AUTOIMMUNHEMOLYTISKANEMI VPHsVÅRDPROGRAM SammanställtavJacekWiniarski2008 05 26
Bakgrund Autoimmunhemolytiskanemi(AIHA)kansesiallaåldrarochfolkgruppermeden incidenssomangivitstill1 3fall/100000invånare/år,såledesbetydligtlägreänför t.ex.itpochleukemi.autoantikropparnavidaihaärsomvidandraautoimmuna sjukdomarriktademotpublikaantigenochmindreoftamotdefinierade blodgruppsantigen.deantigenaepitopernafinnspåglykoproteinerirh komplexets skelettochicellmembranetellerpåglykoforina,d.v.s.antigensomfinnshosnästanalla individerochblodgivare.dettatillskillnadfrånsituationenvidalloimmunisering,då individeniställetbildaralloantikropparmotantigensomdensjälvsaknar.detkan exempelvisskeefterenblodtransfusionmedettfrämmandeblodgruppantigenellernär enrh negativmorharbildatantikropparmotettrhd positivtfoster. PrimärochsekundärAIHA.AIHAklassificerassomprimärellersekundärberoendepå omdenuppträderisoleratellerassocieradtillannansjukdom,exempelvisinfektioneller olikaimmunologiskasjukdomar.hosvuxnaärdetoftakopplattilllymfoproliferativa sjukdomarsomb CLLochlymfom. Varm ochköld AIHA.Denandrapraktisktviktigaindelningenärivarm ochköldtyp, alltefterautoantikropparnastemperaturberoendeaffinitettillerytrocyter.varmtypenär denvanligaste,antikropparnaharhögstaffinitetvidkroppstemperaturochärnormalt avigg klass.iregelärdeinteblodgruppsspecifikamenkaniblandvarariktademot olikarh antigen.vidköld AIHAärantikropparnaavIgM elleriblandiggklassoch binderbästvidlägretemperaturer,vanligentillblodgruppsantigeneti.blandbilderav köld ochvarmtypkanförekomma. Paroxysmalköldhemoglobinuri.Enrelativtovanligvariant,tidigareassocieradtill syfilis,mensomhosbarnkaninträffaefterviroserärparoxysmalköldhemoglobinuri. AutoantikropparnairegeläravIgG klassochbindertillantigenetp.deharhögst affinitetvid+4c,medandenhemolytiskaaktivitetenärmaximalvidkroppstemperatur (Donath Landsteinerantikroppar). 2
Intravasalochextravasalhemolys.Autoantikropparnasimmunglobulinklasspåverkar ävensjälvahemolysmekanismen.deigg antikroppsstäcktablodkropparnahemolyseras främstextravasaltdådefångasuppavmjältensigg Fc receptorförseddamakrofager. Dessafagocyterardenavgränsadedelaverytrocytmembranetsomdeärikontaktmed. Närcellensytaochstabilitetdärmedminskasmeränvolymen,antarerytrocytenen sfäriskform(sfärocyt).desfäriskablodkopparnaharsvårtattpasseraigenom endotelspringornainisinusoidernaochfastnarimjältensmakrofagkantadekorder. MakrofagernaimjältensaknaremellertidFc receptorerförigm.denpentameraigmmolekylenbinderdockkomplement(c3)effektivareäniggvilketledertillattigmtäcktaerytrocyteriställetfagocyterasextravasaltilevernavc3b receptorförsedda Kupffercellerellerhemolyserasintravasaltavaktiveratkomplement. Klinik Somvidandrahemolyssjukdomarsermanenvarierandegradavanemiochikterusmed trötthet,takykardiochblåsljudochmjältenkanvarapalpabel.symptomgradenståri relationtillhemolyshastigheten.hemoglobinuri(rödtillcoca colafärgadurinsom innehållerfritthb,meninteerytrocyter)somärkarakteristisktförintravasalhemolys förekommervidvarmaiha,menärettmerpåtagligtfenomenvidfavism/g6pd brist liksomvidköldhemolysellerparoxysmalköldhemoglobinuri.aihakandebuteramed endramatiskthastighemolys,menoftareharpatientenhunnitanpassasigochär relativtmåttligtpåverkadtrotsmycketlågthb.okontrolleradimmunhemolysär potentielltlivshotandeochmåsteomhändertasochbehandlasakut. Utredning Laboratorieprover.Vidhemolytiskanemiärretikulocyttaletökat,ävenomdetkan varanormaltietttidigtdebutskede.ettlågtretikulocyttalvidsamtidighemolystalari förstahandförparvovirusinfektionochenaplastiskkrisimerovanligafallkan reticulocytopeniorsakasavautoimmunpåverkanävenpåerytrocytförstadierna.i 3
