Födoämnesallergi i mag-tarmkanalen, med inriktning mot eosinofil esofagit Robert Saalman Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus
Innehåll Fokus på eosinofil esofagit (EoE) Historisk bakgrund Kunskapsutveckling och reviderade diagnostiska kriterier Klinisk bild Epidemiologi Diagnostik Behandling
Definition av Eosinofil esofagit och historisk bakgrund A chronic, local immune/antigen-mediated esophageal disease, characterized clinically by symtoms related to esophageal dysfunction and histologically by eosinophilpredominant inflammation. Dellon et al Gastroenterology, 2018, In Press. EoE hos vuxna beskriven första gången 1977, men definierades som egen entitet först 1993/1994 Dobbins J et al. Gastroenterology. 1977. Attwood S et al. Dig Dis Sci. 1993; Straumann A et al. Scweiz Med Wochenschr. 1994. EoE hos barn första gången rapporterad 1995 Kelly K et al. Gastroenterology. 1995.
Allergisk reaktion på födoämnen? 10 barn med GERD-symtom Ålder:6 mån 5,5 år Ej svarat på etablerad GERD-behandling Behandling: Aminosyra-baserad formula I 6 veckor Resultat: 8 blev friska / 2 förbättrade
Alexander 15 år Her: Mor + lillasyster 12 år har ulcerös kolit Tidigare sjukdomar: Tidigare väs. frisk. Allergi: Ingen känd Tillväxt: Senaste året viktstagnation Aktuellt: Söker akut p.g.a. kycklingbit som fastnat i matstrupen mycket besvärad Rtg verfierar främmande kropp Anmäls till op för akut åtgärdande Tidigare tillbud för ett år sedan med matbit i halsen
Gastroskopi med biopsier Makroskopisk bild: Uttalad inflammationsbild i esofagus som inger stark misstanke om eosinofil esofagit. Mikroskopisk bild: >50 eosinofila / HPF, i övrigt histologisk bild förenlig eosinofil esofagit.
Kompletterande anamnes: Känner att maten passerar långsamt ner i matstrupen Återkommande känsla av att mat hakar upp sig på vägen ner till magsäcken Emellanåt känsla av sveda/smärta innanför bröstbenet Sist vid matbordet Dricker stora mängder till maten Undviker bitar i maten
Eosinofil esofagit Klassiska symtom Barn i adolescensen: Dysfagi (90 % - range 29-100 %) Födo-obstruktion (60 % - range 25-100 %) Retrosternal sveda (25 % - range 7-100 ) Skolbarn: Kräkningar Magont Små barn: Matvägran; aptitlöshet, smärta i halsen/bröstet vid måltid Kräkningar; regurgitationer till munhålan Buksmärta Failure to thrive
Endoskopifynd 1. Ringbildningar, trachealisering 2. Vertikala linjer i mukosan 3. Vita fläckar 4. Lättavlöst mukosa, crêpe-papper 5. Strikturbildningar Normalt fynd Bild Mogens Bove
Kan eosinofil esofagit ses på röntgen? Lindrig striktur i mellersta esofagus Ringliknande inbuktningar (pilar) i strikturområdet REF: Zimmerman SL et al. : Idiopathic eosinophilic esophagitis in adults: the ringed esophagus. Radiology 2005;236:159 165. Bild Mogens Bove
Eosinofila infiltrationens fördelning vid eosinofil esofagit Bove M, Tegtmeyer B, Persson S, Bergquist H.
1976 1978 1981 1982 1983 1984 1985 1987 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Historisk bakgrund Antal publikationer om EoE 300 PubMed: eosinophilic esophagitis 250 200 150 100 50 0
Prevalens i USA Eosinofil esofagit Dellon et al 2014.
Förekomst av Eosinofil esofagit hos barn Både prevalens och incidens av EoE har visat stigande tendens HELA POPULATIONEN Incidens: 7 nya fall/100.000 invånare/år Prevalens: 28/100.000 invånare Arias et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 3 15 BARN (<18 år) Incidens: 0.7-10 nya fall/100.000 barn/år Prevalens: 0.2-43/100.000 barn Hittas vid 2.3 6.8% av alla övre skopier hos barn Soon et al. JPGN 2013;57: 72 80 Omräknad till Sveriges population: upp till 800 barn med EoE??
Barn med eosinofil esofagit - Kliniska karakteristika Övervikt Pojkar - Pojkar/flickor = 2-3 :1 Genetisk risk Concordans hos monozygota tvillingar ca. 40% Ökad risk hos 1:a gradens släktingar: 1,8% (Syskon 2,4 %) Allergisk rinit, eksem och/eller astma förekommer hos 50-60% av EoE-patienter. IgE-förmedlad födoämnesallergi förekommer hos ca 15-40% av patienterna. De flesta EoE-patienter är sensibiliserade mot födoämnes- eller luftburna allergen (vilket inte behöver betyda klinisk allergi). Eosinofili i blodet kan se hos cirka 40% av barn med EoE. Vanligare att diagnosen ställs på sommarhalvåret kopplats till pollensäsong.
