Genetiska biomarkörer vid cancer Fredrik Enlund, Docent Diagnostiskt centrum, LtKalmar 180517 Utvecklingskraf cancer
2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Reklampaus
Från svart galla till NGS 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Cancer är en genetisk sjukdom som påverkar cellsignalering Individ Cell Kromosom Cytogenetik Gen Bas Genanalys 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Vi måste ta hänsyn till flera parametrar Flera DNA-genom interagerar för framgångsrik behandling! Tumörens DNA Aktiverade signalvägar för målinriktad behandling Tarmens DNA Vilka mikroorganismer finns i tarmen? Patientens DNA T ex förmåga att metabolisera droger (CYPenzymer) Effekt! Immunologiska faktorer Skyddande immunförsvar
Små förändringar i DNA kan ge stora konsekvenser på cellsignalering A Mutation Små förändringar på DNA ger stora förändringar på cellnivå DNA profil är viktigt www.quora.com/
Orsaken till cancer kan tyckas ganska enkelt, celldelning är farligt! Science, Jan 2015
En tumör bildas oftas under lång tid och går då genom flera faser clonal expansion theory Normal cell Cancer Malign Met Mutation Mutation Met Benign Tumören innehåller många olika kloner, alltså den innehåller många celler med olika mutationer därför kan det vara svårt att hitta EN behandling!
Figure 2 Alla mutationer stör normal cellsignalering Source: Cell, Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013) Copyright 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions
Hur många genetiska förändringar har då en cancercell? Jättemånga!?
Tumörer är genetiskt instabila 30-50.000 genetiska förändringar 300 genetiska förändringar Alla tumörer har genetiska förändringar! men spridningen är stor inom en tumörgrupp. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21.
Att genetiskt kartlägga en tumör är en omöjlig uppgift eller? Antal drivande genetiska förändringar är ändligt! Bert Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558
Varje tumör har en unik mutationsprofil Exempel Lungcancer >35 olika subtyper av lungcancer? www.researchgate.net www.thelungcancerproject.org
Varje tumör är genetisk unik 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Exempel på idag Genetiska biomarkörer Gliom 1p/19q LOH MGMT-met Bröstcancer HER2-amplifiering (15-20%) Lungcancer EGFR (12%) EML4-ALK (4%) ROS/RET/NTKR1 BRAF (1%) Koloncancer KRAS (40%) NRAS/BRAF (5%) Kronisk Myeloisk lekemi BCR-ABL fusion (90%) Mjukdelstumörer (sarkom) Fusionsgener Hudcancer BRAF(50%) ckit (5%) Ovarietumörer BRCA1/2 Gastroint.stromcancer CKIT/PDGFRA1 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
EGFR mutation Lungcancer 2 HER2 amplifiering Bröstcancer/Ventrikel cancer RAS mutation Koloncancer Cancerns motorväg in i cellkärnan MAPP-kinassignalvägen RAF mutation Koloncancer, Malignt melanom JAK2 mutation MPN KIT/PDGR mutation GIST-tumörer en.wikipedia.org/wiki/mapk/erk_pathway
Behöver vi genetiska biomarkörer? 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
PI3k P P P P IGF-1R/ IR EGFR -HER C-MET P P P P P P P P EGF HGF IGF-1/ Insulin Src Ras Ras Raf MEK Erk PIP 3 PTEN PIP 2 PDK-1 Akt raptor mtor rictor mtor p70s6k 4EBP Hif-1α Protein Translation FoxO3a Transcription Angiogenesis Cell Cycle Progression Proliferation BAD Apoptosis IRS P P P P FGFR FGF P P P P VEGF VEGR VEGF mab Bevacizumab Anti-VEGFR Sunitinib ABT869 AZD2171 Anti-HER Lapatinib BMS599626 BMS690514 PF00299804 XL647 BIBH2992 ARRY334543 Anti-cMET XL880 ARQ197 PF02341066 JNJ388 MGCD265 SU11274 PHA665752 HGF mab AMG102 OA5D5 IGF-1 mab CP721871 AMG479 IMC-A12 R1507 BIIB022 Anti-IGF-1R XL228 OSI906 NDGA Anti-Src Bosutinib XL999 AZD0530 KX010107 Anti-mTOR Everolimus Deforolimus Anti-Chk-1 UCN01 AZ7762 Anti-Akt Perifosine GSK690693 MK-2206 Anti-PI3k PI103 BGT226 BEZ235 XL765 XL147 Anti-Ras Tipifarnib Lonafarnib BMS214662 Anti-DNMT 5-azacitadine 5-aza-2 - deoxycitidine Anti-HDAC SNDX275 CI994 Apicidin Desipeptide Trapoxin Depeudecin SK7068 vorinostat Pro-Apoptptics ABT263 AMG655 Anti-FGFR R0438 EGFR mab Cetuximab Anti-Raf Sorafenib RAF265 XL281 PLX4032 Anti-MEK AZD6244 RDEA119 XL518 FGFR mab AV-370 2010 Molecular Targets 2015 Drugable Targets? Gandara et al: CLC 2009 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Fig: Adopted from Simon Ekman 2018-05-18
Målstyrd behandling verkningslös i fel patient Matcha rätt behandling med rätt patient Källa: Erica L. Mayer, Dana-Farber Cancer Institute
Typer av målinriktad terapi Små molekyler TKI/PARP Antikroppar Immunoterapi Bert Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558 PD1/PDL1 inhibering