serumärokonjugeratbilirubinförhöjt,liksomldochasat.haptoglobinsombinder fritthbkonsumerasochärlågt.hossmåbarnmednaturligtlågavärdenpåhaptoglobin ärprovetavbegränsatvärde.förhöjtco Hbkanpåvisas,dåkoloxidfrigörsfrån nedbrutethemoglobin.påblodutstrykkanmanvidaihasesfärocyter,polykromasioch autoagglutinationaverytrocyter,detsenarefrämstvidköldhemolys.iurinenpåvisas hemoglobinochurobilinogen.medsfärocytosenföljerennedsattosmotiskresistens. DAT.Ettdirektantiglobulintest(DATellerCoombstest)skallutförastidigti utredningsgångenavettoklarthemolytiskttillstånd,förattuteslutaaiha.för diagnosenaihafordrasenkliniskt(mednämndaprover)påvisbarhemolys,såvälsom enpositivdat.enpositivdat,utanpåvisbarhemolys,kaniblandförekommahos multitransfunderadepatienter,vidandraautoimmunasjukdomarellerhosframförallt äldreiövrigtfriskaindivider.datärennumeraautomatiseradscreeningmetodsom påvisaromantikropparoch/ellerkomplementfinnsbundnatillerytrocytensmembran medettantiserumsombeståravantikropparriktademotiggochc3d.omdatär positivgörlaboratorietenutvidgadutredningvadgällerbundetkomplementoch antikropparnasklass(iggellerigm),affinitetvidolikatemperatureroch antigenspecificitet.förekomstavfrittcirkulerandeerytrocytantikropparundersöks medindirektantiglobulintest,(iat)efterinkuberingavkontrollerytrocytermed patientserum.vidköldhemolysellerparoxysmalköldhemoglobinurikandatvara positivbaraförc3b,dådekomplementaktiverandeantikropparnaharfrigjortsigfrån erytrocyterna. DATnegativAIHA.ÄvenomdiagnosenAIHAoftastsnabbtkanfastställasmedhjälpav DATförekommerundantagsvisDAT negativaaihafall,därdetärsvårtattutan specialteknikerpåvisaautoantikroppar.iovanligafallkanautoantikropparnavaraav IgA klassochdessaupptäcksinteirutinscreening.vidoklarasfärocytiska hemolystillstånddäraihaintekanverifieraskanmanbehövauteslutahereditär sfärocytosellert.ex.prövaexjuvantibusbehandlingmedsteroiderommanharkliniskt misstänkeraiha. 4
Donath Landsteinertest.Dettatestkangörasefteröverenskommelsemed transfusionmedicinsktlaboratoriumvidmisstänktparoxysmalköldhemoglobinuri.med direktellerindirektteknikgörsdetsekventielltvidkylaochvid+37c,förattpåvisa bifasiskadonath Landsteinerantikroppar(seovan).Pågrundavprovetsuttalade temperaturkänslighetgällersärskildaprovtagningsrutiner. UtredningvidhemolysFyndvidAIHA HbEPKhematokrit MCVMCHTPKCRP B cellerblodbild Reticulocyter Bilirubin,okonjugerat ASATLD Haptoglobin DAT Hbochurobilinogeniurin Blodgruppering,blodbeställning, förenlighetsprövning Kraftigtsänkta Normala,TPKkandockvarasänkteller reaktivtökad Sfärocytospolykromasi Ökade,kanvarlågaförstadygneneller vidparvoinfektion Förhöjt Ökade Sänkt KompletterandeutredningvidAIHA Positiv(undantagsvisnegativ,setext) Påvisbart Svårtattfinnaförenligablodenheter FrekventaHb/Htkkontrollervare3 4hvidakuthemolys.Följkreatininvid hemoglobinuri Utvidgadblodgruppsserologiskutredningisamrådmedtransfusionsmedicin ElforesmedkvantifieringavIgGAM(taprovinnantransfusionochIvIgG!) ANA,Anti DNA,TSH,thyreoideaantikroppar(taprovinnantransfusionochIvIgG!) SerologierochPCRvidmisstänktinfektion:mycoplasma,EBV,parvo,mm(taprovsom ovan) 5
