Reproduktionsendokrinologi med fokus på menstruationscykeln Alkistis Skalkidou Professor Kvinnokliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala
From: Chapter 15. Reproductive Endocrinology Williams Gynecology, 2e, 2012 The upper diagram illustrates variations in luteinizing hormone (LH) secretion during the day and night during different life stages. The lower diagram depicts LH and follicle-stimulating hormone (FSH) level variations during different life stages in the female. (Redrawn from Carr, 1998, with permission.) Date of download: 11/23/2015 Copyright 2015 McGraw-Hill Education. All rights reserved.
Gåtan om åldern för menarche
one of the most remarkable events in biology The scientific term for the physiological changes that occur in fertile women and other female primates for the purposes of sexual reproduction The recurring monthly series of physiological changes in women and other female primates in which an egg is produced in the process known as ovulation, and the uterine lining thickens to allow for implantation if fertilization occurs. If the egg is not fertilized, the lining of the uterus breaks down and is discharged during menstruation
Termer Menarche Menopaus Perimenopaus Oligomenorré Polymenorré Hypomenorré Metrorragi Menorragi Menometrorragi Amenorré Dysmenorré
Anamnes SM Regelbundet? Cykellängd? Mensduration Mensstorlek Smärta Relaterade symtom
Steroid hormonproduktion SEX STEROIDS* Progesterone (mg) 17α- Hydroxyprogeste rone (mg) Dehydroepiandro sterone (mg) Androstenedione (mg) DAILY PRODUCTION RATE Early Follicular Preovulatory 1 4 25 0.5 4 4 7 7 7 2.6 4.7 3.4 Testosterone (µg) 144 171 126 Estrone (µg) 50 350 250 Estradiol (µg) 36 380 250 Mid-luteal From Baird DT. Fraser IS. Blood production and ovarian secretion rates of esuadiol-17β and estrone in women throughout the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 38: l009-1017. 1974. @ The Endocrine Society. *Values are expressed in milligrams or micrograms per 24 hours.
Miljön CNS Hypotalamus Hypofys Ovarier Uterus Cervix Vagina Vulva Gener, enzymer, receptorer och Feedback mekanismer
Ovariet under menscykeln
Gametogenes och oogenes Primordial- och primärfolliklar 7.000.000 st hos 5 mån kvinnliga foster 2.000.000 st vid födelsen 400.000 st vid puberteten 400 ovulationer Antralfolliklar mognar fram vid puberteten Ledande follikel (Graafsk follikel) ATRESI
Primordial follikel (oocyte arrested in the diplotene stage of the 1 st meiotic division surrounded by a single layer of granulosa cells) Primär follikel (oocyte surrounded by a single layer of granulosa cells basement membrane & theca cells) Preantral follikel (oocyte surrounded by zona pellucida, several layers of granulosa cells & theca cells) Antral follikel (2ry follicle accumulates fluid in a cavity antrum oocyte is in eccentric position surrounded by granulosa cells cumulous oophorus )
Hypothalamus-hypofys-ovarial axeln
GnRH pulsatilitet Sen follikelfas Mitt lutealfas Gynnar LH frisättning Gynnar FSH frisättning
Feedback mekanismer Medelhöga östrogennivåer - negativ feedback Minskad FSH frisättning. Höga östrogennivåer - positiv feedback LH frisättning stimuleras.