Utveckling av internationella guidelines 2007 2011 Gastroenterology. 2007;133:1342 1363. J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20. 2013 2017 Am J Gastoroenterol 2013;108:679-692. 2018 Gastroenterology, In Press.
Historisk utveckling av definition och diagnostik av eosinofil esofagit GUIDELINES 2007 GERD huvudsaklig differentialdiagnos. PPI-behandlingsförsök eller ph-mätning för att utesluta GERD rekommenderas. Utgår från att enbart GERD svarar på PPI och EoE och GERD utesluter varandra. GUIDELINES 2011 (2013) Begreppet PPI-svarande esofageal eosinofili introduceras. Ersätter GERD som huvudsaklig differentialdiagnos. GUIDELINES 2017 /2018 Föreslås att begreppet PPI-svarande esofageal eosinofili slopas. PPI anses vara ett terapeutiskt alternativ vid behandling av EoE. Likartad feno- och genotyp vilket talar för att det inte rör sig om två olika tillstånd. EoE och GERD utesluter inte varandra och kan förekomma samtidigt hos en och samma patient.
Algoritm för diagnostik av eosinofil esofagit Clinical presentation suggestive of EoE EGD with biopsy Esophageal eosinophilia 15 eos/hpf (~60 eos/mm 2 ) Evaluate for non-eoe disorders that cause or potentially contribute to esophageal eosinophilia Eosinophilic esophagitis REF: Dellon et al. Gastroenterology 2018, In press.
Diagnostik av eosinofil esofagit Symptom som indikerar dysfunktion i esofagus. Samsjuklighet i atopisk sjukdom stärker misstanken. Endoskopiska fynd inkluderande horisontella ringar, längsgående fåror, exudat, strikturer och crepe paper-fenomen ökar misstanken. Mikroskopisk bild med 15 eosinofila granulocyter/hpf. Den eosinofila infiltrationen ska vara begränsad till esofagus. Bedömning huruvida andra sjukdomar kan orsaka eller bidra till eosinofilin i esofagus. Ref: Dellon et al. Gastroenterology, 2018, In press.
Är eosinofiler i mag-tarmkanalen normalt förekommande? Inga eosinofiler Cirka 10 eos / HPF Cirka 30 eos / HPF Cirka 50 eos / HPF Cirka 30 eos / HPF Ref. DeBrosse CW et al. Pediatr Dev Pathol 2006
GERD Tillstånd med eosinofili i esofagus, som kan utgöra diffdiagnoser eller bidra till sjukdomsbilden vid eosinofil esofagit Komjölks-inducerad GE-refux / esofagit Crohns sjukdom Eosinofil gastrit, eosinofil enterkolit med involverad esofagus Infektioner (svamp, virus) Achalasi Autoimmuna sjukdomar Vasculiter (Churg-Strauss syndrom) Hypereosinofilt syndrom Läkemedelsöverkänslighet Graft-versus-host-disease Bindvävssjukdomar REF. Connor J.R and Kirsch R. 2017, Dellon et al, Gastrenterology, 2018, In press
Barn som levertransplanterats - löper en ökad risk att utveckla födoämnesallergi och olika eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen. Liver failure Immunosuppression Before tx After tx
Behandling VARFÖR BEHANDLA? Behandling har påvisats minska symtom och förbättra den mikroskopiska bilden. Dock oklart om behandling verkligen minskar risken för fibrosutveckling och ändrar långtidsprognosen. Vid obehandlad EoE finns risk att kronisk inflammation leder till fibrostenotiska förändringar i matstrupen. Etablerade behandlingsalternativ i dagsläget: 1. Protonpumpshämmare (PPI) 2. Eliminationsdiet 3. Topikal steroid 4. Dilatation (vid fibrostenos)
Protonpumpshämmare (PPI) PPI-behandling kan leda till histologisk remission (< 15 eos/hpf) hos upp till 50% av patienter och symtomförbättring hos upp till 60% av patienter (meta-analys av 33 studier med total 619 patienter) Dock kvalitativa brister i många av studierna Lucendo et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:13 22. Föreslagna verkningsmekanismer: Anti-inflammatorisk effekt (nedreglering av Th2-cytokiner) Läkning av barriärskada på slemhinnan ( repair of leaky mucosa ) Blockad av sekretion av eotaxin-3 från esofagus-slemhinnan Rekommenderad dosering till barn 1-2 mg/kg/d (max 20-40 mg/dygn) 2-dosregim kan möjligen vara effektivare PPI som långtidsbehandling vid EoE? - Saknas bra studier
Dietbehandling Allergitester har en dålig träffsäkerhet att identifiera skyldiga födoämnen. => numera rekommenderas empirisk elimination. Hos de flesta (upp till 90%) av patienterna är EoE kopplad till bara 1-2 födoämnen. De vanligaste utlösande födoämnen är: 1. Mjölk (30-70% av patienter) 2. Vete (20-60% av patienter) 3. Ägg (ca 20-35% av patienter) 4. Soja/baljväxter (ca 15-25% av patienter) Ju fler eliminerade födoämnen desto sämre livskvalité och kompliance.
