Kodnr: Ärftligheten är könsbunden recessiv. Fråga 1 (3 poäng): Beskriv vad som utmärker detta ärftlighetsmönster.

Transkript

1 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Könsbunden iktyos (fiskfjällssjuka) drabbar barn med en frekvens av ca 1 per födda pojkar. Torrheten och fjällningen av huden är mest markant på överarmarna och underbenen men är i någon mån utbredd över hela kroppen. Ärftligheten är könsbunden recessiv. Fråga 1 (3 poäng): Beskriv vad som utmärker detta ärftlighetsmönster.

2 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Ärftliga sjukdomar eller egenskaper som uppvisar recessiv nedärvning med koppling till X- kromosomen kommer oftast inte till uttryck hos flickor. Fråga 2 (3 poäng): Förklara utförligt varför flickor inte drabbas på samma sätt som pojkar. Svar: Om barnet har ärvt ett sjukt anlag, beläget på X, från mamman, så kommer pojkar att bli sjuka eftersom de endast har en allel från X (genotyp XY), medan flickor (genotyp XX) ärver en allel från pappan och i det fall pappan inte själv är sjuk så kan uttrycket från den normala allelen kompensera så att fenotypen blir normal. Detta är dock inte hela sanningen då somatiska celler hos flickor har en X-kromosom inaktiverad (till större delen), dvs i varje cell är det bara en kopia av X som uttrycks. Men eftersom X-aktiveringen sker tidigt under embryogenesen, och tillsynes slumpmässigt, så kommer ca hälften av cellerna i en vävnad att uttrycka generna på var sin kromosomkopia (mosaicism), dvs ca 50% av cellerna uttrycker den normala allelen, vilket oftast räcker för att sjukdomen inte ska komma till uttryck. X- inaktiveringen styrs mha XIST (RNA) och innebär kraftig metylering av DNA som skapar en sk Barr-body. Mål: C2, C11, C12

3 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Könsbunden iktyos har kopplats till STS-genen som kodar för enzymet steroidsulfatas. Vanligen ser man en stor deletion av genen, men det förekommer också punktmutationer. Den vanligaste familjära mutationen är ett basparsutbyte, men även en enbas deletion har påvisats. Nedan finns en del (exon 1-3 av 10) av genens nukleotidsekvens där familjära mutationer har påträffats. Fråga 3 (6 poäng): Ange vilken konsekvens följande mutationer får för proteinet. a) g328>t b) a518>t c) del t781 (Understruken text och versaler =exon) 1 CTTCCCTCCC CATATTTTTG GTTTAAAGTA AAATCCATTT CTCTCTTCTC TTCTCAGATA 61 ACCTGAAGAC AATGGGTGTC GATGAGGGTC AAGACATGTC CCAAGTTTCA Ggtgagacct 121 tgggtgatag ttgtatgtcc agaagttgtg ctagctgtcc ttggggaagc tagcaaggct 181 gtgaagccca ggcagtgagg ttttcccagc agctgacaac gcctgccaga aactcaagct 241 ctgatttgtg tctgcaggaa AGGAGAGCCC CCCAGTCAGT GACACTCCAG ATGAAGGGGA 301 TGAGCCCATG CCTGTCCCTG AGGACCTGTC CACTACCTCT GGAGCACAGC AGAACTCCAA 361 GAGTGATCGA GGCATGGgta agtggctcac cctgctgtcc tgcaggctgt agcatatgca 421 cagttaggaa aagcccatgg gaaacaactt tctcgaggcc gccctcctga gcgctctctc 481 tcagtgctta ccatgctacc ctcttccctt cttgcccagg TGAACGGCCT TTCCAGTGCA 541 ACCAGTGTGG GGCCTCCTTT ACCCAGAAAG GCAACCTCCT GCGGCACATC AAGCTGCACT 601 CGGGTGAGAA GCCCTTCAAA TGCCATCTTT GCAACTATGC CTGCCGCCGG AGGGACGgta 661 tgttcactga gcatgggggg gatgccatgt agggaccccg atcatgtgtt ccatgttccc 721 caggagacaa GTGCCTGTCA GACATGCCCT ATGACAGTGC CAACTATGAG AAGGAGGATA 781 TGATGACATC CCACGTGATG GACCAGGCCA TCAACAATGC CATCAACTAC CTGGGGGCTG 841 AGTCCCTGCG CCCATTGGTG CAGACACCCC GCGAGCAGCT GAAGGTGTAC AAGTGCGAAC 901 ACTGCCGCGT GCTCTTCCTG GATCACGTCA TGTATACCAT TCACATGGGC TGCCATGGCT 961 TTCGGGATCC CTTTGAGTGT AACATGTGTG GTTATCACAG CCAGGACAGG TACGAGTTCT 1021 CATCCCATAT CACGCGGGGG GAGCATCGTT ACCACCTGAG CTAAACCCAG CCAGGCCCCA 1081 CTGAAGCACA AAGATAGCTG GTTATGCCTC CTTCCCGGCA GCTGGACCCA CAGCGGACAA

