Läkemedelsinteraktioner Peter Höglund USiL Termin 7, 6 mars 2009
Läkemedelsinteraktioner Mellan läkemedel Drug-drug interactions Mellan läkemedel och naturläkemedel eller födokomponenter Drug-herb interactions Mellan läkemedel och mat eller dryck Drug-food/beverage interactions Inverkan av sjukdom eller ändrad fysiologi Drug-condition interactions Vanligen är det interaktioner mellan läkemedel som avses. Dessa har förskrivaren i allmänhet god kontroll över, men patienters intag av naturläkemedel och kosttillskott är ofta okänt för vårdpersonalen.
Polyfarmaci Många gånger används er än ett läkemedel samtidigt i behandlingen av en sjukdom och ofta har patienten mer än en sjukdom. Antalet läkemedel som patienterna använder ökar med ökande ålder hos patienten.
Läkemedelsanvändning efter receptförskrivning i Sverige. Wettermark B. et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007;16:726-735
Receptförskrivning, självmedicinering, användning av naturläkemedel och kosttillskott i USA. I en tvärsnittsstudie omfattande 3500 personer i åldrarna 57-85 år från hela USA fann man att 81% använde minst ett receptförskrivet läkemedel, 42% använde minst ett OTC-medel och 49% använde naturläkemedel/kosttillskott. Man konstaterade att 4% löpte risk för en kliniskt betydelsefull interaktion: hälften av dessa berörde självmedicinering. Qato DM. et al. JAMA 2008;300:2867-2878
Många sjukhusinläggningar sker kort efter förskrivning av ett interagerande läkemedel. Under sju år följdes alla personer i Ontario äldre än 65 år och som behandlades med glibenklamid, digoxin eller ACE-hämmare. För varje patient som lades in på grund av läkemedelsrelaterad toxicitet drogs 50 kontroller matchade för ålder, kön, stående medicinering med samma läkemedel, njurfunktion och tidigare sjukhusinläggningar. Juurlink DN. et al. JAMA 2003;289:1652-1658
Många sjukhusinläggningar sker kort efter förskrivning av ett interagerande läkemedel. Patienter behandlade med glibenklamid som lades in på grund av hypoglykemi hade en oddskvot på 6,6 för att ha behandlats med trim-sulfa föregående vecka. Digitalisbehandlade patienter som lades in på grund av digitalisintoxikation hade en oddskvot på 11,7 för att ha behandlats med klaritromycin föregående vecka. Patienter behandlade med ACE-hämmare som lades in på grund av hyperkalemi hade en oddskvot på 20,3 för att ha blivit behandlade med kaliumsparande diuretikum. Ingen ökad risk sågs för läkemedelsbehandling med läkemedel med snarlika indikationer men utan känd interaktion (amoxicillin, cefuroxim, indapamid). Juurlink DN. et al. JAMA 2003;289:1652-1658
Läkemedelsinteraktioner, klassicering efter klinisk betydelse A Interaktionen har sannolikt ingen klinisk betydelse B Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd C Interaktionen kan leda till ändrad eekt eller biverkningar. Kombinationen kan kräva dosanpassning. D Interaktionen kan leda till allvarliga kliniska konsekvenser och bör därför undvikas. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
Läkemedelsinteraktioner, klassicering efter dokumentationens art 1 Ofullständiga fallrapporter, in vitro-studier eller förutsägelser från liknande läkemedel 2 Interaktion har påvisats i väldokumenterade fallrapporter 3 Interaktionen har dokumenterats i studier på friska personer och/eller i pilotstudier på patienter 4 Interaktionen har dokumenterats i kontrollerade studier på relevant patientmaterial Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
Läkemedelsinteraktioner, klassicering efter mekanism Interaktion mellan läkemedels I gastrointestinala absorption II bindning till plasmaproteiner III distribuering IV transport genom vävnaderna V eekter på receptornivå a) förstärkt eekt b) försvagad eekt VI metabolism a) induktion av andra läkemedels metabolism b) hämning av andra läkemedels metabolism VII utsöndring a) ökad utsöndring b) hämmad utsöndring. VIII Empiriskt funna interaktioner ej klassicerbara efter mekanism. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
