjukdom med svåra symtom. Njursten fanns hos 60 70 procent av patienterna, och osteopeni och osteitis fibrosa cystica gav upphov till svåra skelettkomplikationer hos många. Uttalade neuromuskulära symtom var vanligt och många neuropsykiatriska symtom har beskrivits hos patienterna. Den kliniska bilden har förändrats på ett avgörande sätt under det senaste halvseklet. Detta beror till stor del på utvecklingen av multianalysmaskiner, som på ett avgörande sätt har förändrat laboratorieprovtagningen. Idag ingår s-kalcium i många screeningpaneler och analyseras rutinmässigt hos patienter som söker för de mest skilda symtom. Hyperkalcemi detekteras numera både snabbt och billigt. Fortfarande finns njursten hos cirka tio procent av patienterna, men huvuddelen av dagens HPT-patienter är asymtomatiska eller har vaga och diffusa symtom, som ej med säkerhet kan härledas från HPT-sjukdomen. Trötthet, nedstämdhet och muskelsvaghet beskrivs dock av många. Hypertension, hjärt-kärlsjukdom, osteoporos och diabetes är överrepresenterat hos HPT-patienter 1 och det är visat att HPT-patienter under flera år före sin diagnos har en ökad sjukskrivning jämfört med normalbefolkningen 2. Den nu vanligen förekommande milda formen av HPT, hos så kallade asymtomatiska patienter, är stabil under lång tid utan behandling. Hos cirka 25 procent av patienterna progredierar dock sjukdomen långsamt och ännu finns ingen metod för att förutse vilka de är. Undantagsvis ses även idag svåra fall av phpt med höga serumkalciumnivåer och ibland hyperkalcemisk kris med utvecklande av kramper. Det amerikanska NIH (National Institute of Health) utarbetade vid en konferens 1990, med anledning av sjukdomens förändrade utseende, ett program för handläggning av asymtomatisk phpt. Ett nytt konsensusmöte mellan världens ledande endokrinkirurger 2002 reviderade detta dokument utifrån ytterligare nya rön, särskilt vad gäller operationsindikationerna 3,4. Patologi Etiologin till phpt är ofullständigt känd. Incidensen ökar efter menopaus. Stegrad incidens ses efter tidigare bestrålning av halsregionen. Huvudsakligen är sjukdomen sporadisk, men familjära former förekommer. De flesta parathyroideatumörer är monoklonala. I 80 procent av fallen finns adenom i en av fyra körtlar, medan resterande tre är normala. I 15 20 procent av fallen föreligger hyperplasi i samtliga körtlar. Knappt en procent av phpt-patienterna har parathyroideacancer. Vitamin D har en central roll i olika teoretiska modeller för sjukdomsutveckling. Vitamin D utgör tillsammans med PTH den viktigaste regulatorn av kalciumhomeostasen. Aktivt vitamin D reglerar PTH-transkriptionen, genom bindning till Vitamin D-receptor (VDR), och polymorfism i denna receptor finns i hög grad hos HPTpatienter. Vitamin D-brist både förvärrar symtomen av och är vanligt förekommande i sig, vid HPT. Andra genetiska defekter har också hittats hos de sporadiska fallen, främst mutationer i menin-genen och aktivering av cyklin D1/PRAD1-onkogenen 5. Hyperplasi är ofta associerat till någon familjär form av HPT, såsom MEN 1 (multipel endokrin neoplasi) eller

of 7 MEN 2a. Dessa sjukdomssyndrom är förvisso ovanliga och utgör endast två fyra procent av phpt-fallen, men då phpt ofta är den första sjukdomsmanifestationen hos MEN 1-patienten, måste hereditet alltid kartläggas hos nya HPT-fall. Hos de familjära formerna finns väl studerade mutationer; i meningenen för MEN 1 och i RET-genen för MEN 2a 5. Menin är en tumörsupressorgen och vid förlust av det aktuella proteinet utvecklas tumör. Förutsättningen för detta är dock förlust av bägge allelerna. RET är en proto-onkogen, där mutation orsakar MEN 2a, med medullär thyroideacancer och pheocromocytom. Hos det fåtal patienter som har parathyroideacancer har det vanligaste fyndet varit förlust eller inaktivering av RB-genen (retinoblastoma) 5. Hyperkalcemi ses också vid familjär benign hypokalciurisk hyperkalcemi (FHH alternativt FBHH). Detta är ett ärftligt tillstånd som oftast beror på en mutation i kalciumreceptorn. Det är viktigt att särskilja denna åkomma från phpt, då sjukdomen ej förbättras av kirurgi. Det förekommer att patienter har övertaliga parathyroideakörtlar, som kan vara ektopiska, företrädesvis i tymus, intrathyroidalt eller i mediastinum. Ektopiska tumörer som producerar parathormon är ytterligt ovanligt. Sekundär HPT uppstår när parathyroideakörtlarna stimuleras till ökad aktivitet på grund av hypokalcemi av annan orsak, till exempel kronisk njursvikt med sjunkande vitamin D-nivåer. Litiumbehandling under lång tid kan orsaka sekundär HPT. Mekanismen för detta är inte helt klarlagd, men troligen finns fler orsaker än litiums nefrotoxiska effekt. Diagnostik Primär HPT- diagnosen ställs hos en patient med hyperkalcemi eller s-kalcium i övre normalområdet, om samtidig förhöjd PTH-nivå konstateras 3,4. S-kalcium är sensitivt och kostnadseffektivt som screening för HPT. Det förhöjda värdet måste konfirmeras med upprepade provtagningar och andra orsaker till hyperkalcemi måste uteslutas (till exempel medicinering, malignitet eller njursjukdom) 3,4.

