Farmakologins ABC Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Linda Halldner Henriksson PhD, ST-läkare Linda.Halldner@ki.se
disposition Farmakokinetik absorption distribution elimination Farmakodynamik farmakologiska verkningsmekanismer Receptorfarmakologi Transmittorsystem Läkemedelsinteraktioner
Absorption Beredningsform Lösning Suspension Emulsion Tablett Aktivt ämne + hjälpämnen Kapsel
absorption Administreringsväg (enteralt parenteralt) po injektion (iv, im, sc) infusion aerosol supp/vagitorier transdermalt Mucosa-blod-barriär Lipofila substanser Transportmekanismer Stor upptagningsyta i MTK!
Distribution Från absorptionsställe till systemkretsloppet Från MTK via vena porta/första passagemetabolism 1:a passagemetabolism kan undvikas t ex via: rectum buccalt/sublingualt iv im
distribution Blod-vävnads-barriär Beror på endotelets egenskaper i kapillärbädden läkemedlets egenskaper (storlek, kemiska egenskaper) BBB (inga porer och liten endocytosaktivitet) lipofila substanser substanser med speciellt transportsystem diffusion, transport, endocytos
distribution distributionsrum Blod Extracellulärt Intracellulärt Stark bindning till vävnadsstrukturer plasmakoncentration Hög Låg
distribution Bindning till plasmaprotein Huvudsakligen albumin Reversibel bindning Endast fritt läkemedel är verksamt och föremål för elimination Möjlighet till läkemedelsinteraktion valproat/fenytoin, atomoxetin?
Elimination Metabolism Utsöndring Njurar Hepatobiliära systemet Lungor Svett Mjölk
metabolism Huvudsakligen i levern Omvandlar lipofila substanser till mer polära Fas I- och fas II-reaktioner
Många CYP-enzymfamiljer! Exempel på isoenzym CYP1A1 CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 Exempel på substans caffeine, paracetamol olanzapin ibuprofen, fenytoin clozapine, kodein, risperidon, fluoxetin, olanzapin, atomoxetin quetiapin Läkemedelsinteraktioner möjliga!
P450-systemet kan hämmas av t ex grapefruktjuice kan induceras av t ex brysselkål cigarettrök karbamazepin Johannesört
P450-systemet Individuella variationer för olika isoenzym! Har inte alltid betydelse (ex risperidon,9- hydroxirisperidon) Aktiva metaboliter Bensodiazepiner (diazepam-> nordiazepam-> oxazepam) Fluoxetin/norfluoxetin
Renal utsöndring glomerulär filtration tubulär sekretion passiv diffusion över tubuli-epitel ion-trapping Surt för amfetamin
Mer farmakokinetik Clearance, Vd T ½ Steady state 4-5 T ½ Gäller ej 0:te ordningens kinetik!
Farmakodynamik Farmakologiska verkningsmekanismer Transportmolekyler Receptorer Intracellulära proteiner/enzymer
receptorfarmakologi metabotropa och ionotropa receptorer pre- och postsynaptiska receptorer agonist antagonist partiell agonist/ antagonist med intrinsic activity intracellulär signalering selektivitet-dosfråga kompensatoriska mekanismer stereoisomerer Co-transmittorer
transmittorsystem glutamat Gasen Ionotropa (NMDA, AMPA, kainat) och metabotrop (mglur) receptorer Frisättning Hämmas av lamotrigin via hämning av spänningsstyrda Na-kanaler GABA Bromsen GABA-A (ionotrop,cl-) receptor ångestreduktion muskelrelaxation sedation GABA-B (metabotrop) receptor Modulatorer bensodiazepiner barbiturater valproat? Pregabalin = GABA-analog med affinitet till spänningskänsliga Ca-kanaler
Dopamin 3 bansystem Nigrostriatala Mesolimbiska/mesocortikala Tuberoinfundibulära Metabotropa receptorer D1-5 Återupptag hämmas av bupropion Bryts ner av MAO(A/B) eller COMT MAO-hämmare (ex selegelin) Receptorblockad neuroleptika biverkningar
Noradrenalin (NE) affektiva sjukdomar uppmärksamhet metabotropa a och b receptorer frisättning kan ökas med presynaptisk a2-blockad (ex mianserin, mirtazapin) återupptag hämmas av TCA, maprotilin, bupropion, atomoxetin,(ssri) nedbrytning av NE sker via MAO(A) eller COMT MAO-hämmare (ex moklobemid)
Serotonin (5HT) metabotropa receptorer (utom 5HT3) stimulering buspiron partiell agonist 5HT1A anxiolys blockad mirtazapin blockerar 5HT2 och 5HT3 ==> ökad signalering via 5HT1 återupptag hämmas av SSRI (ex fluoxetin), TCA, (ej bupropion)
Acetylcholin Muskarinreceptorer metabotropa CNS, ANS, hjärta Receptorblockad ofta av neuroleptika muntorrhet, urinretention, dimsyn mm minskar extrapyramidala symtom minskar akatisi trihexyphenidyl, biperiden Nicotinreceptorer ionotropa CNS, muskel, ANSganglion
Histamin H1-receptorer blockad sedation Melatonin metabotropa receptorer (MT1 och MT2) reglering av sömn och dygnsrytm Adenosin metabotropa receptorer blockeras av koffein
läkemedelsinteraktion Möjliga interaktionsställen Plasmaprotein-bindning Receptorbindning Metabolism konkurrens induktion hämning Utsöndring Effekt interaktionsdatabasen sfinx www.janusinfo.se