I Interaktion mellan läkemedels gastrointestinala absorption ph-förskjutningar i ventrikel och tarm ändrad motorik i ventrikel och tarm ventrikeltömning tarmpassage komplexbildning adsorption ändrad tarmora läkemedel med toxiska eekter på tarmslemhinna Det nns era kliniskt betydelsefulla interaktioner inom denna grupp. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
II Interaktion mellan läkemedels bindning till plasmaproteiner Vanligen beror läkemedlets eekter på den fria koncentrationen. Proteinbindningsgraden i plasma kan variera mellan 0% och nästan 100%. Det nns många provrörsförsök där man funnit att läkemedel kan konkurrera om bindningsställen vilket skulle utgöra en grund för s.k. displacement-interaktioner. Emellertid kommer den (initialt) ökade fria koncentrationen att vara tillgänglig för clearance som motverkar fenomenet och den kliniska betydelsen av dessa interaktioner är i allmänhet liten. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
III Interaktion mellan läkemedels distribuering Fenomenet kan uppkomma vid konkurrens om bindningskapacitet i vävnader, exempelvis minskar kinidin distributionsvolymen för digoxin genom att minska digoxinets bindning till skelettmuskulatur. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
IV Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna Hämning av katekolaminupptag, exempelvis kan tricykliska antidepressiva potentiera eekten av exogent tillförda katekolaminer. Interaktion med P-glykoprotein (P-gp) hämning av P-glykoprotein induktion av P-glykoprotein Interaktion med andra transportproteiner Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
IV Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna På senare år har man funnit ett antal cellyteproteiner som transporterar ut substanser ur cellen, det mest kända och välstuderade exemplet på sådana är P-glykoprotein. Eftersom transportproteinet verkar på många olika substanser talar man ibland om multi drug resistance. P-glykoprotein regleras genetiskt av MDR-genen, som är nära lokaliserad till CYP3A4-genens kromosomala locus. De induceras och hämmas vanligen båda av samma substanser och en del interaktioner som tidigare förklarats som CYP3A4-interaktioner har nog en mera komplicerad mekanism. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
V Interaktion mellan läkemedels eekter på receptornivå Förstärkta eekter på samma receptorer, exempelvis adrenalin isoprenalin på olika receptorer, exempelvis acetylkolin histamin Försvagade eekter, exempelvis isoprenalin propranolol Denna typ av interaktion är mycket vanlig och trots att den är någorlunda förutsägbar och hanterbar, så förbises den alltför ofta. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
VI Interaktion mellan läkemedels metabolism Induktion av andra läkemedels metabolism Hämning av andra läkemedels metabolism Detta är ett stort och välstuderat område, det nns ofta detaljerad kunskap om mekanismen bakom interaktionen. Genetiska faktorer är ofta av betydelse för läkemedelsmetabola interaktioner. Det nns möjligheter att studera potentiella metabolisminteraktioner in vitro, men sådana resultat behöver bekräftas med välkontrollerade humanstudier innan man drar säkra slutsatser. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
CYP450-systemet och läkemedelsinteraktioner Det nns en utförlig tabell över CYP450-systemet bl.a. med interaktioner på adressen http://medicine.iupui.edu/ockhart/table.htm Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007).