of 7 Sestamibiscintigrafi. Funktionsbilderna adderas till de anatomiska. Adenomet ses nedtill åt vänster. Biokemi hos phpt-patienten Kalcium förekommer i plasma både i proteinbunden och fri, joniserad, form. Knappt hälften av plasmakalcium är bundet, resterande är joniserat och biologiskt aktivt. De tekniska problemen runt handhavandet av joniserat kalcium (syrekänsligt, måste analyseras omgående) gör att huvudsakligen albuminkorrigerat totalkalcium används i Sverige. Referensvärdet av s-kalcium vid normal albuminnivå ligger mellan 2,20-2,50 mmol/l vid de flesta sjukhuslaboratorier (nyligen ändrat från 2,20-2,60 mmol/l). Hos phpt-patienten ligger värdet förhöjt eller i övre delen av normalintervallet. PTH mäts med IRMA-teknik (Immunoradiometric Assay); en äldre variant, som detekterar en del av PTHmolekylen; [PTH(7-84)], och en nyare, som mäter endast intakt biologiskt aktivt PTH, [PTH(1-84)], dvs hela den cirkulerande PTH-molekylen. Om den nyare metoden kommer att vara kliniskt mer användbar än den äldre är ännu inte klart visat. Normalintervallet av biointakt PTH är 1-5 pmol/l, och hos phpt-patienten är det förhöjt trots ett normalt eller förhöjt kalciumvärde. Dygnsmängd urinkalcium (du-ca) är förhöjt hos 40 procent av HPT-patienterna. S-kreatinin mäts rutinmässigt för kontroll av njurfunktionen för att kunna urskilja sekundära HPT-fall. Kreatininclearence: vid 30 procent reduktion i samband med phpt rekommenderas operation. Ca/Kreatininclearence: Detta används främst för att skilja ut phpt från FHH. Hos phpt-patienten är kvoten

of 7 större än 0,02, och hos FHH mindre än 0,01. 25OH Vit D-nivån ligger ofta i nedre normalområdet hos HPT-patienterna. Bentäthetsmätning som utförs på den distala tredjedelen av radius (kortikalt ben) visar klart lägre densitetsnivåer vid phpt. Mätningar på spongiöst ben (till exempel lumbalrygg) visar inte lika tydliga skillnader hos phpt-fall jämfört med friska åldersmatchade individer. Behandling Den enda behandlingen som varaktigt normaliserar kalcium- och PTH-nivåer är kirurgisk, och vid detta ingrepp har man tidigare rutinmässigt explorerat samtliga fyra parathyroideakörtlar för att i förekommande fall extirpera den patologiskt förstorade körteln/adenomet. Detta ingrepp är framgångsrikt i mer än 95 procent av fallen, med prompt normalisering av serumkalcium och PTH, samt successiv regress av symtom 1. Eftersom mer än 80 procent av patienterna har endast ett adenom har man på senare tid försökt minska ingreppets omfattning genom preoperativ lokalisering av den sjuka körteln 6, och därefter utföra minimalinvasiv kirurgi, det vill säga extirpation av den afficerade körteln genom ett minisnitt på två tre cm, eventuellt i lokalanestesi 7. Genom minimalinvasiv kirurgi förkortas oftast operationstiden, ärret blir mindre, patienten får mindre postoperativa besvär, och en eventuell framtida operation i området underlättas då övriga delar av halsen ej är explorerade. Intraoperativ PTH-mätning används före och efter extirpationen vid minimalinvasiv kirurgi, och en minst 50 procentig reduktion av PTH-nivån krävs för att operationen skall avslutas. Flertalet metoder för preoperativ lokalisering har dock visat otillräcklig träffsäkerhet. Den mest spridda metoden är sestamibi-scint, med vilken de mest erfarna nuklearmedicinarna hittar 85 procent av adenomen. Ultraljud är mycket undersökarberoende, men kan vara lika effektivt som sestamibiscint 6. Kombination av dessa båda tekniker kan användas i svåra fall och genom detta ökas träffsäkerheten markant. CT och MRT av halsen används också för lokalisering, med varierande träffsäkerhet. En erfaren endokrinkirurg finner adenomet i 95 procent av fallen. Vid hyperplasi är alla körtlar förstorade i olika grad och subtotal parathyroidektomi rekommenderas. Härvid extirperas de tre största körtlarna och den minsta