Mekanismer Endokrina Parakrina Autokrina
InhibinA och B, Activin, Follistatin IGF-II, IGF-I, IGFBP3 EGF, TGF, FGF, PDGF, VEGF IL-1, TNF-a Prorenins Beta-endorphin CRH AMH OMI PAPP-A Endothelin-1 GnRH-like peptides Oxytocin
Syntes av ovarialsteroider
Östradiol Bröstutvecklingen Effekter på metabolism, hjärta/kärl Skelett Urogenitala systemet Protein syntes Koagulation Vätskebalans Gallan Melanin Kognition Måendet
Progesteron effekter Metabola (fetter, insulin, glykogen) Na och N i njurarna Temperatur reglering Bröst Cervix, Salpinx, Myometriet plus CNS
Progesteron
The Two-Cell, Two-gonadotropin System Aromatase LH LH
Progesteronsyntes
Tidig follikelfas Initial follikel tillväxten oberoende av gonadotropiner(70d) Varje menstruations-cykel börjar en kohort av 2-5mm rätt synkroniserade antralfolliklar att tillväxa Räddade av FSH, annars apoptos FSH receptor Dag 1
Tidig follikelfas
Follikelmognad FSH stimulerar follikel-tillväxt till preantral stadiet. FSH stimulerar aromatas aktivitet Aromatase Ökad estradiol produktion FSH och estradiol stimulerar uttryck av FSH-receptorer i follikeln. Dag 2
Selektion av ledande follikel Svarar bäst på FSH stimulering och producerar högsta nivåerna estradiol. Ökande estradiolnivåer leder till minskad FSH frisättning. Endast den follikel med flest FSH receptorer kommer att fortsätta växa. Rollen av inhibin-b, TNF, blodflödet Dag 6
Mikromiljön i ledande follikeln Från androgen-dominerad.. Till estrogen-dominerad
Selektion av ledande follikel
Sen follikelfas Preovulatorisk follikel LH-receptorer uttrycks också i granulosa celler (stim av FSH) och progesteron produceras Höga estradiolnivåer (> 800 pmol/l) i mer än 50 timmar triggar den positiva feedback mekanismen på LH frisättning (PRG underlättar) LH receptor Dag 12
Ultraljud preovulatorisk follikel
Sen follikelfas
LH-peaken Preparation för meios. Luteinisering av granulosa celler påbörjas. Stort antal faktorer som tex prostaglandiner och cytokiner produceras och medverkar till ruptur av follikelmembranet. FSH-peaken -oocyte frisättning -plasmin -LH rec som räcker
Ovulation 10-12 timmar efter LH- peaken. 24-36 timmar efter estradiol-peaken. Ofta nattetid.
Human ovulation captured on film (youtube)
Lutealfas Redan innan ovulation börjar granulosa celler utvecklas och accumulera fett (lutein). Även theca celler deltar i bildandet av gulkroppen (corpus luteum). Ökad vaskularisering (VEGF)
Corpus luteum Transient endokrin organ, beroende av LH frisättning. Producerar progesteron och estradiol. Aktiv angiogenes (VEGF, angiopoetin) Progesteronnivåerna som högst 7 dagar efter ovulation. Om graviditet uteblir börjar corpus luteum att tillbakabildas 9-11 dagar efter ovulation (ex! Corpus luteum insufficiens!) Luteolys är en aktiv process.
Mitt-lutealfas progesteron peaken Progesteron, estradiol, inhibina hämmar follikeltillväxt. Progesteronnivåer på mer än 35 nmol/l indikerar normal corpus luteum funktion. I händelse av graviditet kommer hcg att stimulera corpus luteum funktion till dess att hormonproduktionen från placenta etablerats.
Sen lutealfas Progesteron och estradiolnivåer sjunker pga luteolys av corpus luteum. När estradiolnivåer sjunkit till riktigt låga nivåer, kommer FSH frisättning att börja öka igen (2 dagar före menstruation)
Endometriet under menscykeln
Endometrium 1-Basal lager - icke responsiv till hormonell stimulering - intakt genom menscykeln 2-Funktionell lager -zona Compacta -zona Spongiosa Mekanism under mens (prostaglandiner och leukocyter) Progesteronets effekter: 1. Minskning i estrogen receptorer 2. Ökar östron sulfotransferas 3. Ökade förvandling av östradiol till östron
Endometriet under menscykeln Dag 3: 3 mm Dag 10: 6 mm Ovulation: 9 mm Implantationsfönstret: 8 mm
Implantationsfönstret 48 timmar Dag 20-22 Före implantation Implantationsfönstret Efter implantationsfönstret
P-piller Estradiolkoncentrationer vid IVF Ovarialcystor, corpus luteum cystor LH stickor Progesteron nivåer d21 GnRH agonister (endometrios, myom, PMS) AMH som mått på ovarialreserv (?)