Isoenzymspecika läkemedelsinteraktioner inom CYP450-familjen Isoenzym Markör Substrat Hämmare Inducerare CYP1A2 koein amitriptylin ciprooxacin rökning teofyllin uvoxamin CYP2B6 bupropion alfentanil orfenadrin karbamazepin cyklofosfamid rifampicin tamoxifen valproat
Isoenzymspecika läkemedelsinteraktioner inom CYP450-familjen Isoenzym Markör Substrat Hämmare Inducerare CYP2C9 losartan S-warfarin ukonazol rifampicin era NSAID sildenal CYP2C19 mefenytoin citalopram moklobemid rifampicin omeprazol diazepam uvoxamin artemisin imipramin
Isoenzymspecika läkemedelsinteraktioner inom CYP450-familjen Isoenzym Markör Substrat Hämmare Inducerare CYP2D6 debrisokin metoprolol amiodaron ingen känd desmetylimipramin mexiletin uoxetin dextrometorfan imipramin kinidin SSRI paroxetin kodein ritonavir terbinan
Isoenzymspecika läkemedelsinteraktioner inom CYP450-familjen Isoenzym Markör Substrat Hämmare Inducerare CYP2E1 klorzoxazon etanol dietyltiokarbamat paracetamol CYP3A4 erytromycin felodipin erytromycin fenobarbital kinin ciklosporin ukonazol fenytoin midazolam tamoxifen klaritromycin karbamazepi citalopram ketokonazol rifampicin sildenal grapefrukt johannesört
Inverkan av induktion av leverenzymer på kinetiken av ett högclearancemedel Modierad efter Alván G. et al. CPT 1977;22:316-321
VII Interaktion mellan läkemedels utsöndring Ökad utsöndring, exempelvis ph-reglering av urin, eller diures Minskad utsöndring, exempelvis probenecid och penicilliner Dessa interaktioner är vanliga och utnyttjas ofta kliniskt. Interaktionen mellan NSAID och litium leder lätt till toxiska litiumkoncentrationer och kan dessutom uppkomma som följd av självmedicinering med NSAID. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
Probenecid hämmar utsöndringen av amoxicillin. Paulsen O. et al. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1989;21:669-673
VIII Empiriskt funna interaktioner Interaktioner vars mekanismer ännu ej kan förklaras. Modierad efter Sjöqvist F. i FASS
Interaktioner mellan läkemedel och naturläkemedel eller födokomponenter Johannesört, hypericum perforatum, inducerar CYP3A4 Vitlök, allium sativum, inducerar CYP3A4 och P-gp Grapefrukt, citrus paradisi, hämmar CYP3A4 Gingko, gingko biloba Ginseng Granatäpple, punica granatum Röd solhatt, echinacea purpurea Röda vindruvor Goldenseal, hydrastis canadensis Stjärnfrukt, averrhoa carambola Svarta mullbär, morus nigra
Exempel på frukt och bär som kan interagera med läkemedel Molden E. et al. Tidskrift for Den norske legeforening 2007;127:3218-3220
Fruktjuicer med hämmande eekt på CYP3A-aktivitet in vitro Kim H. et al. Drug Metabolism and Disposition 2006;34:521-523
Interaktioner mellan läkemedel och mat eller dryck Etanol och dextropopoxifen, kan ge andningsdepression redan vid terapeutisk dos av läkemedlet. Födointag, vätskeintag Vätskeintag, löslighet av läkemedel, sönderfall av tablett Födointag Ventrikeltömning Tarmmotorik Leverblodöde Njurblodöde Påverkan på leverblodöde gäller inte bara för läkemedel som ges per os, utan även för läkemedel som ges systemiskt och läkemedel som redan nns i kroppen. Motsvarande gäller för njurblodöde och den ökning av GFR som ses efter födointag.
Inverkan av sjukdom eller ändrad fysiologi Diarré kan ge minskad biotillgänglighet Förstoppning kan ge ökad biotillgänglighet Ändrad tarmmotorik kan påverka graden av absorption, särskilt om denna är låg redan i normalfallet eller om absorptionen sker i ett begränsat tarmavsnitt, exempelvis för en del peptider.
Inverkan av ändrad tarmmotilitet på absorption av ett peptidläkemedel med låg grad av absorption Callréus T. et al. European Journal of Clinical Pharmacology 1999;55:305-309