Målinriktad cancerterapi inriktar sig på att stänga av cancercellens cellsignalering Cancerfonden.se
Diagnostiskprocess Beslut om behandling www.cityofhope.org LUNGCANCER Morfologi SMÅCELLIG LUNGCANCER ICKE-SMÅCELLIG LUNGCANCER PDL1/PD1 Immunoterapi ADENO- SKIVEPITEL- STORCELLIG Genetik BIOMARKÖR (GENER) EGFR BRAF KRAS EML4/ALK MET ROS/RET PIK3CA SOS1 Morfologi Genetik 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Målinriktad terapi slår mot en signalväg 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
En viktigt upptäckt! DNA sekvensering - Sanger sekvensering Frederick Sanger (1918-2013) NP-1958/80
Mutationsanalys Sanger sekvensering EGFR EXON 21 Begränsande teknik som bara kan analyser 600-800 baser åt gången Vi har 3.000.000.000 kvar G ATCACAGATT TT GGGCTGGCC G Allele 1 Allele 2 Mutation CTG CTG Identify the coding region 2 kodande varianter CTG=Leu CGG=Arg EGFR ex 21 (L858R) Fredrik.Enlund@gu.se Sahlgrenska universitetssjukhuset 26
Vad är nytt? Nya tekniska möjligheter (NGS-tekniken) + Nya målstyrda behandlingar
Effektivare genetisk analys h i p 1 a n al y s/ b r u n n NGS - Next Generation Sequencing ( 6. 0 0 0. 0 0 0 b r u n n ar / k ö r n i n g) 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
NGS kan massanalysera gener 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Analystekniken är känslig och små mängder tumörvävnad är ofta tillräcklig Känsliga tekniker öppnar för nya möjligheter, kan ni se vävnaden?
Leukemier (D/B) Sarkom (D) Lymfom (D) Lungcancer m fl (B) Bröstcancer (B) Neuroblastom (D) Ventrikeltumörer (B) Lungcancer (B) m fl Kromosomförändringar Genamplifieringar NGS? DNA mutationer Proteinuttryck Koloncancer (B) Malignt melanom (B) Lungcancer (B) Leukemier (D) Immunohistokemi (IHC) (D/B)
NGS-tekniken kan användas för många frågeställningar Genetiska utredningar (hereditära syndrom) Prediktiv behandling (t ex onkologi) Prediktiv riskbedömning (t ex fam.hyperchol) Mikrobestämning
Den andra vågen - resistenstestning? Cancerbehandling köper tid 2018-05-18 Nirupa Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Murugaesu, Su Kit Chew. AJP 2013, Volume 182
Räcker det snart bara med ett blodprov? cfdna eller ctdna eller liquid biopsies Används nu vid resistensfrågeställningar Lösning på heterogenitetsproblemet?
Framtida sjukvårdstrend Från att diagnostisera och behandla till att förutse och undvika
En nationell vision Nära vård Jämlikvård inom regionen och Sverige Effektiv vård rätt provsvar i rätt tid Kostandeffektiv diagnostik/vård
Sydöstra sjukvårdsregionen Tillsammans bor drygt 1 miljon invånare i regionen. Vi utför tillsammans >16 miljoner diagnostiska laboratorieundersökningar
Vad är syftet med vår regionala samverkan?
Genomic Medicine Sweden Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
Vad vill vi uppnå med GMS? Att vi till alla i landet ska kunna erbjuda: Den bästa diagnostiken bl.a. med hjälp av de nya sekvenseringsteknologierna Precisionsmedicin - rätt behandling till rätt patient Genom nationellt samarbete kunna ge lika vård för alla oavsett region Unik nationell forskningsbas Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
GMS fokusområden Ovanliga ärftliga sjukdomar Cancer: Helgenomsekvensering >2 700 prover i rutindiagnostik vid CMMS, Klinisk genetik, Klinisk immunologi >35% fler diagnoser Solid tumörer och leukemier: - Breda genpaneler - RNA-sekvensering - WES och WGS >5 000 prover i rutindiagnostik vid Klinisk patologi, Klinisk genetik Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
Konceptet Genomic Medicine Sweden (GMS) Gemensam nationell infrastruktur med regionala medicinska genomikcentra Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
Tidsplan för GMS 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023-2027 ~25 000 prover/år Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
GMS i interaktion! Genomic Medicine Sweden Figur från Richard Rosenqvist Brandell, KI
Bildande av regionala noder blir en förutsättning för framgång Exempel på där samarbeta har påbörjats
Fantastiska framsteg de senaste 30 åren! 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se
Tack! 2018-05-18 a Fredrik.Enlund@ltkalmar.se Spegel Mats Åberg (f. 1954)
Genetiska biomarkörer kan vara DNA, RNA eller proteiner Ärftlighet t ex BRCA1/2 mutationer i BC Diagnostiskt t ex fusionsgener i sarkom Prognostiskt t ex IDH1/2 mutation i gliom Prediktivt t ex EGFR mutationer i NSCLC 2018-05-18 Fredrik.Enlund@ltkalmar.se