trimmas ned till lagom storlek och lämnas in situ. Hos MEN 1-patienter, med hög recidivrisk (50 % recidiverar 8-12 år efter subtotal parathyroidektomi) rekommenderas total parathyroidektomi och autotransplantation av en liten del av den friskaste körteln till exempel till patientens underarm. Vid recidiv har man då kunnat använda så kallade Casanova-test för att utröna om recidivet kommer från autotransplantatet eller från ektopisk körtel (cirkulationen i transplantatarmen stryps med manschett och PTH mäts från andra sidan). Konservativ behandling av mild asymtomatisk HPT; med täta (initialt halvårsvisa) besök med provtagning samt bentäthetsmätning, har visat att detta i huvudsak är ett stabilt tillstånd med tendens till regress av biokemisk rubbning efter ett antal år. Östrogenbehandling har prövats till phpt-patienter och kan vara aktuell till selekterade fall. Oftast krävs dock så höga östrogendoser för att sänka s-kalcium till acceptabel nivå att patienterna får intolerabla biverkningar. Bisfosfonater kan vara aktuella vid osteoporos, men hyperkalcemin påverkas ej. Det mest lovande preparatet som för tillfället finns tillgängligt är cinacalcet 8. Cinacalcet hydroklorid är en kalciumreceptoragonist, som i studier kunnat normalisera serumkalcium och sänka PTH-nivå hos randomiserade, dubbel-blindkontrollerade patienter. Långtidsresultat saknas ännu.

of 7 Ultraljud. Adenomet ses utmärkt med kryss. I höger bild har man lagt på färgdopplereffekt. Indikation för kirurgi enligt konsensusmötet 20024 1. Symtomatisk patient 2. Uppföljning omöjlig av något skäl 3. Serum-kalcium >1g/dl över övre normalvärdesgränsen 4. 24-timmars urinkalcium >400 mg 5. Kreatinin-clearance reducerat med 30 procent 6. Bentäthet t-score < -2,5 på någon lokal (radius, höft eller lumbalrygg) 7. Ålder <50 Diskussion Det torde inte råda tvivel om att symtomatiska phpt-patienter bör opereras och att operationen ska utföras av en erfaren endokrinkirurg. Konsensusmötet 2002 4 anser att kirurgi ej är indicerat för patienter med vaga symtom, men erfarenheter bland annat från kirurgkliniken vid Akademiska sjukhuset visar goda resultat med regress av symtom och ökat välbefinnande postoperativt även hos dessa patienter 2,9. Minimalinvasiv teknik kan ge vissa vinster, men originaltekniken med exploration av samtliga körtlar är en framgångsrik operation utan stort lidande för patienten. Om minimalinvasiv teknik ska ingå i en kliniks repertoar måste alla steg i processen optimeras, och alla patienter genomgå sestamibiscint och ultraljud. I Uppsala har lokaliseringsdiagnostiken förbättrats successivt under åren, med hjälp av regelbundna ronder och feedback postoperativt till radiologer och nuklearmedicinare. Metionin PET har kunnat tillföra ytterligare information i många fall. Vid minimalinvasiv teknik bör intraoperativ PTH-mätning utföras, och ektopisk PTHsekretion misstänkas om nivån inte minst halveras efter adenomextirpation 10. Yngre patienter och manliga patienter bör utredas noggrant och frikostigt opereras då MEN 1 misstanken här är särskilt stark. Patienter som ej har symtom och ligger nära normalvärdena för PTH och s-kalcium kan följas med mottagningsbesök och biokemiska kontroller, initialt halvårsvis, efter ett par år med stabil sjukdom kan intervallen glesas ut. Bentäthetsmätning bör utföras årligen. Vid försämring görs ny bedömning. Patienter som ej är lämpliga för operation av något skäl kan eventuellt behandlas med cinacalcet, men bör då följas med regelbundna täta kontroller. Konsensusmötet 2002 4 efterlyste bättre och differentierade normalvärdestabeller för PTH, eftersom det är väl känt att PTH dels ökar med åldern, dels är högre hos den svarta befolkningen, dels är positivt korrelerat till BMI. Ytterligare studier, kanske särskilt angående vitamin D och dess roll i sjukdomsutvecklingen, bör genomföras.