Differentialdiagnos SomovannämntsutesluterenpositivDATnormaltsettandraakutaochvanligare hemolyssjukdomarsomg6pd brist,hereditärsfärocytosellerhus/ttp. PrimärochsekundärAIHA.ProportionenmellanprimärafallavAIHAochde sekundärasjukdomsassocieradefallen(25 40%)varieraridefåöversiktersomfinns. VarmAIHAkanåtföljaenradautoimmunasjukdomarochimmunbristtillstånd,t.ex.SLE, lymfom,itp,autoimmunhepatitochulceröskolit.detkankompliceraefterförloppetvid stamcellstransplantationmedobesläktadelleroförenliggivare.köldhemolyskanfölja påinfektionerfrämstmedmykoplasmaochenradandrabakterierellervirus. AIHAochimmunbrist.VarmAIHAkanassocierastillfleraimmundefekter.Vid commonvariableimmunodeficiency(cvid),enickekönsbunden hypogammaglobulinemi,kanaihavaraettdebutsymptomellerkommasenarei förloppet. AIHAochALPS.Enannansällsyntimmunopatiärautoimmuntlymfoproliferativt syndrom(alps).symptomenärlymfadenopati,storleverochmjältemedautoimmuna fenomensomaihaochtrombocytopeni.alpskanocksåtesigsomettevanssyndrom. Patientenharförhöjdaimmunglobulinnivåersamtenpatologisktökadpopulationav CD4ochCD8negativa(dubbelnegativa)T cellersomuttryckeralfa/betat cellsreceptor. OrsakenärendefektiFAS medieradapoptos. Evanssyndrom.AIHA,ITPochautoimmunneutropenikaniblanddebuterahosen individvidolikatidpunkterelleruppträdaparallellt.tillståndettyderpåen dysregulationavimmunsystemet,ärsvårbehandlatochkanhaenallvarligprognos. ALPSböruteslutasvidEvanssyndrom. LäkemedelsutlöstAIHA.Läkemedelsberoendeautoantikropparkanbildasisamband medbehandling,bl.a.medolikabetalaktamantibiotikaochnsaid.fenomenetär ovanligtunderbarndomen,kanskedåbarnsällanexponerastillräckligtlängeför läkemedelsåattsymptomhinneruppstå. 6
Prognos HosenövervägandedelavbarnenmedvarmAIHAkanhemolysenkontrollerasmed prednisolonellereftertilläggavimmunosuppressivaochbehandlingenkanavslutas inom3 12månader.Recidivärinteovanligaefteravslutadbehandling.Sekundärafall koppladetillandraimmunopatieräroftamerkomplicerademedenprognossomär avhängiggrundsjukdomen.deköld AIHAvariantersomseshosbarnärvanligen postinfektiösaochkortvariga. Behandling VarmAIHA Gradenavanemiochhemolyshastighetenäravgörandeförvilkaåtgärdersommåste vidtasdåsjukdomsbildenkanvarierafrånlindrigtilldirektlivshotande.hboch hematokritmåstedärförinitialtkontrollerasmedettpartimmarsintervalltillsmanfår enuppfattningomhemolyshastigheten.däreftergörsfrekventakontrollervar4e 6e timmetillshb falletavstannat.iakutskedetmåstemanbedömaomblodtransfusion behövsochintedröjamedattsättainkortikosteroidersomärbasbehandlingenvida AIHA. Blodtransfusion.IallaakutafallavhemolytiskanemibeställsblodgrupperingochDAT ochmanbörhaförenlighetsprövat/korstestaterytrocytkoncentratiberedskap. Jourhavandetardirektkontaktmedtransfusionsläkaresåattfördröjningavprovsvar ochalltförlångdragenkorstestningaverytrocytkoncentratundviksidedat positiva fallen.detgåridessafalliregelinteatthittaheltkompatiblablodenheter,eftersom erytrocytantikropparnainteragerariförenlighetstestet.manmåstedärföraccepterade enhetersomkorsreagerarminstmedpatientserum.dåantikropparnaipatientens serumförstörerytrocyterfrånipraktikenallablodgivaremåsteandraöverväganden görasinföreneventuellblodtransfusionänvidickeimmunmedieradehemolytiska anemier.tillskillnadfånt.ex.situationenvidg6pd brist,sickle cellanemieller 7