Dietbehandling - olika strategier Elemental kost: framkallar remission i ca 90 % av fallen i verklighet dock sällan något riktigt alternativ pga stor inskränkning på livskvalitén 6-food elimination diet (SFED): mjölk, vete, ägg, soja/baljväxter, fisk/skaldjur, nötter Mycket konsekvent data, framkallar remission i 70-75% av fallen Arias et al. Gastroenterology 2014;146:1639 1648. 4-food elimination diet (FFED): mjölk, vete, ägg, soja/baljväxter begränsat data, rapporterats framkalla remission i ca 60% av fallen Kagalwalla et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2017;15:1698 1707. Molina-Infante et al. Allergy Clin Immunol. 2017. 2-food elimination diet (TFED): mjölk och vete Begränsat data, rapporterats framkalla remission i ca 40% av fallen Molina-Infante et al. Allergy Clin Immunol. 2017.
Dietbehandling Allmänna synpunkter En step-up strategi kan vara att föredra. eliminera först mjölk (+ ev vete) och utvidga eliminationen vid utebliven effekt. I ca 1/3 av pediatriska fallen är mjölk det enda utlösande födoämne. En step-up strategi kan minska behovet av kontrollskopier. Step-down strategi kräver upprepade skopier för att kunna identifiera skyldiga födoämnen vid återintroduktion. Födoämneselimination som underhållsbehandling är mycket dåligt studerat Oklart hur länge man ska fortsätta med eliminationsdiet när utlösande födoämnen är identifierade (Flera år? Livslångt???)
Topikal steroid Topikal steroid är effektiv att framkalla histologisk remission Däremot sämre dokumenterat om det minskar symtom Guidelines anser det som en likvärdig behandling med eliminationsdiet. Finns dock ingen preparat på marknaden som har EoE som godkänd indikation (off-label användning). Mycket begränsat data om användning som underhållsbehandling. I en barnstudie ca 60% i kvarstående remission efter 2 år med flutikasone som underhållsbehandling. Andreae et al. Am J Gastroenterol 2016; 111:1187 1197 Viss risk för biverkningar (esofageal candida 5-26%, binjureinsufficiens, tillväxtpåverkan?) Varannan dag dosering synes inte vara tillräcklig. (Rubinstein et al. JPGN, 2017.) Användning av systemisk steroid rekommenderas generellt ej Kan eventuellt övervägas vid svåra symtom och uttalad endoskopisk/histologisk bild?
Topikal steroid - dosering Rekommenderade doser: I PRAKTIKEN: Flutikason inhalationsspray 125 μg/dos (eller nässpray 50 μg/dos), vid 2-4 tillfällen / dag. Dosering: mindre barn (< 8 år) 440-880 μg/dygn äldre barn (>8 år) 880-1760μg/dygn Hålla andan, spraya i munnen, svälja. Inte äta/dricka på 30 (-60) min. Genomförbart bara på äldre barn/ungdomar Papadopoulou et al. JPGN 2014;58: 107 118 Ruffner et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2017:17(54)
Topikal steroid - suspension Oral viskös budesonid (OVB) Finns ingen färdig preparat på marknaden I litteraturen föreslås att man kan blanda budesonid-suspension avsedd för nebulisator i sukralos-sötningsmedel, alternativt i en tesked honung /äpplesylt eller Neocate spoon. Lee et al. J Allegy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug;4(4):767-8 Dosering: barn <10 år 1 mg/dygn delat på 2 doser barn >10 år 2 mg/dygn delat på 2 doser Papadopoulou et al. JPGN 2014;58: 107 118 Ruffner et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2017:17(54)
Läkemedelsbehandlingar som inte rekommenderas i dagsläget VISATS SAKNA EFFEKT: Antihistaminer och natriumkromoglikat Montelukast Infliximab Mepolizumab, reslizumab (anti-il5 -antikroppar) Omalizumab (anti-ige-antikropp) KAN EVENTUELLT HA EFFEKT MEN EJ TILLRÄCKLIGT STUDERAT: Tiopuriner (merkaptopurin, azatioprin) CRTH2 -antagonister Anti-IL-13 -antikroppar
Esofageal dilatation Alternativ vid fibrostenotisk förändring om anti-inflammatorisk behandling (läkemedel, diet) inte ger effekt. Förbättrar dysfagi-symtomen hos ¾ av vuxna patienter. Övergående retrosternal smärta efter ingreppet- Risk för komplikationer anses vara liten. Inflammationen förbättras inte.
Exempel på frågor som återstår att besvara Identifiera olika fenotyper utifrån de nya kriterierna för diagnos Vad är naturalförloppet hos asymtomatiska patienter med 15 eos/hpf? Hur identifiera patienter med särskild risk för fibrosutveckling? Kan behandling (diet eller läkemedel) förhindra sjukdomsprogress/ fibros? Vilka är de optimala behandlingsmålen? Exempelvis, vad är betydelsen av partiell respons på given behandling (t. ex. 50% minskning av eos/hpf)? Val av behandling (PPI / topikal steroid / diet)?