4 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Svar: Först måste man identifiera var translationen startar och det gör den i exon 1, nukleotidposition 72 med ett ATG (=Met). a)cys >Tyr (tgt>tat) byte av aminosyra kan förändra proteinets struktur och funktion b)splice site (acceptor site) förstörs (ag > tg) kan resultera i deletion av helt exon och stor förändring av proteinets struktur och inaktivering av proteinets funktion c) det resulterar i en förskjutning av läsramen; kodonet ATG>AGA (Met> Arg) och efterföljande kodon blir ett TGA dvs ett stop (en prematur terminering av translationen och ett förkortat icke-funktionellt protein)

5 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) När celler differentieras regleras transkriptionen så att gener som kodar för vävnadsspecifika proteiner uttrycks specifikt. Däremot finns det inga gener som direkt kodar för andra ämnen, t.ex. kolhydrater och fetter, som finns i väldigt många varianter som behövs för att ge celler och vävnader mycket specifika egenskaper. Fråga 4 (3 poäng): Förklara hur bildningen av sådana ämnen styrs i en cell. Svar: Svar: Gener kodar för proteiner som i dessa fall utgörs av enzymer. Enzymerna katalyserar mycket specifika reaktioner och genom att koppla flera sådana steg kan en mycket stor variationsrikedom erhållas. Kombinationer av proteiner och fetter i olika former av lipoproteiner och av proteiner och kolhydrater i glykoproteiner utökar variationsrikedomen ytterligare för att ge celler och vävnader sina specifika egenskaper. Må:l C21

6 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Orsaken till könsbunden iktyos är att kolesterolsulfat inte omvandlas till kolesterol i hudens hornlager. Kolesterol är bl.a. en viktig komponent i syntesen av steroidhormon. Fråga 5 (4 poäng): Redogör översiktligt för den gemensamma delen av syntesen av alla steroidhormon, med utgångspunkt från i kroppen allmänt förekommande intermediärmetaboliter. Ange vilket eller vilka steg i biosyntesen som är hastighetsbestämmande. Svar: Acetat (acetylcoa) - HMGCoA-skvalen-kolesterol-pregnenolon. Hastighetsbestämmande enzym är HMGCoA-reduktas resp. desmolas (det senare ezymet katalyserar bildningen av pregnenolon, som är utgångspunkt för alla steroidhormon). Må:l C10

7 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Steroidhormoner är en familj av strukturellt besläktade substanser med olika biologiska egenskaper. Individuella steroidhormon, bildas genom kemisk modifikation av denna grundstruktur. Fråga 6 (1,5 poäng): Rita översiktligt upp den struktur som är gemensam för alla steroidhormon. Svar: Mål: C10 Några av slutprodukterna i biosynteskedjan av steroidhormon utgörs av östrogener. Fråga 7 (1,5 poäng): Vilka är de viktigaste naturliga östrogenerna hos människan? Svar: Östron, östradiol och östriol Må:l C10

8 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Insöndringen av steroidhormon liksom av de flesta kända hormon styrs på ett sinnrikt sätt för att motsvara kroppens rådande behov. Fråga 8 (3 poäng): Beskriv, med hjälp av ett representativt exempel, principen för en sådan styrmekanism. Svar: Den kanske bäst kända principen under T1:B är styrning via överordnade hormon från hypothalamus/hypofysen, som regleras via nivåerna av resp. perifera hormoner med negativ feedback. Principen kan exemplifieras med TRH-TSH-thyreoideahormon, men även andra exempel kan vara poänggivande. Mål: C10