hereditärsfärocytoskanmanvidaihabararäknamedenmycketkortvarigeffektaven transfusion.detfinnsävenenökadriskförtransfusionsreaktioner.detärändå nödvändigtochlivräddandeatttransfunderavidhotandepåverkanpåvitalafunktioner. DetgällerbarnmedsnabbtsjunkandeHb,frånt.ex.80g/ltill70g/lpåettpartimmar, menintenödvändigtvisettheltopåverkatbarnmedettlågtmenstabilthbkring50 60 g/l.transfusionavfiltreraterytrocytkoncentrat10ml/kggespå3timmarochunder skyddavivmetylprednisolon(senedan).enheternastrålasinteomintepatientenhar enkändt cellsdefektellerstårpåtungimmunosuppressivbehandling.transfusioner gessparsamtförattupprätthållaetthböver60 70g/l.SeävenVPHsvårdprogramom transfusioner. Prednisolon.VidsymptomgivandeAIHAärdetmotiveratattbehandlamed prednisolon.ävenvidaihaassocieradtillsleellerandraimmunologiskasjukdomar inducerasremissionienmajoritetavfallen.iakutskedetochvidsnabbhemolysärdet lämpligtattbörjamedmetylprednisolon(solumedrol)5mg/kgsomi.v.infusionpå15 30minuter.Dettages2ggrdagligenunderdeförsta2 3dygnen.Mangårsedanövertill peroraltprednisolon2mg/kg/daguppdelatpå3dosertillshemolysenavstannat.vid långsammarehemolyshastighet,dåpatientenintekräverupprepadeblodtransfusioner föratthållahb,kanmaniställetbörjamedperoraltprednisolon2mg/kg/daguppdelati 3doser.Detkandröja2 3veckorinnanhemolysenavtarochHbstabiliseras.Sjunkande bilrubinochreticulocytertyderpåattmanuppnåttenönskadhämmandeeffektpå makrofagernaochmankandå,påenveckaförsökahalveradosentill1mg/kg.den fortsattanedtrappningenbörskemycketkonservativtochstyrsavennormaliseringav hemolysteckeniformavbilirubinstegringochreticulocytos.manfårmotiverapatient ochföräldrarattdetkanbehövasbehandligunder6 12månader.Iendelpostinfektiösa fallsomsnabbtremitterarkannedtrappningskeinom1 3månader.Familjenmåstefrån börjaninformerasombiverkningarnaavprednisolonochattpatientenblirtemporärt cushingoid.manförsökerattmedsmåsänkningaromförst5mgochsenarehögst2.5 mgvarannanveckanådenlägstadossominteföljsavstigandebilirubineller reticulocyter.välmenandetidigautsättningsförsöklederoftasttillbakslagochkräverdå omstartmedhögadoserochentotaltsetthögreexpositionförkortison.omhemolysen 8
intekankontrollerasmedenbartprednisolonbörmanefter2 3vläggatillannan behandling.azatioprinsomocksåkangesisteroidsparandesyfteäroftaettbra komplement,menävenandraimmunmodulerandepreparatenligtnedankankomma ifråga. Detkaniblandvarasvårtattkommalängreäntillensituationavbalanseradhemolys, d.v.s.attpatientenhållerettnäranormalthbmedhjälpavenökaderytropoes,meden fortsattreticulocytosochbilirubinstegring.dettakanintesessomenlångsiktigthållbar målsättning,utanenkomplettremissionbördåeftersträvasmedandramedel.. Azatioprin.Azatioprin(Imurel)ärettimmunosuppressivtderivatav6 merkaptopurin ochärettoftaanväntkomplementvidsteroidrefraktäraiha.