of 7 Hella Hultin Uppsala hella.hultin@akademiska.se Referenser 1. Bilezikian J P, Silverberg S J. Physiology of the parathyroid glands and pathophysiology of primary hyperparathyroidism. Columbia University, New York, New York, USA 2. Lundgren E et al. Prediagnostic sick leave in postmenopausal hyperparathyroidism. BMJ 1998;317:848-51. 3. NIH 1990. Diagnosis and Management of primary hyperparathyroidism. 4. Bilezikian J P et al; Summary statement from a workshop on asymtomatic primary hyperparathyroidism: A perspective for the 21st century. 2002 5. Hendy GN. Molecular Mechanisms of Primary Hyperparathyroidism. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 2000;1:297-305. 6. Chun Ki Kim, Haber R. Sestamibi scintigraphy and ultrasonography in primary hyperparathyroidism. Mount Sinai School of Medicine, New York University, New York, New York, USA. 7. Henry J F, Sebag F. Video-assisted parathyroidectomy in the management of patients with primary hyperparathyroidism. Hopital de la Timone, Marseille, France. 8. Peacock M et al. Cinacalcet Hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin End Met 2005, 90(1)134-41 9. Hagström E et al. Positive effects of parathyroidectomy on bone mineral density in mild asymtomatic primary hyperparathyroidism. J Int Med 2006, 259, 191-. 10. Grant CS et al. Primary hyperparathyroidism surgical management since the introduction of minimally invasive parathyroidectomy: Mayo Clinic experience. Arch Surg. 2005 May; 140(5):472-8. Inbjuden kommentar till ST-uppsats: Utredning och behandling av primär hyperparathyroidism Primär hyperparatyroidism (phpt) är en sjukdom som ökar i incidens troligen framför allt beroende på känsligare mätmetoder. Forskning och utveckling kring denna allt vanligare sjukdom har gått mycket fort de senaste åren. Vi kan således konstatera att förekomst av phpt utgör en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och -död, även vid mycket mild sjukdom 1,2. Vi kan också konstatera att såväl kalcium som parathormon (PTH) är associerat till rubbningar i hjärt-, -kärl- och endotelfunktion samt till lipidrubbningar i serum och nedsatt insulinkänslighet, mycket likt det som föreligger vid det så kallade metabola syndromet 3,4. Även dessa rubbningar finns dokumenterade vid mild sjukdom. Utvecklingen mot minimalinvasiv teknik, där preoperativ lokalisering och intraoperativ PTH-mätning kan utnyttjas har förändrat kirurgin för phpt påtagligt 5,6. Vi kan framför oss se fler patienter som diagnostiseras med mild phpt där många är asymtomatiska, men som ändå bär på en ökad risk för hjärtkärlsjukdom och död. Dessa patienter bör erbjudas behandling, vilket kommer att ske med minimalinvasiva kirurgiska tekniker, eventuellt som dagkirurgi i lokalbedövning i vissa fall. Möjligen kan medicinsk behandling med kalcimimetika eller vitamin D analoger bli ett alternativ, även om de idag saknar indikation för denna diagnos. De riktlinjer för

of 7 behandling som NIH konsensus konferens presenterade 2002 är satta på en sådan nivå att de ofta inte följs av västvärldens endokrinkirurger. Hella Hultins essä ger en utmärkt aktuell bild av var i den ständigt pågående utvecklingen av kunskap om phpt vi för närvarande befinner oss. PER HELLMAN Uppsala per.hellman@surgsci.uu.se Referenser 1. Hedbäck G, Odén A 1998 Increased risk of death from primary hyperparathyroidism--an update. European Journal of Clinical Investigation 28 (4):271-6. 2. Lundgren E, Lind L, Palmér M, et al. 2001 Increased cardiovascular mortality and normalized serum calcium in patients with mild hypercalcemia followed up for 25 years. Surgery 130(6):978-85. 3. Nilsson IL, Rastad J, Johansson K, et al. 2001 Endothelial vasodilatory function and blood pressure response to local and systemic hypercalcemia. Surgery 130(6):986-90. 4. Hagström E, Lundgren E, Lithell H, et al. 2002 Normalized dyslipidaemia after parathyroidectomy in mild primary hyperparathyroidism: population-based study over five years. Clinical Endocrinolology (Oxf) 56(2):253-60. 5. Åkerström G, Hellman P 2004 Primary hyperparathyroidism. Curr Opin Oncol 16(1):1-7. 6. Berti P, MAterazzi G, Picone A, et al: Limits and drawbacks of video-asisted parathyroidectomy. Br J Surg 2003; 90:743-747 Svensk kirurgisk förening www.svenskkirurgi.se