9 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Cellens plasmamembran är cellens kontaktyta mot sin omgivning. Grundstrukturen är likartad hos olika celler, men beroende på vilken funktion cellen har kan membranet också ha olika utseende. Fråga 9 (4 poäng): Beskriv den principiella uppbyggnaden ur kemisk synpunkt hos ett plasmamembran. Kortfattad svarsmall: Frågan rör den kemiska uppbyggnaden av plasmamembranet och som ett minimum svar förväntas: a. Ingående komponenter: Lipider (fosfolipider, glykolipider) kolesterol och proteiner (transmembranproteiner, jon- vatten kanaler, receptorer,, glykoproteiner) Särskilt måste grundstrukturen hos fosfolipider med två fettsyror beskrivas. b. Att membranet är ett bimolekylärt skikt med hydrofoba fettsyror inåt och mot varandra hydrofila huvudgrupper utåt och mot cytoplasman, och att kolesterol tätar och stabiliserar detsamma; principskiss på hur huvudmembranet är uppbyggt. c. Sedan finns det mer att berätta och de som har gjort det har fått ett bra eller ett mycket bra antecknat på svarssidan, men inga extra poäng.

10 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Fråga 10 (3 poäng): Redogör för membranstrukturen hos mitokondrien och kärnan. Kortfattad svarsmall: Frågan syftar till att man skall belysa unika egenskaper hos respektive organells membraner. a. Båda är dubbelmembraner, jfr plasmamembranet som är ett enkelt membran men ett bimolekylärt skickt. b. Unikt för mitokondrien membraner: Ett relativt sett permeabelt yttre membran för små molekyler, många proteiner och specifika transportörer i det inre membranet, inklusive elektrontransport. c. Unikt för kärnans membraner: Ett relativt sett impermeabelt membransystem som är fusionerat vid kärnpsis komplexet som selekterar proteiner och underlättar transport av dem som har NLS sekvens. Mer eller mindre kontinuerlig övergång i ER menmbransystemet med ribosomer. Kort beskrivning av hur mrna och transkriptions regulatorer passerar är också möjligt svar, liksom att membranets sida mot DNA binder lamin B, som i sin tur binder DNA i vissa sekvenser. De som skrivit lite utöver det förväntade har fått ett bra eller mycket bra, men inga extra poäng.

11 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) En speciell form av iktyos är Refsums sjukdom som beror på en ärftlig defekt i enzym som genom -oxidation bryter ner fytansyra, en grenad fettsyra som bildas från växtklorofyll i födan. Ansamlingen av fytansyra förhindrar myeliniseringen av nervtrådar och ger förutom iktyos därför även olika neurologiska symptom. För nedbrytning av icke-grenade fettsyror har -oxidation mindre betydelse och -oxidation dominerar denna nedbrytning. Fråga 11 (6 poäng): Beskriv den fullständiga -oxidationen av linolsyra (9Z,12Z-octadecadiensyra) till acetyl- CoA.

12 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) En annan ovanlig typ av iktyos är Sjögren-Larssons syndrom (SLS) som beror på en ärftlig defekt i ett av de enzymer som oxiderar långa fettalkoholer till fettsyror. Långa fettaldehyder bildas vid nedbrytning av bl a leukotriener och prostaglandiner och enzymdefekten leder till störd utsöndring av dessa inflammatoriska mediatorer, något som behandlas utförligt på T4. På T1 har ni i basgruppsfallet Junichi Nakata stött på enzymer som bryter ned alkohol (etanol) på motsvarande sätt. Fråga 12 (3 poäng): Beskriv hur nedbrytningen av etanol går till.