även6 merkaptopurin (Puri Nethol)kananvändas.DokumentationenvidbehandlingavpediatriskAIHA inskränkersigtillenstakapositivafallrapporterfrån60 talet(hitzigw&massimol. Blood,1966).Erfarenhettalarocksåförattazatioprinikombinationmedprednisolonär verksamtimångafalldärmaninteuppnårremissionmedenbartsteroider.vanlig doseringär1 3mg/kgigradvisupptrappningunderettparveckor.Tabletterfinnspå 25och50mgochdebörintedelas,utanmankanexempelvisgealternerande25 respektive50mgvarannandag.detrekommenderasattmankontrollerarattpatienten inteharenmedföddbristpåtiopurinmetyltransferas(tpmt)somledertillökad toxicitetavmerkaptopurinderivat.blodstatus,leverenzymerochkreatininföljs regelbundet,inledningsvisvarjetillvarannanveckaochdosjusteringgörsvidpåverkan påframföralltneutrofila(<2.0x10(9)/l),trombocyterellerlevervärden.vidlångvarig behandlingkanävenproduktionenavimmunglobulinpåverkasvarförig nivåernabör kontrolleras2ggr/år.behandlingenkanavslutasdåmanuppnåttenstabilremission utanteckenpåkvarståendehemolys(normalareticulocyterochbilirubin)ochefterdet attprednisolonnedtrappatstillenminimalnivåpå2.5 5mg/dag. Rituximab(Mabthera).Rituximabärenchimäriskmurin/humanmonoklonalantikropp riktadmotcd20somärenmarkörförb lymfocyter.upprepadtillförselavrituximab ledertillenreduktionavb lymfocyterochiendelfalltillenlångvarigmenövergående hypogammaglobulinemi.rekommenderaddoseringärvidb cellslymfom375mg/m2, engångiveckan,upprepat4gånger.dennadoshartillämpatsävenvidandra 9
sjukdomar.intrycketärattmankannöjasigmedfärredoserommantidigtfårenbra respons.flerarapportertyderpåengodeffektmedbeståendeellerlångvarigremission iöver90%avfallenvidsteroid ochcytostatikarefraktärvarm AIHAhosbarn.Trots omfattandebiverkningspotentialtolereraspreparatetvanligenvälvidaiha,närdetges understeroid ochantihistaminskyddochmedanafylaxiberedskap.dåallvarliga reaktionerkanuppträdaunderminstettdygnefterinfusionen(sefass)såbrukar behandlinggesislutenvård.preparatetböranvändaspåenhetermederfarenhetav avanceradimmunosuppressivbehandling.detkräverlångtidsuppföljningvadgäller eventuellaeffekterpåimmunsystemet.hypogammaglobulinemikanuppträdaförst långttid(3 6månader)efterbehandlingenochpatientenbördåfåsubstitutionmed gammaglobulin. TillsmerlångtidserfarenhetharvunnitsmedRituximabkandethatillämpningfrämsti defallsominteinom4 6veckorsvaratpåprednisolonochazatioprin.Enhelt dominerandeandelavdeprimäravarm AIHAfallkankontrollerasmedprednisolon ellerspontanläkerinomettparmånader.därförfinnsdetanledningattinledningsvis varamycketförsiktigattgeensåuttalatimmunsuppressivbehandlingtillpatientersom förstsenarekanvisasighaengrundläggandeimmundysregulationellerimmundefekt. Detkanidessafallblisvårtattavgöraomeneventuellhypogammaglobulinemiorsakas avenprimärdefektelleravmabthera. Immunglobulinihögdosi.v.IvIgGihögadoseruppemot5g/kg,d.v.s.högreänvid akutitp,kanhaiendelfallhaenverkansomärrelativtkortvarig.dettaochdenhöga kostnadengörattivigginteärettförstahands ellerandrahandsalternativ.ivigghar däremotsinplatsvidassocieradparvovirusinfektion/aplastiskkrismed reticulocytopeni.endelfallavaihaåtföljsavenautoimmunerytroblastopenidärman kanövervägaiviggsomettkomplementtillövrigbehandling.omplasmaferestillgrips vidakutsvårimmunhemolyskanhögdosivigggesunderfleradagarefteravslutad aferes.dettakaneventuelltmotverkaenrekylavantikroppsproduktionenefter plasmaferesen,tillsammansmedsteroiderochannanimmunsuppression. Övrigkemoterapiochimmunosuppressiva.Cyklofosfamidilåg såvälsomhögdos haranväntsvidaihaochkanliksomandraimmunosuppressivacytostatikaeller 10
cyklosporinaövervägasdåmanintenårremissionmedovannämndabehandlingeller medsplenektomi.liksomrituximabanvändsalemtuzumab(mabcampath)vidb CLL hosvuxnaochhardåvisatsighaeffektpåaiha.alemtuzumabärenmonoklonalsom riktasmotcd52somfinnspåsåvälb lymfocytersomt lymfocyter,mentycksinducera färrebeståenderemissioneränrituximab. Splenektomi.Splenektomiärettalternativsomendastundantagsviskommerifråga,i synnerhethosbarnföreskolåldern,ellerensförepubertetenviddennasjukdom. Ingreppetkanenligtlitteraturenförväntasvaraverksamtiöver60%avfallenavvarm AIHA,menintevidköldvarianternadåhemolysenidessafallihuvudsakskerintravasalt ellerilevern.ingreppetkanvaraaktuelltomandraalternativinklusivesteroider, immunsuppressionochrituximabmisslyckatsochpatientenharengravkroniskeller livshotandeaiha.detfinnsrapporteromattpartiellsplenektomikanvaraeffektivvid AIHA,mendettakräveröppenkirurgiochkanejutföraslaparoskopiskt,vilketfårses somstandardidagvidelektivspelenktomi.sevphsvårdprogramomsplenektomi angåendedeövervägandenochförberedelser(inklusivevaccinationer)sombörgöras föresplenektomi. HandläggningavvarmAIHA 11
KöldAIHA.Svårafallavköldhemolysellerparoxysmalköldhemoglobinuriärovanliga hosbarn.behandlingeninriktasmotgrundsjukdomenochattpåallasätthållapatienten varm,dåhemolysenpågårvidvanlighudtemperatur.viduttaladhemoglobinuriskall patientenvätskasuppförattminskariskenförnjurskadaochnjursvikt.vätskebalans ochnjurfunktionskallföljas. AnnorlundabehandlingänavvarmAIHA.KöldtypenmedIgM antikropparsvarari regelintepåkortikosteroider.vidfallmediggantikropparavköldtypellervidden parxoysmalatypenmediggantikroppar,kanmandockfåeffektmedprednisolon. SplenektomiärsomovannämntinteeffektivvidIgM medieradhemolys. Plasmaferes.VidsvårköldhemolysärplasmaferesanvändbardåIgM antikroppar,till skillnadfrånigg,tillövervägandedelfinnsicirkulationen.behandlingenkombineras vanligtvismedimmunosupression(t.ex.cyklofosfamidellerrituximab)idenmån köldhemolysenärkronisk,vilketframföralltgällervidlymfoproliferativsjukdomhos vuxna. Blodtransfusion.SomvidvarmAIHAgällerattblodbaragesvidhotandepåverkanpå vitalafunktioner.blodplasmaärenkomplementkällasomkanförvärraeventuell intravasalkomplementmedieradhemolys,varförmanommöjligtgertvättade erytrocytkoncentrat.idessafallfinnsoftareenblodgruppsspecificitetmotiellerpoch maneftersträvaattanvändagivaresomsaknardessablodgrupper,dessablodgivareär dockovanliga.vidköldhemolysskalldetinfunderadeerytrocytkoncentratetvärmastill kroppstemperaturmedlämpligtaggregat.äveninfusionsområdet,t.ex.armen,bör värmasmedvärmefiltellerdyliktochommöjligtbörrummetliksompatientenhållas varma. Referenser WareRE.Autoimmunehemolyticanemia.INathanDG,OrkinSHetal,red.Nathanand OskisHematologyofInfancyandChildhood.6thed.Saunders,Philadelphia,2003. GehrsBC,FriedbergRC.Autoimmunehemolyticanemia.AmericanJournalof Hematology.69:258 271,2002. 12
VaglioS,AristaMC,PerroneMPetal.Autoimmunehemolyticanemiainchildhood: Serologicfeaturesin100cases.Transfusion.47:50 54,2007 HitzigWH,MassimoL.Treatmentofautoimmunehemolyticanemiainchildrenwith azathiprine(imuran).blood.28:840 850,1966. GiulinoLB,BusselJB,NeufeldEJetal.TreatmentwithRituximabinbenignand malignanthematologicdisordersinchildren.journalofpediatrics.150:338 344,2007. NortonA,RobertsI.ManagementofEvanssyndrome.BritishJournalofHaematology 132:125 137,2005. VårdprogrammetsammanställtförVPHimaj2008avJacekWiniarski,Sektionenförhematologi, immunologiochhiv,barnmedicin1,karolinskauniversitetssjukhuset,huddinge. E mail:jacek.winiarski@ki.se 13