13 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) En cells behov av en viss enzymatisk reaktion förändras oupphörligen under cellens liv. Fråga 13 (6 poäng): Med vilka mekanismer möter cellen dessa behov? Svar: 1) Kontroll av mängden enzym genom kontroll av (1) syntes genom (a) transkriptionskontroll, (b) translationskontroll, (c) processning av mrna; och (2) nedbrytning genom (a) ubiquitinering/proteasom-nedbrytning, (b) autofagi-lysosom-nedbrytning. 2) Kontroll av enzymaktivitet genom (1) postranslationella modifieringar, främst fosforylering, men också proteolytisk aktivering; och genom (2) alloster reglering, som känner av nivåerna av specifika metaboliter i cellen (framförallt i feedback-reglering). Mål:

14 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) I samband med puberteten utvecklas sekundära könskaraktäristika och både pojkar och flickor blir fertila. Hos kvinnan innebär detta att menstruationerna börjar. Inledningsvis kan de vara förhållandevis oregelbundna, men med tiden stabiliseras menstruationsmönstret så att en full menstruationscykel i genomsnitt tar 28 dagar. Detta är den tid som åtgår för att en follikel ska genomgå hela sin utveckling. Fråga 14 (5 poäng): Beskriv follikelutvecklingen under en hel menstruationscykel. Svarsförslag: Primärfollilarna utvecklas under hormonell kontroll (LH/FSH). Inledningsvis kommer kubiska follikelceller att dela sig och bilda en flerskiktad zon som avgränsas från omgivande bindväv i cortex ovarii. Bindväv kring follikeln kommer med tiden att organiseras och bilda en inre vaskulariserad theca interna och en yttre theca externa. Cellerna i theca interna frisätter östrogen. Lagret mellan ägget och det inre lagret av follikelceller kallas zona pellucida (per + lucidum genomskinlig) på grund av sitt innehåll av glykoproteiner. Primärfollikeln övergår till en sekundärfollikel när vätska från follikelceller skapar ett spatium kring ovum- antrum folliculi. Med tiden förankras ägget i follikelns vägg genom en bindestjälk av celler som kallas cumulus oophorus. Ägget omges i denna fas alltjämt av zona pellucida och flera lager follikelceller. Follikeln mognar på ca. två veckor och bildar då en utbuktning på ovariet som spänner över hela cortex ovarii. Den mogna follikeln kallas Graafs follikel. Före ovulation avslutas meios I och den första polkroppen bildas. När den Graafska follikeln rupterar frisätts ägget, som då omges av flera lager follikelceller- corona radiata. Vid ovulation avstannar äggets celldelning i metafas och fortsätter endast om ägget befruktas. Efter ovulation kommer follikelns granulosaceller att ombildas till corpus luteum och börja bilda progesteron. Om befruktning uteblir kommer corpus luteum att degenerera inom ca. två veckor. Den degenererade corpus luteum faller samman och bildar ett vitt ärr, corpus albicans. Om befruktning sker kommer corpus luteum kvarstå och bilda progesteron.

15 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Fråga 15 (3 poäng): Beskriv ovariernas arteriella blodförsörjning. Jämför med testiklarnas blodförsörjning. Svar: Ovariernas blodförsörjning stammar, liksom testiklarnas, från aorta pars abdominalis i höjd med aa. renales. A. ovarica löper lateralt, ventralt till uretären och böjer sedan av i inferior riktning mot bäckenet. A. ovarica är ett förhållandevis gracilt kärl, men bildar rikliga anastomoser med A. uterina längs tuba uterina. Då ovarierna och testiklarna är fylogenetiska ekvivalenter föreligger ingen väsentlig skillnad i arteriell blodförsörjning.

16 Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen (16) Symtomen vid iktyos stabiliseras under tonåren och minskar ofta under sommarhalvåret med sol och bad. Solen är en viktig källa för syntes av D-vitamin. D-vitamin, tyreoideahormon och flertalet steroidhormoner fungerar på ett likartat sätt gentemot receptorer och målceller. Fråga 16 (4 poäng): Beskriv mekanismen för hur vitamin D medierar sin cellulära effekt Svar. Vitamin D är fettlöslig och diffunderar in i cellen där den binder till VDR. VitD-VDR komplexet förändrar sin konformation så att komplexet kan passera kärnmembranet och komma in i cellkärnan, där det binder till specifika DNA sekvenser i promotorn på vitamin D målgener som transkriberas/undertrycks.